心血管内分泌课件

心血管的内分泌功能心血管的内分泌功能心脏的内分泌心脏的内分泌血管的内分泌血管的内分泌血细胞的内分泌血细胞的内分泌1心血管的内分泌功能心脏的内分泌1第一节心脏的内分泌功能心源性激素：心房肽、脑钠素、抗心率失常肽、内源性洋地黄素等内皮细胞产生的激素：内皮舒张因子、收缩因子、血管紧张素转换酶、血小板活化因子、血小板生长因子等神经调节肽：降钙素基因相关肽、神经肽酪氨酸、速激肽、血管活性肠肽、阿片肽等2第一节心脏的内分泌功能心源性激素：心房肽、脑钠素、抗心率失一、心房肽心房肽atriopeptin-ANP心钠素cardionatrin-ANF心房利钠多肽atrial natriuretic polypeptide(ANP)心房利钠因子atrial natriuretic factor(ANF)3一、心房肽心房肽atriopeptin-ANP3(一)心房肽分子结构基因：25000碱基对（三个外显子exon、二个内含子intron）exon转录心房肽前体原(preproANP)mRNA:850碱基对 不翻译区:5和 3端 翻译 翻译区:456个碱基对preproANP:152个氨基酸:信号肽N端24个氨基酸 联络肽NC端之间 剪切、加工 心房肽 C端28个氨基酸 ANP:28个氨基酸活性肽4(一)心房肽分子结构基因：25000碱基对（三个外显子exo人、ANP比较5人、ANP比较5(二)ANP的分布心脏:心房含量最高(人约10ug,大鼠约20ug)心室含量是心房的1/100 心传导系含微量肺:大静脉壁肌细胞和肺上皮细胞,含量是心房的1/1000神经系统:十分广泛,膈区和下丘脑含量最高；大脑皮质、中脑、纹状体、小脑、延髓、脉络纵等。内耳、胰腺、肾上腺等。血浆：成年人50-150pg/ml；成年大鼠200-400pg/ml 6(二)ANP的分布心脏:心房含量最高(人约10ug,大鼠约277889910101111121213131414151516161717181819192020（三）ANP受体分布：心血管系统、肾上腺、肺、肾、神经系统、胎盘和免疫器官等。类型：B型：分子量120KD，与鸟苷酸环化酶(GC)相偶联，使GTP cGMP而发挥作用.C型:分子量65KD,与ANP结合,延缓ANP降解.21（三）ANP受体分布：心血管系统、肾上腺、肺、肾、神经系统、(四)ANP的作用1.利尿、利钠作用利尿、利钠作用特点：特点：一强二快三抗钙四是利钠调节肽 强：ANP利尿作用是速尿的500-1000倍 快：注射1-2起效，持续1-2h 钙拮抗剂：增强ANP利尿作用 利钠：量效关系作用机制：作用机制：主要是增加肾血流量和肾小球滤过率；抑制近曲小管、集合管和肾乳头对钠的重吸收；影响球管平衡；抑制醛固酮和抗利尿激素的合成及释放。22(四)ANP的作用利尿、利钠作用222.2.扩管降压作用扩管降压作用特点：不依赖于内皮细胞的完整性，不受肾上腺素能和胆碱能受体阻断剂的影响，也不受前列腺素抑制影响；对动脉作用强，对静脉作用弱；对大血管作用强，对小血管作用弱；对生命重要器官作用强（肾、脑和肺）。232.扩管降压作用23机制：内源性钙通道阻断剂或拮抗剂舒张血管：ANP R结合 激活GC cGMP 激活G激酶 抑制细胞膜Ca+转运 抑制Ca+通道 细胞 抑制肌质网Ca+释放 内Ca+浓度 血管舒张降低血压：利尿利钠；血管舒张；回心 量和心输出量下降。24机制：内源性钙通道阻断剂或拮抗剂243.3.其他作用：其他作用：舒张肺A和支气管 调节脑脊液的产生及循环 促进性激素的分泌253.其他作用：25（五）ANP与临床心功能不全：血浆ANP水平升高 血浆ANP水平是衡量心功不全指标扩张性心肌病：ANP水平异常增高，为正常100倍；遗传性心肌病ANP水平降低；高血压：原发性高血压引起醛固酮增多症或心肌肥厚，血浆ANP水平增高，血浆ANP水平高低是衡量高血压并发心功能损害的指标。急慢性肾功能不全：血浆ANP水平明显升高，应用ANP治疗，排钠率增加34倍，肾滤过率增加5倍。肺疾患：应用ANP可治疗肺动脉高压其它:肝硬化、妊娠中毒症血浆ANP水平高于正常水平.26（五）ANP与临床心功能不全：血浆ANP水平升高26二、脑钠素二、脑钠素Brain natriuretic peptide,BNPBNP1988年日本Matsuo从猪脑内分离纯化的26个氨基酸组成的多肽，主个氨基酸组成的多肽，主要存在于脑内，心脏亦存在。要存在于脑内，心脏亦存在。功能与ANP相似，在高血压和高血压脑卒中的病人血浆BNP明显高于正常人。27二、脑钠素Brain natriuretic peptid三、抗心律失常肽三、抗心律失常肽antiarrhythmic peptide,AAP是1980年Aonuma等从牛心房肌中分离、纯化出的一种生物活性肽，AAP由6个氨基酸组成，其序列为：甘-脯-4羟脯-甘-丙-甘，分子量470，是一种耐热、耐酸的肽。AAP在体内较稳定，其生物半衰期约10分钟AAP分布：心、肺、肾、血管和骨骼肌。AAP作用：抗心律失常作用：抗心律失常作用：减慢心率，延长Q-T间期，明显对抗低钾、高钙和Ouabain引起的纤颤和心率失常，可能机制抑制Ca+内流和K+外透。(比奎比奎尼丁强优于异博定尼丁强优于异博定,毒性极低毒性极低)抗血栓形成：抗血栓形成：防止血栓形成和心肌缺血，可能机制是AAP对抗血小板的聚集作用。28三、抗心律失常肽antiarrhythmic peptid四、内洋地黄素四、内洋地黄素endodigin (内地高辛素内地高辛素edoxin)1979年,Hert等首先在哺乳动物的下丘脑中分离出目前对内洋地黄素的结构及化学本质还不十分了解,还存有争议。有的学者认为是肽、脂或糖蛋白,但大多数学者对内洋地黄素是肤类的观点持否定的态度,认为他们是类固醇结构的甾体激素。血浆中的内洋地黄素以三种形式存在与蛋白质结合与葡萄糖醛酸结合游离状态。其分子量分别为。游离形式是在体内发挥作用的活性物质。内洋地黄素具有以下特点分子量小耐酸和耐蛋白水解酶抑制细胞膜Na-K-ATP酶活性与吐巴因竞争性地结合洋地黄受休与地高辛抗体有交叉性结合。29四、内洋地黄素endodigin (内地高辛素edoxin内洋地黄素的分泌异常参与高血压、心力衰竭、心律失常、心肌缺血再灌注损伤等疾病的发病机制和病理生理过程。地高辛抗体通过拮抗内洋地黄素的作用,减轻对心肌细胞膜Na-K-ATP酶活性的抑制作用,使Na-K-ATP酶酶活性得到恢复,减轻细胞内超载,有明显的降血压作用,可降低心肌缺血所致室性心律失常的发生率,减轻心肌缺血再灌注损伤,对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。分布：肾上腺含量最高，脑和心次之。作用：强心、利尿和缩血管。作用：强心、利尿和缩血管。增强心肌收缩力：增强心肌收缩力：呈量效关系，不受、受体阻断剂影响。利尿利钠：利尿利钠：抑制肾小管对钠离子的重吸收 收缩血管：收缩血管：提高其它缩血管剂的敏感性3-5倍，可能机制是抑制Na-K-ATP酶。与临床疾病的关系高血压：血浆endodigin水平与血压呈正相关，并与血浆Na/K-ATP酶的活性呈负相关。其它疾病：慢性心功能不全、醛固酮增多症、慢性肾功能不全等血浆和尿中endodigin均明显升高。30内洋地黄素的分泌异常参与高血压、心力衰竭、心律失常、心肌缺血第二节血管的内分泌功能第二节血管的内分泌功能心血管局部肾素血管紧张素系统血管内皮细胞的内分泌系统：血管内皮舒张因子、收缩因子、血小板衍化生长因子和内皮素等神经调节肽 31第二节血管的内分泌功能心血管局部肾素血管紧张素系统31一、肾素血管紧张素系统Renin Angiotensin System，RAS心血管系统（心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及脂肪组织）存在局部分泌RAS局部调控 心内心内RAS：冠脉收缩、增加心肌收缩力，刺激心肌细胞生长。血管血管RAS：促进内皮细胞NO和PGI2及舒张因子释放，直接或间接引起平滑肌细胞收缩，局部反馈性调节血管紧张度。32一、肾素血管紧张素系统Renin Angiotensin 二、血管内皮细胞的内分泌系统二、血管内皮细胞的内分泌系统Vane（1976）发现PGI2并获医学诺贝尔奖，并称内皮细胞是“一个代谢及内分泌器官”舒张因子舒张因子Endothelium Derived Relaxing Factor，EDRF Furchgott(1980)发现,Moncada(1987)证实1.产生产生：L-Arg(左旋精氨酸)NOS+O2 NO33二、血管内皮细胞的内分泌系统Vane（1976）发现PGI22.特性：半衷期短（3-5）；稳定性差；亲脂性强。3.作用作用:舒张血管舒张血管 NO 激活可溶性GC cGMP 激活蛋白激酶 抑制Ca+通道 抑制肌质网Ca+释放 抑制IP3产生 激活细胞膜钙泵促Ca+外运 细胞内Ca+浓度 血管舒张342.特性：半衷期短（3-5）；稳定性差；亲脂性强。34抑制血小板凝聚和粘附抑制血小板凝聚和粘附;细胞保护细胞保护:超氧离子自由基猝灭,减少细胞损伤.收缩因子收缩因子Endothelium Derived Contracting Factor,EDCF激活二氢吡啶敏感的Ca+通道,促进Ca+内流,增强平滑肌收缩.35抑制血小板凝聚和粘附;35血小板衍化生长因子血小板衍化生长因子Platelet Derived Growth Factor,PDGF1.产生部位：主要是毛细血管内皮细胞2.作用：促进血小板粘附；促进内皮细胞和平滑肌细胞的生长和增殖；增加细胞DNA和protein合成。36血小板衍化生长因子Platelet Derived Grow内皮素内皮素Endothelin，ET内皮细胞产生的内皮细胞产生的21个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽(Yanagisawa1988)1.内源性强效的长效的血管收缩作用内源性强效的长效的血管收缩作用:对冠状动脉的作用最强，可致冠状动脉痉挛；是体内的“休克因子”，保进休克恶化。2.强烈的心肌细胞收缩作用：强烈的心肌细胞收缩作用：心肌痉挛，心率失常，心排出减少等严重心功能损伤。3.机制：机制：是二氢吡啶敏感的钙通道激动剂，促进Ca+内流；促进肌质网Ca+释放，使细胞内Ca+浓度升高。37内皮素Endothelin，ET37第三节心血管系统的神经调节肽降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽Calcitonin Gene Related Peptide,CGRP是1983年Rosenfeld等应用分子生物技术发现的一种37个氨基酸组成多肽,与降钙素有一个共同的基因,但在结构、分布和功能上均与降钙素不同。主要存在于N.S,广泛分布于心及血管的神经纤维内。1.舒张血管舒张血管:最强(比硝酸甘油硝普钠强240倍),不依赖内皮细胞的完整性。2.正性肌力作用：正性肌力作用：心率加快，收缩力增强，心输出量增加(有效防治有效防治“再灌注损伤征候群再灌注损伤征候群”)3.可能机制可能机制:抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化,促进促进DNA合成合成38第三节心血管系统的神经调节肽降钙素基因相关肽Calciton神经肽酪氨酸神经肽酪氨酸Neuropeptide Y，NPY36个氨基酸组成，主要存在于N.S内,分布于心脏N节内及心和血管的N纤维末梢内.1.收缩血管收缩血管:强、快、时间长。2.依赖细胞外依赖细胞外Ca+存在：存在：拮抗剂或降低细胞外Ca+浓度，明显抑制NPY作用。39神经肽酪氨酸Neuropeptide Y，NPY39速激肽速激肽Tachykinins，TKN 一类单链多肽，有20多个肽类。主要有P物质（SP）、K物质（SK）、神经激肽B（NKB）和神经肽K（NPK）等。P物质和K物质主要分布于C.N.S和消化系统,现发现也广泛存在于心血管系统.主要作用是舒张血管，这种作用依赖内皮细胞的完整性。40速激肽Tachykinins，TKN40血管活性肠肽血管活性肠肽Vasoactive Intestinal Peptide,VIP28个氨基酸组成，主要存在于CNS和胃肠道。也广泛分布于心血管的神经纤维内。舒张血管与血管的紧舒张血管与血管的紧张度密切相关，张度密切相关，血管越紧张，作用越强。41血管活性肠肽41第四节血细胞的内分泌功能粒细胞：多种细胞因子红细胞：多种血管活性物质42第四节血细胞的内分泌功能粒细胞：多种细胞因子42一、细胞因子淋巴因子单核因子颗粒白细胞多肽因子包括：白细胞介素、B、干扰素、B细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、血小板活化因子等。它们主要作用是调节免疫和防御功能，但有些可影响血管通透性和心肌收缩力。43一、细胞因子淋巴因子43二、红细胞的血管活性物质高血压因子Hypertensive Factor，HF从正常的或自发性高血压大鼠的红细胞溶血主物中发现的。持续升高血压和促进动脉对钙离子的摄取。血啡肽Hemorphin 44二、红细胞的血管活性物质高血压因子Hypertensive