心脏能量代谢特点和治疗进展培训ppt课件

心心脏能量代能量代谢特点和特点和治治疗进展展心脏能量代谢特点和治疗进展1内容提纲内容提纲能量代谢概述能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展2内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展2机体能量代谢概述机体能量代谢概述营养物质的吸收消化carbohydrates glucosefats(triglycerides)fatty acidsproteins amino acids运输至肌肉，转化为ATPATP为“最终供能物质”food+O2 ATP+CO2+H2O+heat心脏能量代谢特点和治疗进展3机体能量代谢概述营养物质的吸收消化心脏能量代谢特点和治疗进展机体能量来源机体能量来源运输：葡萄糖为主要形式储存存储形式：糖原存储部位：肝脏和肌肉ATP转化效率：与脂肪和蛋白质相比最快储备可以耗竭碳水化合物碳水化合物心脏能量代谢特点和治疗进展4机体能量来源运输：葡萄糖为主要形式碳水化合物心脏能量代谢特点机体能量来源机体能量来源运输：以脂肪酸形式存储：脂肪组织、肌肉ATP转化效率：慢于葡萄糖供能特点静息状态下供能（the ATP）剧烈活动时较少参与供能存储通常不会耗竭脂肪脂肪(甘油三酯甘油三酯)心脏能量代谢特点和治疗进展5机体能量来源运输：以脂肪酸形式脂肪(甘油三酯)心脏能量代谢机体能量来源机体能量来源运输：以氨基酸的形式主要参与机体的构成和修复供能特点：仅占ATP来源的515%蛋白质蛋白质心脏能量代谢特点和治疗进展6机体能量来源运输：以氨基酸的形式蛋白质心脏能量代谢特点和治疗脂肪脂肪-重要能量底物重要能量底物不同生化物质的能量效率不同生化物质的能量效率人体可供能物质的含量人体可供能物质的含量能量产量能量产量(kcal/g)碳水化合物蛋白质脂肪 汽油 乙醇以以70kg成人为例成人为例 Mass Energy kg%Fat 10.5 15 61 Proteins 14 20 35 Carbohydrates 0.7 1 2 Minerals 3.5 5 Water 42 58 心脏能量代谢特点和治疗进展7脂肪-重要能量底物不同生化物质的能量效率人体可供能物质的含量内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展8内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展8心脏心脏耗氧最多的器官耗氧最多的器官心脏每天向全身输送心脏每天向全身输送68吨血液！吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约心脏全天消耗约43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）90%的的Pi由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（PCr）提供）提供90%的的Pi来自心肌细胞线粒体来自心肌细胞线粒体线粒体占心肌细胞体积的30%剧烈运动时，心脏动用剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力的氧化能力心脏能量代谢特点和治疗进展9心脏耗氧最多的器官心脏每天向全身输送68吨血液！心脏能量心脏心脏供氧的调节供氧的调节心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小因为冠脉血流经心脏后，65%70%的氧已被心肌摄取心肌供氧调节心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张主要通过冠脉血管舒张，即增加冠，即增加冠脉血流量的途径脉血流量的途径心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神经和激素调节作用：短暂、弱慢性供血不足时，由慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量增加能量供给改为增加能量利用利用心脏能量代谢特点和治疗进展10心脏供氧的调节心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心脏能量心脏的供能方式心脏的供能方式葡萄糖葡萄糖Glu游离脂肪酸游离脂肪酸FFA乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮体酮体 ketone bodies在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主心脏能量代谢特点和治疗进展11心脏的供能方式葡萄糖Glu在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主正常心肌正常心肌ATP的来源的来源葡萄糖氧化多产生葡萄糖氧化多产生15%能量能量心脏能量代谢特点和治疗进展12正常心肌ATP的来源葡萄糖氧化多产生15%能量心脏能量代谢特正常心肌细胞肌丝结构正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝：粗肌丝：肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白）细肌丝：细肌丝：肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白）原肌球蛋白原肌球蛋白 肌钙蛋白肌钙蛋白(调节蛋白调节蛋白)：TnC:与钙离子结合，调与钙离子结合，调 节收缩过程节收缩过程 TnI:抑制肌动抑制肌动肌凝蛋白肌凝蛋白 TnT:链接作用链接作用粗肌丝示意图粗肌丝示意图细肌丝示意图细肌丝示意图心脏能量代谢特点和治疗进展13正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝：粗肌丝示意图细肌丝示意图心脏能量心肌收缩机制动态图示心肌收缩机制动态图示 粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TnC结合后结合后TnI的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变，的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变，开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张心脏能量代谢特点和治疗进展14心肌收缩机制动态图示 粗肌丝细肌丝Ca2+与TnC结合后心力衰竭时心肌缺血缺氧心力衰竭时心肌缺血缺氧的主要原因的主要原因 冠状动脉狭窄导致心肌供血不足冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍心肌微血管功能障碍心脏能量代谢特点和治疗进展15心力衰竭时心肌缺血缺氧的主要原因 冠状动脉狭窄导致心肌供血心肌缺血时能量代偿机制心肌缺血时能量代偿机制Ronald M.Witteles,MD,Michael B.Fowler,MB,FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010心脏能量代谢特点和治疗进展16心肌缺血时能量代偿机制Ronald M.Witteles,心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损FTHA Ki 11 20(ml/min/100g)FTHA MUR 6 19(mol/min/100g)FDG MUR 24 12 (mol/min/100g)Serum FFA 0.56 1.01(mol/ml)扩张性心肌病扩张性心肌病 心力衰竭心力衰竭Taylor M J.Nuclear Medicine 42(1)Jan 2001 55-62果糖脂肪心脏能量代谢特点和治疗进展17心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损 Cellular distribution of CoA in the heart.Kobayashi A,Fujisawa S.J Mol Cell Cardiol.1994;26:499-508.*心肌缺血时能量代偿受损心肌缺血时能量代偿受损导致脂肪酸代谢不全导致脂肪酸代谢不全心脏能量代谢特点和治疗进展18Cellular distribution of CoA iSauer 2008Impact of short-and medium-chain acyl-CoAs(each 250,500,and 1000umol/L,in Tris-HCI,adjusted to pH 7.4)on PDHc activity.All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity.The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups.Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity.Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors.Activities are given as percent of control.All data expressed as means S.D.,experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢心脏能量代谢特点和治疗进展19Sauer 2008Impact of short-and能量代谢异常致收缩功能受损能量代谢异常致收缩功能受损Energy(ATP)Acetyl Acetyl coAcoAFatty acids Fatty acids AcylAcyl coAcoAFatty acid Fatty acid oxidationoxidationAnaerobicglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCell acidosisCalcium overloadIncrease need of ATP for homeostasis.Cell damageCell damageContractile dysfunction心脏能量代谢特点和治疗进展20能量代谢异常致收缩功能受损Energy(ATP)Acety干预措施：干预措施：缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距增加氧气供给增加氧气供给:降低氧气需求降低氧气需求:硝酸盐，抗凝、抗血小板药硝酸盐，抗凝、抗血小板药受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARB心脏能量代谢特点和治疗进展21干预措施：增加氧气供给:降低氧气需求:硝酸盐，抗凝、抗血小板脂肪分解抑制剂脂肪分解抑制剂烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物胰岛素胰岛素促进葡萄糖利用及有氧代谢促进葡萄糖利用及有氧代谢1、6-二磷酸果糖二磷酸果糖二氯乙酸（二氯乙酸（DCA）增加能量代谢底物增加能量代谢底物磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠干预措施：干预措施：代谢调节药物增加氧使用效率代谢调节药物增加氧使用效率肉毒碱脂酰转移酶（肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂抑制剂L肉毒碱肉毒碱哌克西林哌克西林乙莫克舍乙莫克舍脂肪酸脂肪酸氧化抑制剂氧化抑制剂曲美他嗪曲美他嗪雷洛嗪雷洛嗪心脏能量代谢特点和治疗进展22脂肪分解抑制剂干预措施：肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂Heart Metab.2008;38:5-14心脏能量代谢调节药物心脏能量代谢调节药物心脏能量代谢特点和治疗进展23Heart Metab.2008;38:5-14心脏能量内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDP）的机制及应用）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展24内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展241,6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDP）糖代谢的中间产物糖代谢的中间产物糖代谢的重要催化剂糖代谢的重要催化剂通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提高功能效率提高功能效率进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用心脏能量代谢特点和治疗进展251,6二磷酸果糖（FDP）糖代谢的中间产物心脏能量代谢特点和心脏能量代谢特点和治疗进展26心脏能量代谢特点和治疗进展261,6二磷酸果糖：药理作用二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织的直接损害增加红细胞内增加红细胞内2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用稳定细胞膜，改善心肌传导作用改善心肌代谢改善心肌代谢增强心肌收缩，改善心功能心脏能量代谢特点和治疗进展271,6二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放低磷酸血症低磷酸血症输血体外循环胃肠外营养慢性疾病慢性疾病慢性酒精中毒长期营养不良慢性呼衰：碳酸增加、磷酸减少1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症二磷酸果糖：适应症及禁忌症适应症适应症遗传性果糖不耐受遗传性果糖不耐受症症高磷酸血症高磷酸血症肾衰肾衰CCr50ml/min时严密监测磷酸盐禁忌症禁忌症心脏能量代谢特点和治疗进展28低磷酸血症1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症适应症遗传性果糖不FDP 5g 每天2次，连续7-10天溶于5%葡萄糖或灭菌注射用水100ml滴速：10ml/min，至少4ml/min注意事项10%输液引起局部剧痛患者可出现脸红、心悸1,6二磷酸果糖：用法及注意事项二磷酸果糖：用法及注意事项心脏能量代谢特点和治疗进展29FDP 5g 每天2次，连续7-10天1,6二磷酸果糖：用法内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展30内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展30磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度心脏能量代谢特点和治疗进展31磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的磷酸肌酸钠：分子结构高能高能N-PN-P键，水键，水解释放解释放12,00012,000卡卡/mol/mol的能量的能量羧基以负离羧基以负离子形式存在子形式存在氨基以正离氨基以正离子形式存在子形式存在化学名：化学名：N-N-亚氨基（膦氨基）甲基亚氨基（膦氨基）甲基-N-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带N NP P高能磷酸键高能磷酸键高能磷酸键高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）心脏能量代谢特点和治疗进展32磷酸肌酸钠：分子结构高能N-P键，水解释放12,000卡u在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；v在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；w在肌浆网为Ca2+通道提供能量；x在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。磷酸肌酸：快速释放磷酸肌酸：快速释放和利用和利用心脏能量代谢特点和治疗进展33在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；磷酸肌酸：快速释放和利用心脏能量磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸：直接供能ATPATP磷酸肌酸磷酸肌酸（LohmannLohmann正向反应）正向反应）线粒体膜线粒体膜磷酸肌酸磷酸肌酸细胞质细胞质ADPADP肌酸肌酸肌酸肌酸线粒体线粒体（LohmannLohmann逆向反应）逆向反应）ATPATPADPADP CK CK CK CK有氧氧化有氧氧化葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸无无氧氧酵酵解解乳酸乳酸 H H+细细胞胞膜膜主要机制：主要机制：LohmannLohmann反应反应心脏能量代谢特点和治疗进展34磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸钠ATP磷酸肌酸（Lohmann正LohmannLohmann反应反应：通过通过LohmannLohmann反应直接转化成反应直接转化成ATPATP*PRPPPRPP：5 5磷酸核糖磷酸核糖 焦磷酸焦磷酸 磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平抑制腺苷酸分解：抑制腺苷酸分解：10mM10mM的磷酸肌酸可抑制的磷酸肌酸可抑制5-5-核核苷酸酶的活性苷酸酶的活性促进腺苷酸合成促进腺苷酸合成：可对抗可对抗ADPADP对对PRPPPRPP合成酶的合成酶的抑制作用抑制作用通过通过3 3个途径完成个途径完成：心脏能量代谢特点和治疗进展35Lohmann反应：*PRPP：5磷酸核糖焦磷酸 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子,分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂减少磷脂的流动性而稳定细胞膜稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生一、稳定膜电位一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用心脏能量代谢特点和治疗进展37磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸磷酸肌酸心脏能量代谢特点和治疗进展38磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害心脏能量代谢特点和治疗进展39通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。磷酸肌酸钠具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂直接供能直接供能直接供能直接供能保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤心脏能量代谢特点和治疗进展40磷酸肌酸钠直接供能保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞PCr与与FDP比较比较磷酸肌酸磷酸肌酸钠1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，间接生成可以，间接生成ATPATP供能效力供能效力1200012000卡卡/摩尔摩尔38003800卡卡/摩尔摩尔起效起效时间5-10min5-10min30min30min以上以上安全性安全性不良反不良反应高，不良反应极少高，不良反应极少见见皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，应，肝肝肾功能不全慎用功能不全慎用刺激性刺激性没有刺激性没有刺激性滴注部位疼痛滴注部位疼痛 ，小儿不易耐受，小儿不易耐受配配 伍伍无禁忌无禁忌不能与其它不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混混用用心脏能量代谢特点和治疗进展41PCr与FDP比较磷酸肌酸钠1.6二磷酸果糖（FDP）能否供磷酸肌酸钠：用法用量磷酸肌酸钠：用法用量 用法：用法：以静滴为主，紧急时静注。以静滴为主，紧急时静注。静滴：每静滴：每1g PCr可溶于可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以般病例可以30-60min滴完。滴完。静推：每静推：每1g PCr可溶于可溶于6ml溶剂，溶剂，每克推注时间要超过每克推注时间要超过2分分钟。钟。无配伍禁忌无配伍禁忌用量：用量：重症抢救：重症抢救：5g/次，次，12次次/d，一天总量不超过，一天总量不超过10g，连用，连用1-3d；病情缓解后每天；病情缓解后每天2g，连用，连用7-10d普通心血管疾病：普通心血管疾病：2g/d，连用，连用7-10d心脏能量代谢特点和治疗进展42磷酸肌酸钠：用法用量 用法：心脏能量代谢特点和治疗进展42内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展43内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展43 又称左旋肉毒碱又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子脂肪酸代谢的必需辅助因子 氨基酸结构氨基酸结构 小分子物质：小分子物质：162道尔顿道尔顿 血浆清除半衰期：血浆清除半衰期：1小时小时左卡尼汀：成份和结构左卡尼汀：成份和结构CH3CH3 CH3 NOH O O+心脏能量代谢特点和治疗进展44 又称左旋肉毒碱左卡尼汀：成份和结构CH3CH3 CH3 左卡尼汀：左卡尼汀：药代动力学药代动力学心脏能量代谢特点和治疗进展45左卡尼汀：药代动力学心脏能量代谢特点和治疗进展45左卡尼汀：体内的分布左卡尼汀：体内的分布心脏能量代谢特点和治疗进展46左卡尼汀：体内的分布心脏能量代谢特点和治疗进展46脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀线粒体内膜线粒体外膜细胞液CT：肉碱-直线肉碱转移酶CAT：肉碱乙酰转移酶心脏能量代谢特点和治疗进展47脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙CPT,carnitine polmitoyl transferase;CRAT,Acetyl-carnitine transferase;CACT,carnitine-acylcarnitine translocase;TCA,tricarboxylic acid心脏能量代谢特点和治疗进展48CPT,carnitine polmitoyl trans 游离左卡尼汀缺乏 酯酰左卡尼汀过量 总左卡尼汀缺乏总左卡尼汀缺乏心衰时左卡尼汀利用率下降心衰时左卡尼汀利用率下降组织左卡尼汀含量组织左卡尼汀含量（nmol/g）健康人群蛋白左卡尼汀含量健康人群蛋白左卡尼汀含量（nmol/mg）心脏病患者心脏病患者游离游离左卡尼丁左卡尼丁酯酰酯酰左卡尼丁左卡尼丁总左卡尼丁总左卡尼丁心脏能量代谢特点和治疗进展49 游离左卡尼汀缺乏心衰时左卡尼汀利用率下降组织左卡尼汀含量（Kobayashi A,Fujisawa S.J Mol Cell Cardiol.1994;26:499-508.Control30 mg/kg carnitine100 mg/kg carnitine*左卡尼汀左卡尼汀:增加游离辅酶增加游离辅酶A A*P0.01 vs nontreated group.(n=8).Effect of L-carnitine on the cellular distribution of CoA esters in the ischemic heart.心脏能量代谢特点和治疗进展50Kobayashi A,Fujisawa S.J MolEffect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia.Values are the means of 7 untreated control,8 L-carnitine treated control,8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts.Glucose oxidation rates were determined as described in Methods.*P 0.05 v L-carnitine treated hearts.Broderick 1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用葡萄糖氧化的作用心脏能量代谢特点和治疗进展51Effect of L-carnitine on glucoLupaschuk 1994灌注物质灌注物质糖酵解糖酵解(nmol 3H-glucose/g dry wt-min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14C-glucose/g dry wt-min)No addition(n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1 85.3*Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M.of a number of hearts indicated in brackets.Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine.Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM(2-3H/U-14C)glucose and 1.2 mM palmitate.Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼汀：改善心肌缺血期间糖代谢左卡尼汀：改善心肌缺血期间糖代谢心脏能量代谢特点和治疗进展52Lupaschuk 1994灌注物质糖酵解(nmol 3H 糖 脂肪 蛋白质（某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧PCrPCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须氧CPKFDPFDP左卡尼汀与左卡尼汀与PCr的差异：的差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环氧化磷酸化左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀曲美他嗪曲美他嗪PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能可穿透细胞膜，进行无氧供能心脏能量代谢特点和治疗进展53 糖CPKFDP左卡尼汀与PCr的差异：CO2+H2左卡尼汀与曲美他嗪比较：左卡尼汀与曲美他嗪比较：清除游离脂肪酸、恢复糖代谢清除游离脂肪酸、恢复糖代谢心脏能量代谢特点和治疗进展54左卡尼汀与曲美他嗪比较：清除游离脂肪酸、恢复糖代谢心脏能量左卡尼汀：左卡尼汀：用法和用量用法和用量配合基配合基础治治疗！心力衰竭患者：低血压、EF%降低的患者，左卡尼汀2g/8h，（5-7天）急性心梗：左卡尼汀2g/8h，（3-5天）心肌炎：左卡尼汀2g/12h，可以同时使用果糖、磷酸肌酸钠等，（10-14天）同同样适用于化适用于化疗期期间出出现的心肌毒性、心肌收的心肌毒性、心肌收缩力降低等并力降低等并发症症心脏能量代谢特点和治疗进展55左卡尼汀：用法和用量配合基础治疗！心脏能量代谢特点和治疗进展内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展56内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展56曲美他嗪曲美他嗪 (Trimetazine)新型的新型的3-KAT(3-3-KAT(3-酮烷酰辅酶酮烷酰辅酶A A硫解酶硫解酶)抑制剂抑制剂通过抑制线粒体通过抑制线粒体3-KAT,3-KAT,可抑制脂肪酸可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生氧化，提高心肌细胞的能量产生可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改善能增加心肌能量代谢，改善LVEFLVEF和和NYHANYHA功能分级功能分级已被已被ESC/ACC/AHAESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物指南收录为指南推荐的第一个代谢药物心脏能量代谢特点和治疗进展57曲美他嗪 (Trimetazine)新型的3-KAT(3-曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP,增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成Ref:El Banani,Bernard M,Baetz D,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞心脏能量代谢特点和治疗进展58曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促进葡萄糖氧曲美他嗪曲美他嗪临床相关研究临床相关研究慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al(TEMS)1994Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997胡大一等胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al(TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2003 Kolbel et al(TIGER)2003Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005心脏能量代谢特点和治疗进展59曲美他嗪临床相关研究慢性稳定型心绞痛Sellier et aThe Cochrane Collaboration,2006万爽力更佳万爽力更佳减少硝酸甘油用量减少硝酸甘油用量减少心绞痛发作减少心绞痛发作延长至延长至STST段压低段压低1mm1mm的时间的时间心脏能量代谢特点和治疗进展60The Cochrane Collaboration,20曲美他嗪降低稳定心绞痛患者的死亡风险曲美他嗪降低稳定心绞痛患者的死亡风险S Iyengar S Iyengar et al.Am J Cardiovasc Drugs.et al.Am J Cardiovasc Drugs.2009;9:293-7.2009;9:293-7.曲美他嗪（n=48）心脏能量代谢特点和治疗进展61曲美他嗪降低稳定心绞痛患者的死亡风险S Iyengar etGao DF et al:Heart 2011;97:278-286曲美他嗪对心力衰竭临床的影响曲美他嗪对心力衰竭临床的影响心脏能量代谢特点和治疗进展62Gao DF et al:Heart 2011;97:27曲美他嗪对心力衰竭临床的影响曲美他嗪对心力衰竭临床的影响Gao DF et al:Heart 2011;97:278-286心脏能量代谢特点和治疗进展63曲美他嗪对心力衰竭临床的影响Gao DF et al:He内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它心脏能量代谢特点和治疗进展64内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展64雷诺嗪（雷诺嗪（Ranolazine）雷诺嗪抗心肌缺血的机理还不甚明了雷诺嗪抗心肌缺血的机理还不甚明了曾认为是与曲美他嗪相似的哌嗪类药物，可能通过与曾认为是与曲美他嗪相似的哌嗪类药物，可能通过与曲美他嗪相同的机制，抑制脂肪酸的氧化，促进糖氧曲美他嗪相同的机制，抑制脂肪酸的氧化，促进糖氧化。化。由于其抑制脂肪酸氧化的作用仅仅由于其抑制脂肪酸氧化的作用仅仅在心肌缺血游离脂在心肌缺血游离脂肪酸浓度升高时肪酸浓度升高时被观察到，因此被称为被观察到，因此被称为“不完全的脂不完全的脂肪酸氧化抑制剂肪酸氧化抑制剂”目前认为其主要机制是抑制晚期目前认为其主要机制是抑制晚期Na电流电流心脏能量代谢特点和治疗进展65雷诺嗪（Ranolazine）雷诺嗪抗心肌缺血的机理还不甚明心脏能量代谢特点和治疗进展培训ppt课件66雷诺嗪雷诺嗪：抗心绞痛研究抗心绞痛研究（ERICA Study）Ranolazine extended-release 500 mg bid(1 week)then 1000 mg bidn=281Placebon=284History of CAD*Stable angina(3 angina episodes/week)Amlodipine 10 mg/dayN=5657 weeksPrimary efficacy variable:Angina frequency(weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In Chronic Angina*60%stenosis,previous MI,and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:566-75.心脏能量代谢特点和治疗进展67雷诺嗪：抗心绞痛研究（ERICA Study）Ranola雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglycerin useAngina episodesP=0.028P=0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:566-75.心脏能量代谢特点和治疗进展68雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量PlaceboRanolazUA/NSTEMIUA/NSTEMI(Moderate-High Risk)(Moderate-High Risk)RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO RANDOMIZE(1:1)RANDOMIZE(1:1)Double-blindDouble-blindHolterHolterLong-term Follow-up(Median 348 Days)Standard TherapyStandard TherapyN=6560Morrow DA et al.JAMA 2007;297:1775-83雷诺嗪雷诺嗪：改善改善UA/NSTEMI患者预后的研究患者预后的研究心脏能量代谢特点和治疗进展69UA/NSTEMIRanolazineIV to PO Primary EndpointResultsResultsCV Death,MI,or Recurrent Ischemia(%)01020300180360540Days from RandomizationHR 0.92(95%CI 0.83 to 1.02)P=0.11 Ranolazine 21.8%*(N=3,279)Placebo 23.5%*(N=3,281)*KM cumulative incidence(%)at 12 monthsMorrow DA et al.JAMA 2007;297:1775-83心脏能量代谢特点和治疗进展70Primary EndpointResultsCV DeatComponents of Recurrent IschemiaComponents of Recurrent IschemiaResultsResultsFAVORS RANOLAZINEFAVORS PLACEBOCardiovascular DeathMIRecurrent Ischemia with ECG hospitalization w/UA revascularization worsening anginaEndpointHazard Ratio(95%CI)0.60.81.41.21.6HR1.000.970.870.880.880.840.77p-value0.980.760.0300.310.160.130.023Morrow DA et al.JAMA 2007;297:1775-83心脏能量代谢特点和治疗进展71Components of Recurrent IschemFragakis N et al.Am J Cardiol.2012 May 21.Epub ahead of print雷诺嗪：抗房颤作用与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率心脏能量代谢特点和治疗进展72Fragakis N et al.Am J Cardio内容提纲内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢及调节1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用磷酸肌酸的机制及应用左卡尼汀的机制及应用曲美他嗪的机制及应用雷诺嗪的机制及应用其它其它心脏能量代谢特点和治疗进展73内容提纲能量代谢概述心脏能量代谢特点和治疗进展73葡萄糖胰岛素钾注射液葡萄糖胰岛素钾注射液（GIK）已经应用已经应用已经应用已经应用4040余年，研究表明其能够缩小梗死面积，余年，研究表明其能够缩小梗死面积，余年，研究表明其能够缩小梗死面积，余年，研究表明其能够缩小梗死面积，促进心功能恢复促进心功能恢复促进心功能恢复促进心功能恢复对有存活心肌的慢性心功能不全者，对有存活心肌的慢性心功能不全者，对有存活心肌的慢性心功能不全者，对有存活心肌的慢性心功能不全者，GIKGIK能够不能够不能够不能够不依赖血流动力学和儿茶酚胺的影响，产生改善室依赖血流动力学和儿茶酚胺的影响，产生改善室依赖血流动力学和儿茶酚胺的影响，产生改善室依赖血流动力学和儿茶酚胺的影响，产生改善室壁运动分数，提高心肌收缩速度，降低收缩末期壁运动分数，提高心肌收缩速度，降低收缩末期壁运动分数，提高心肌收缩速度，降低收缩末期壁运动分数，提高心肌收缩速度，降低收缩末期容量的效应容量的效应容量的效应容量的效应20042004年年年年AHAAHA发表加拿大学者完成的一项随机对照发表加拿大学者完成的一项随机对照发表加拿大学者完成的一项随机对照发表加拿大学者完成的一项随机对照临床研究报告表明大剂量临床研究报告表明大剂量临床研究报告表明大剂量临床研究报告表明大剂量GIKGIK并不能显著降低病并不能显著降低病并不能显著降低病并不能显著降低病死率、心脏骤停和心原性休克的发生率死率、心脏骤停和心原性休克的发生率死率、心脏骤停和心原性休克的发生率死率、心脏骤停和心原性休克的发生率但亚组分析表明但亚组分析表明但亚组分析表明但亚组分析表明GIKGIK治疗组复发性心肌缺血的发治疗组复发性心肌缺血的发治疗组复发性心肌缺血的发治疗组复发性心肌缺血的发生率降低生率降低生率降低生率降低1515，有显著差异，有显著差异，有显著差异，有显著差异心脏能量代谢特点和治疗进展74葡萄糖胰岛素钾注射液（GIK）已经应用40余年，研究表胰岛素和胰岛素和GIK病例数病例数病例数病例数研究人群研究人群研究人群研究人群结果结果结果结果OASIS-6 GIKOASIS-6 GIK27482748STEMISTEMI高剂量高剂量高剂量高剂量GIK vs GIK vs 对照组对照组对照组对照组6 6个月死亡率、个月死亡率、个月死亡率、个月死亡率、心衰发生率不变心衰发生率不变心衰发生率不变心衰发生率不变CREATE-ECLACREATE-ECLA2020120201STEMISTEMI高剂量高剂量高剂量高剂量GIK vs GIK vs 对照组对照组对照组对照组3030天临床事件不天临床事件不天临床事件不天临床事件不变变变变荟萃分析荟萃分析荟萃分析荟萃分析2294322943STEMISTEMI高剂量高剂量高剂量高剂量GIK vs GIK vs 对照组对照组对照组对照组3 3天死亡率增加天死亡率增加天死亡率增加天死亡率增加DIGAMIDIGAMI620620血糖显著升高的血糖显著升高的血糖显著升高的血糖显著升高的AMIAMI病人病人病人病人强化强化强化强化 vs vs 常规胰岛素常规胰岛素常规胰岛素常规胰岛素治疗治疗治疗治疗1年死亡率年死亡率，l高剂量高剂量GIK有害无益有害无益l高血糖者早期胰岛素强化有益，但也可为长期血糖控制的效果高血糖者早期胰岛素强化有益，但也可为长期血糖控制的效果心脏能量代谢特点和治疗进展75胰岛素和GIK病例数研究人群结果OASIS-6 GIK274其它改善心肌代谢的方法其它改善心肌代谢的方法辅酶Q10参与线粒体内氧化磷酸化心衰患者心肌组织内辅酶Q10明显降低维生素BI储存少，体内不能合成缺乏导致高心排量心衰，“湿性脚气病”骨髓间充质干细胞移植促进新生血管生成旁分泌：“营养作用”心脏能量代谢特点和治疗进展76其它改善心肌代谢的方法辅酶Q10心脏能量代谢特点和治疗进展7总总 结结心脏能量代谢特点和治疗进展77总 结心脏能量代谢特点和治疗进展77针对心血管事件链综合治疗针对心血管事件链综合治疗针对危险因素治疗调脂治疗，戒烟，抗高血压治疗，控制糖尿病，减肥，调整心理因素等抗凝治疗，抗血小板治疗心肌由于缺血和缺氧引起的一系列代谢问题，如能量代谢问题，钾钠镁的失衡问题，局部的酸中毒问题等，也是需要关注的问题心脏能量代谢特点和治疗进展78针对心血管事件链综合治疗针对危险因素治疗调脂治疗，戒烟，抗针对心血管事件链综合治疗针对心血管事件链综合治疗优化、改善心肌代谢的治疗仍然是冠心病治疗中的研究热点和难点各种方法都有一些数据证实这种治疗是合理有效的，有些已获得了较充分的证据，并被指南推荐目前的证据都不足以让这种治疗方法成为一线的选择心脏能量代谢特点和治疗进展79针对心血管事件链综合治疗优化、改善心肌代谢的治疗仍然是冠心病谢谢 谢！谢！心脏能量代谢特点和治疗进展80谢 谢！心脏能量代谢特点和治疗进展80