小课讨论乙肝疫苗ppt课件

乙肝病毒感染乙肝病毒感染免疫免疫系统反应？系统反应？免疫学免疫学讨论课小课讨论乙肝疫苗课件1乙肝病毒感染免疫系统反应？免疫学讨论课小课讨论乙肝乙型肝炎的发病机理乙型肝炎的发病机理 乙乙肝肝病病毒毒感感染染人人体体后后，病病毒毒本本身身并并不不直直接接引引起起肝肝细细胞胞的的病病变变，只只是是在在肝肝细细胞胞内内生生存存、复复制制，其其所所复复制制的的抗抗原原表表达达在在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。如如果果机机体体的的免免疫疫功功能能健健全全，免免疫疫系系统统被被激激活活后后识识别别乙乙肝肝病病毒毒，攻攻击击已已感染病毒的肝细胞并清除之感染病毒的肝细胞并清除之 急性乙肝急性乙肝如如果果机机体体的的免免疫疫功功能能被被激激活活，但但处处于于低低下下状状态态，机机体体对对已已感感染染病病毒毒的的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症 慢性乙肝慢性乙肝如如果果机机体体的的免免疫疫功功能能处处于于耐耐受受状状态态，不不能能识识别别乙乙肝肝病病毒毒，因因此此不不攻攻击击已已感感染染病病毒毒的的肝肝细细胞胞，病病毒毒与与人人体体“和和平平共共处处”乙乙肝肝病病毒毒携带者携带者小课讨论乙肝疫苗课件2乙型肝炎的发病机理乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件3保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课天然免疫天然免疫 IFN IFN抗病毒（抗病毒（IFN-IFN-,),),激活激活NK(IFN-NK(IFN-）NK cell NK cell 杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞特异性免疫特异性免疫 细胞免疫细胞免疫:CD8:CD8+CTLCTL杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞 体液免疫体液免疫:Ab:Ab 中和作用，调理作用中和作用，调理作用机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的保护性免疫应答乙肝疫苗的保护性免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件4天然免疫机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答小课讨论乙肝疫小课讨论乙肝疫苗课件5小课讨论乙肝疫苗课件5MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件6MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件6小课讨论乙肝疫苗课件7小课讨论乙肝疫苗课件7The adaptive immune response to HBVCD4+Th cellCD8+CTLTNF-IFN-LysisIFN-APCYYB cellYTh2Th1cytokines-HBe-HBc-HBs小课讨论乙肝疫苗课件8Theadaptiveimmuneresponset 抗抗 原原 递递 呈呈外外源源性性抗抗原原：可可溶溶性性病病毒毒抗抗原原，或或完完整整VirusVirus的的衣衣壳壳蛋蛋白白被被APCAPC摄摄取取处处理理，以以MHCIIMHCII类分子递呈给类分子递呈给CD4CD4+T T细胞；细胞；内内源源性性抗抗原原：肝肝炎炎病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞后后合合成成的的蛋蛋白白，以以MHCIMHCI类类分分子子递递呈呈给给CD8CD8+ThTh细胞识别；细胞识别；小课讨论乙肝疫苗课件9抗原递呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Viru活化增殖分化活化增殖分化CD4T CD4T 细胞活化增殖分化为细胞活化增殖分化为Th1Th1和和Th2Th2Th2Th2辅助辅助B B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化Th1Th1辅助辅助CD8TCD8T细胞活化增殖和分化细胞活化增殖和分化小课讨论乙肝疫苗课件10活化增殖分化CD4T细胞活化增殖分化为Th1和Th2小课讨效效 应应 阶阶 段段体液免疫应答效应体液免疫应答效应CTLCTL效应效应Th1Th1效应效应小课讨论乙肝疫苗课件11效应阶段体液免疫应答效应小课讨论乙肝疫苗课件11Mechanisms of action of anti-HBs?LiverYYYYRapidclearanceofinfectionImproveantigenpresentationImproveTcellresponseYmFTPreventcellentryHBVAnti-HBsUptakeviaFcR小课讨论乙肝疫苗课件12Mechanismsofactionofanti-H小课讨论乙肝疫苗课件13小课讨论乙肝疫苗课件13小课讨论乙肝疫苗课件14小课讨论乙肝疫苗课件14保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件15保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课免免 疫疫 耐耐 受受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。染，故发生免疫耐受。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。但病人无抗体、无肝功能损伤但病人无抗体、无肝功能损伤如有外因，可诱导发病。如有外因，可诱导发病。小课讨论乙肝疫苗课件16免疫耐受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件17保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课*II*II型超敏反应造成肝组织损伤（型超敏反应造成肝组织损伤（ADCCADCC，CDCCDC，NKNK）*HBsAg+anti-HBS*HBsAg+anti-HBS immune complexes immune complexes Hypersensitivity Hypersensitivity 血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤.*CTL的杀伤作用的杀伤作用乙肝病毒所致的超敏反应乙肝病毒所致的超敏反应小课讨论乙肝疫苗课件18*II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）乙HostfactorsdeterminingHostfactorsdeterminingresponsetoHBvaccinesresponsetoHBvaccinesGenderAgeConcomitant illnessGenetic factor-MHC小课讨论乙肝疫苗课件19HostfactorsdeterminingrespResponsetoHBvaccine:ResponsetoHBvaccine:multipleHLAgenesareinvolvedmultipleHLAgenesareinvolvedGOOD RESPONSEis associated with DRB1*010-DR5DPB1*040-DQB1*0301DQB1*0501NON/POOR RESPONSE is associated withDRB1*07DPB1*1101DQB1*020-Desombereetal.TissueAntigens1998;51:593-604小课讨论乙肝疫苗课件20ResponsetoHBvaccine:multip第八章第八章 MHC MHC 分子分子 1.1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、人类白细胞抗原相容性复合体、人类白细胞抗原2.HLA2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡）性、单元型、连锁不平衡）3.MHCI3.MHCI类抗原和类抗原和IIII类抗原的分子结构、结类抗原的分子结构、结构功能和组织分布构功能和组织分布4.HLA4.HLA的生物学功能的生物学功能小课讨论乙肝疫苗课件21第八章MHC分子1.概念：主要组织相容性抗原、主要组 HLAHLA复合体的结构复合体的结构HLAHLA复合体位复合体位于人第六染于人第六染色体短臂色体短臂,有有224224个基因座个基因座(locus)(locus)，按，按其产物的结其产物的结构、分布与构、分布与功能分为两功能分为两类类。小课讨论乙肝疫苗课件22HLA复合体的结构HLA复合体位于人第六染色体短经典的经典的HLA-I/IIHLA-I/II类抗原类抗原1 1分子结构分子结构(1)(1)肽结合区肽结合区(2)Ig(2)Ig样区样区(3)(3)跨膜区跨膜区(4)(4)胞浆区胞浆区2 2组织分布组织分布 小课讨论乙肝疫苗课件23经典的HLA-I/II类抗原1分子结构小课讨论乙肝疫苗课件MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能 1 1抗原递呈抗原递呈 MHCMHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHCMHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHCMHC限制性的方式供限制性的方式供T T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。2.2.参与参与T T细胞限制性识别：细胞限制性识别：双识别及限制抗原递呈的细胞类型双识别及限制抗原递呈的细胞类型 3 3.由抗原提呈衍生的其他功能由抗原提呈衍生的其他功能 *参与参与T T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育 *诱导同种移植排斥反应诱导同种移植排斥反应 *参与免疫应答的遗传控制参与免疫应答的遗传控制 小课讨论乙肝疫苗课件24MHC分子的生物学功能1抗原递呈小课讨论乙肝疫苗课件241.1.概概念念：抗抗原原递递呈呈细细胞胞、抗抗原原处处理理、抗抗原原递递呈呈、溶溶酶体途径、胞质溶胶途径酶体途径、胞质溶胶途径2.2.成熟与未成熟成熟与未成熟DCDC的生物学特征及的生物学特征及DCDC的生物学功能。的生物学功能。3.3.单核单核/巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能4.MHCII4.MHCII类抗原提呈途径和类抗原提呈途径和MHCIMHCI类抗原提呈途径类抗原提呈途径 第十章第十章 抗原递呈细胞和抗原提呈抗原递呈细胞和抗原提呈小课讨论乙肝疫苗课件251.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHCMHC-缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 -递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达共刺激分子表达共刺激分子(B7-1,(B7-1,B7-2)B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强小课讨论乙肝疫苗课件26组织中未成熟DC小课讨论乙肝疫苗课件26DC的生物学功能的生物学功能*强的吞饮作强的吞饮作 用用*受体介导的内受体介导的内吞吞(FcR/CR/甘甘露糖受体）露糖受体）*吞噬作用吞噬作用*表面捕获表面捕获(FDC)FcR和和C3bR抗原提呈抗原提呈免疫调节免疫调节*激活初始激活初始T细细胞，启动免疫应胞，启动免疫应答答*分泌细胞因子，分泌细胞因子，调节免疫细胞分调节免疫细胞分化发育化发育*分泌趋化性细分泌趋化性细胞因子，趋化胞因子，趋化T/B细胞细胞*利用未成熟利用未成熟DC诱导免疫耐受诱导免疫耐受小课讨论乙肝疫苗课件27MPS的主要生物学功能的主要生物学功能l吞吞噬噬作作用用：吞吞噬噬颗颗粒粒抗抗原原、受受体体（FcRFcR和和C3bR)C3bR)介介导导的的内内吞、吞饮；吞、吞饮；杀伤：杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；l抗肿瘤：抗肿瘤：直接杀伤、直接杀伤、ADCCADCC、激发抗瘤免疫；、激发抗瘤免疫；l参与免疫应答：参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与参与Th1Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。细胞介导的细胞免疫的效应阶段。l参与免疫调节参与免疫调节:-正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-l介导炎症反应介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。小课讨论乙肝疫苗课件28MPS的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcRMenuFB小课讨论乙肝疫苗课件29MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件29溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分类分子子 （内质网中）（内质网中）吞噬小体吞噬小体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 DM降解成降解成13 18AA小肽小肽 +CLIP脱落脱落,暴露抗原结合暴露抗原结合槽槽 抗原肽抗原肽/MHC II类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、内吞、吞饮吞噬、内吞、吞饮小课讨论乙肝疫苗课件30溶酶体途径外源性抗原MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件31MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件31内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质胞质被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个AAAA）经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APCAPC表面表面 递呈给递呈给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别小课讨论乙肝疫苗课件32内源性抗原递呈途径内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)小课1.1.概概念念：免免疫疫应应答答、免免疫疫反反应应、细细胞胞免免疫疫应答、体液免疫应答应答、体液免疫应答2.Th12.Th1细胞免疫应答细胞免疫应答3.CD8T3.CD8T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 第十一章第十一章 T T细胞免疫应答细胞免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件331.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答第十T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答一、一、识别阶段：识别阶段：抗原的摄取：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞吞噬、吞饮及受体介导的内吞对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原外源性抗原:APC/MHCII:APC/MHCIICD4CD4+T T细胞细胞 内源性抗原内源性抗原:靶细胞靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8+T T细胞细胞对抗原的识别对抗原的识别:双识别双识别:TCR-:TCR-肽，肽，TCR-MHCTCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHCI小课讨论乙肝疫苗课件34T细胞介导的免疫应答一、识别阶段：小课讨论乙肝疫苗课件34TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号小课讨论乙肝疫苗课件35小课讨论乙肝疫苗课件35二、活化、增殖和分化阶段：二、活化、增殖和分化阶段：CD4TCD4T细胞细胞1.CD4T1.CD4T细胞活化的信号要求：细胞活化的信号要求：(1)(1)活化信号活化信号1 1（抗原特异性信号）（抗原特异性信号）*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽 TCR-MHCII TCR-MHCII *共受体共受体:CD4-MHCII,:CD4-MHCII,*CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号(2)(2)活化信号活化信号2 2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28分子等黏附分子结合分子等黏附分子结合(3)(3)细胞因子细胞因子(IL-1(IL-1、IL-12IL-12等等)2 2、CD4TCD4T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 T T细胞活化细胞活化表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体(IL-2(IL-2及及IL-2R)IL-2R)TT细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化为效应分化为效应T T细胞细胞(效应效应ThTh、Th2Th2及效应及效应TcTc细胞细胞)小课讨论乙肝疫苗课件36二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞1.CD4T细胞活化的APCAPC与与T T细胞间协同刺激分子及相应配体相细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号互作用产生第二信号小课讨论乙肝疫苗课件37APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号小细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化TTeTeTeTm小课讨论乙肝疫苗课件38细胞的增殖和分化TTeTeTeTm 小课讨论乙肝疫苗课件38ThTh细胞细胞增殖分化成增殖分化成Th1Th1细胞细胞小课讨论乙肝疫苗课件39Th细胞增殖分化成Th1细胞小课讨论乙肝疫苗课件39二、活化、增殖和分化阶段：二、活化、增殖和分化阶段：CD8CD8+T T细胞细胞1.T1.T细胞活化的信号要求：细胞活化的信号要求：(1)(1)活化信号活化信号1 1（抗原特异性信号）（抗原特异性信号）*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽 TCR-MHCI TCR-MHCI *共受体共受体:CD8-MHCI,:CD8-MHCI,*CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号(2)(2)活化信号活化信号2 2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28分子等黏附分子结合（分子等黏附分子结合（直接激活直接激活）*ThTh促进促进APCAPC表达表达B7B7，向向CD8TCD8T提供共刺激信号（提供共刺激信号（间接激活间接激活）(3)(3)细胞因子（细胞因子（IL-1IL-1等）等）2.T2.T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 T T细胞活化细胞活化表达多种细胞因子受体如表达多种细胞因子受体如IL-2RIL-2R，接受自分泌，接受自分泌IL-2IL-2或或ThTh细胞产生的细胞产生的IL-2IL-2（间接激活）（间接激活）TT细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化为效应分化为效应T T细胞细胞(效应效应ThTh、Th2Th2及效应及效应TcTc细胞细胞)小课讨论乙肝疫苗课件40二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞1.T细胞活化的信A A：病毒感染的：病毒感染的DCDC细胞持续性高表达细胞持续性高表达B7B7分子，从而提供分子，从而提供活化信号活化信号1 1、2 2，激，激活活CTLCTL并使其分泌并使其分泌IL-2IL-2直接激活机制直接激活机制B B：IL-2IL-2与与IL-IL-2R2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增A AB B小课讨论乙肝疫苗课件41A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号间接激活机制（一）间接激活机制（一）A A：经活化信：经活化信号号1 1、2 2激活的激活的ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2A AB BB B：经活化信号：经活化信号1 1激活的激活的CTLCTL细胞细胞B B表达表达IL-2R IL-2IL-2R IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增小课讨论乙肝疫苗课件42间接激活机制（一）A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL间接激活机制（二）间接激活机制（二）A A：经活化信号：经活化信号1 1激活激活的的ThTh细胞促使细胞促使APCAPC表达表达协同刺激分子协同刺激分子A AB BB B：表达协同刺激分子的：表达协同刺激分子的APC APC 提供活化信号提供活化信号1 1、2 2激活激活CTL CTL 分泌分泌IL-2 IL-2IL-2 IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增小课讨论乙肝疫苗课件43间接激活机制（二）A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表小课讨论乙肝疫苗课件44小课讨论乙肝疫苗课件44 活化活化CD4CD4+Th1Th1释放多种淋巴因子释放多种淋巴因子,引起单个核细胞引起单个核细胞向炎症部位的浸润。向炎症部位的浸润。1.1.促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：*TNF *TNF、LT:LT:促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附 分子；分子；*趋化因子：趋化因子：MCFMCF、LCFLCF等；等；2.2.作用巨噬细胞的因子：作用巨噬细胞的因子：MCF MCF、MAFMAF、MIFMIF等；等；3.3.作用淋巴细胞的因子：作用淋巴细胞的因子：LCFLCF、IL-2IL-2、IL-3IL-3等；等；4.4.效应因子：效应因子：IFN-IFN-、TNFTNF、LTLT等等.三、效应阶段：三、效应阶段：Th1Th1细胞的效应机制细胞的效应机制小课讨论乙肝疫苗课件45活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞三、效Th1Th1细胞活细胞活化后产生多化后产生多种淋巴因子种淋巴因子作用于多种作用于多种细胞细胞小课讨论乙肝疫苗课件46小课讨论乙肝疫苗课件46（1 1）特异性识别与结合阶段：）特异性识别与结合阶段：*黏附分子非特异结合黏附分子非特异结合 *(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合(2)(2)细胞极化：细胞极化：*细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。胞接触方向重新排列和分布。（3 3）致死性打击阶段：）致死性打击阶段：脱颗粒机制脱颗粒机制 *释放穿孔素释放穿孔素(perforin)(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 *释放颗粒酶释放颗粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)死亡受体介导的杀伤机制死亡受体介导的杀伤机制 *Fas-FasL Fas-FasL；*TNF-TNFR TNF-TNFR 靶细胞凋亡靶细胞凋亡三、效应阶段：三、效应阶段：CTL CTL的胞毒效应的胞毒效应小课讨论乙肝疫苗课件47（1）特异性识别与结合阶段：三、效应阶段：CTL的胞毒效应脱颗粒脱颗粒(颗粒酶颗粒酶)及死亡受体介导及死亡受体介导的靶细胞凋亡的靶细胞凋亡小课讨论乙肝疫苗课件48脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导的靶细胞凋亡小课讨论乙肝疫苗细胞免疫参与的主要免疫学效应细胞免疫参与的主要免疫学效应 1.1.抗感染抗感染:杀伤胞内寄生微生物杀伤胞内寄生微生物 2.2.抗肿瘤抗肿瘤:Tc:Tc的杀伤、的杀伤、NKNK、巨噬细胞及、巨噬细胞及CKCK的杀伤作用的杀伤作用 3.3.参与病理过程参与病理过程:*迟发型超敏反应迟发型超敏反应 *移植排斥反应移植排斥反应 *自身免疫病自身免疫病小课讨论乙肝疫苗课件49细胞免疫参与的主要免疫学效应1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物第十二章第十二章 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：一、识别阶段：APC-ThAPC-Th1.1.抗原的摄取：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.2.抗原的加工、处理和提呈抗原的加工、处理和提呈:MHCIIMHCII途径途径3.3.抗原的识别抗原的识别:双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽/MHCII/MHCII 共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII(二二)活化、增殖和分化阶段活化、增殖和分化阶段1.Th1.Th细胞的活化、增殖和分化：细胞的活化、增殖和分化：（1 1）ThTh细胞的活化：双信号和细胞因子（细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1IL-1等）等）（2 2）ThTh细胞的增殖和分化：细胞的增殖和分化：活化的活化的ThTh细胞表达细胞表达IL-2IL-2及及IL-2RIL-2RThTh细胞增殖、细胞增殖、分化成效应分化成效应ThTh细胞（部分成为细胞（部分成为Tm)Tm)小课讨论乙肝疫苗课件50第十二章B细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：APC-Th2.B2.B细胞的活化、增殖和分化：细胞的活化、增殖和分化：（1 1）B B细胞的活化细胞的活化 活化信号活化信号1 1BCRBCR单识别抗原的单识别抗原的B B细胞决定基细胞决定基CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81辅助受体提高辅助受体提高B B细胞对抗原刺激的敏感性细胞对抗原刺激的敏感性IgIg和和IgIg传递特异性识别信号传递特异性识别信号 活化信号活化信号2 2 B B细胞通过细胞通过BCRBCR摄入抗原，加工、处理摄入抗原，加工、处理以抗原肽以抗原肽/MHCII/MHCII复合物提呈给复合物提呈给ThTh细胞细胞ThTh细胞细胞CD40LCD40L与与B B细胞的细胞的CD40CD40结合结合提供活化信号提供活化信号2 2 细胞因子细胞因子 活化活化ThTh细胞分泌细胞分泌 (IL-4(IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等等)辅助辅助B B细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化（2 2）B B细胞的增殖、分化及转归细胞的增殖、分化及转归活化活化B B细胞表达各种细胞因子的受体细胞表达各种细胞因子的受体接受接受ThTh细胞分泌的细胞因子细胞分泌的细胞因子BB细胞增殖、细胞增殖、分化分化浆细胞浆细胞IgM IgM 生发中心生发中心 体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换 分化成分化成浆细胞浆细胞 IgG IgG 记忆记忆B B细胞细胞 （再次应答）（再次应答）小课讨论乙肝疫苗课件512.B细胞的活化、增殖和分化：小课讨论乙肝疫苗课件51CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合物复合物小课讨论乙肝疫苗课件52CD19/CD21/CD81复合物小课讨论乙肝疫苗课件52小课讨论乙肝疫苗课件53小课讨论乙肝疫苗课件53促进促进B细细胞活化、胞活化、增殖和分增殖和分化的细胞化的细胞因子因子小课讨论乙肝疫苗课件54促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子小课讨论乙肝疫苗课件54（三）效应阶段（三）效应阶段中和毒素中和毒素激活补体激活补体CDCCDC调理作用调理作用ADCCADCC参与机体局部免疫参与机体局部免疫小课讨论乙肝疫苗课件55（三）效应阶段中和毒素小课讨论乙肝疫苗课件55小课讨论乙肝疫苗课件56小课讨论乙肝疫苗课件56抗体依赖的细胞介导的细胞毒抗体依赖的细胞介导的细胞毒小课讨论乙肝疫苗课件57抗体依赖的细胞介导的细胞毒小课讨论乙肝疫苗课件57 DC、M 初次应答初次应答特特 性性再次应答再次应答 B细胞细胞APC抗原浓度抗原浓度抗体生成抗体生成 潜伏期潜伏期 高峰浓度高峰浓度 维持时间维持时间 Ig类别类别 亲和力亲和力 无关抗体无关抗体 高高 低低 5-10天天 较低较低 短短 主要为主要为IgM 低低 多多 2-5天天 较高较高 长长 IgG、A 高高 少少 初次应答初次应答 和再次应答的异同和再次应答的异同小课讨论乙肝疫苗课件58DC、M初次应答特性再次应答B细胞APC抗保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件59保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课（一）中枢免疫耐受机制（一）中枢免疫耐受机制 克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）（二）外周耐受（二）外周耐受1.1.自身反应性淋巴细胞克隆清除自身反应性淋巴细胞克隆清除:AICDAICD2.2.自身反应性淋巴细胞克隆失能自身反应性淋巴细胞克隆失能*缺乏第二活化信号缺乏第二活化信号,如非专职如非专职APCAPC缺乏协同刺激分子；缺乏协同刺激分子；*缺乏缺乏ThTh细胞的辅助；细胞的辅助；3.3.自身反应性淋巴细胞克隆忽视：自身反应性淋巴细胞克隆忽视：*缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭；4.4.自身反应性淋巴细胞克隆抑制自身反应性淋巴细胞克隆抑制*Ts Ts细胞的作用细胞的作用 释放抑制性细胞因子释放抑制性细胞因子 关闭相关细胞的信号转导通路关闭相关细胞的信号转导通路 *抑制性细胞因子（抑制性细胞因子（TGF-TGF-,IL-10),IL-10)的抑制作用的抑制作用*独特型与抗独特型独特型与抗独特型 免疫耐受的机制免疫耐受的机制小课讨论乙肝疫苗课件60（一）中枢免疫耐受机制克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官 胚胚胎胎期期免免疫疫系系统统接接触触特特定定抗抗原原后后，针针对对该该抗抗原原的的特特异异性性细细胞胞克克隆隆即即被被清清除除或或被被“禁禁 闭闭”，机机体体将将该该抗抗原原视视为为自自身身成成份份，出出生生后将不对此抗原产生应答。后将不对此抗原产生应答。19571957年年BurnetBurnet的克隆丢失学说的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）小课讨论乙肝疫苗课件61胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡(AICD)小课讨论乙肝疫苗课件62活化诱导的细胞死亡(AICD)小课讨论乙肝疫苗课件62体液免疫体液免疫 B B cellcell 识识别别 乙乙肝肝V(V(衣衣壳壳蛋蛋白白）/疫疫苗苗（HBsAg)HBsAg)(TD Ag),(TD Ag),需需Th2Th2辅助。辅助。B cell B cell 与与 Th2 Th2 相互作用：相互作用：初始初始ThTh识别识别DCDC递呈的抗原肽递呈的抗原肽-MHC II-MHC II 复合物复合物效应效应ThTh效效应应ThTh识识别别B B细细胞胞表表面面抗抗原原肽肽-MHC-MHC II II 复复合合物物（B B cellcell的的BCRBCR将将v v抗抗原原降降解解，形形成成B B细细胞胞表表面面抗抗原原肽肽-MHC-MHC II II 复复合合物物，供供Th2 Th2 识识别别，两两者者识识别别不不同同表表位位）诱诱导导表表达达CD40L CD40L 提供提供B cellB cell激活的信号激活的信号2 2。细胞免疫细胞免疫小课讨论乙肝疫苗课件63体液免疫小课讨论乙肝疫苗课件63 体液免疫体液免疫 B cellB cell识别识别 乙肝乙肝V(V(衣壳蛋白，衣壳蛋白，TD Ag),TD Ag),需需Th2Th2辅助辅助 提供信号提供信号2 2，及细胞因子（，及细胞因子（IL-4)IL-4)Ab Ab 中和作用；（大多数疫苗的效应）中和作用；（大多数疫苗的效应）调理作用调理作用(Ab+complement)(Ab+complement)ADCC ADCC 小课讨论乙肝疫苗课件64体液免疫小课讨论乙肝疫苗课B细胞对细胞对TD-Ag的识别的识别*BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位；细胞表位；*BCR特特异异性性结结合合抗抗原原，通通过过内内化化将将其其摄摄入入，并并将将抗抗原原降降解解为为肽肽段段，形形成成T细细胞胞表表位位-MHC-II类分子复合物；类分子复合物；*T、B细细胞胞分分别别识识别别同同一一抗抗原原的的T细细胞胞表表位位和和B细胞表位，才能相互作用。细胞表位，才能相互作用。小课讨论乙肝疫苗课件66B细胞对TD-Ag的识别*BCR直接识别抗原的B细胞表位；BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位细胞表位小课讨论乙肝疫苗课件67BCR直接识别抗原的B细胞表位小课讨论乙肝疫苗课件67B细胞和细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位细胞识别同一抗原的不同表位小课讨论乙肝疫苗课件68B细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位小课讨论乙肝疫苗课件68一、一、B细胞活化细胞活化（一）活化信号（一）活化信号1(抗原识别信号抗原识别信号)*BCR特特异异性性结结合合抗抗原原的的B细细胞胞表表位位，启启动动第第一一信信号，并由号，并由Ig/Ig将信号传递到将信号传递到B细胞内；细胞内；*共受体：共受体：CD21/CD19/CD81（二）活化信号（二）活化信号2(共刺激信号共刺激信号)*T、B细细胞胞分分别别识识别别TD-Ag的的T细细胞胞表表位位和和B细细胞胞表位，使表位，使Th2细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性B细胞予以辅助细胞予以辅助；*活活化化Th2与与B细细胞胞间间共共刺刺激激分分子子相相互互作作用用(如如CD40L/CD40)；（三）细胞因子（三）细胞因子(IL-1、IL-4等等)发生部位发生部位：外周淋巴组织的：外周淋巴组织的T T细胞区细胞区小课讨论乙肝疫苗课件69一、B细胞活化（一）活化信号1(抗原识别信号)发生部位：Th细胞辅助细胞辅助B细胞细胞活化、增殖、分化活化、增殖、分化小课讨论乙肝疫苗课件70Th细胞辅助B细胞活化、增殖、分化小课讨论乙肝疫苗课件70Th2细胞的极化并分泌细胞的极化并分泌IL-4作用于作用于B细胞细胞小课讨论乙肝疫苗课件71Th2细胞的极化并分泌IL-4作用于B细胞小课讨论乙肝疫苗课Bidirectional T-B cell interaction小课讨论乙肝疫苗课件72BidirectionalT-Bcellinterac（一）活化（一）活化B细胞的转归细胞的转归*部部分分B细细胞胞迁迁移移至至髓髓质质，增增殖殖分分化化为为可可产产生生抗抗体体的的浆细胞；浆细胞；*部部分分B细细胞胞迁迁移移至至初初级级淋淋巴巴滤滤泡泡，继继续续增增殖殖并并形形成成生发中心。生发中心。二、二、B细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化小课讨论乙肝疫苗课件73（一）活化B细胞的转归二、B细胞的增殖、分化小课讨论乙肝疫苗*体细胞高频突变与体细胞高频突变与Ig亲和力成熟亲和力成熟*抗原受体编辑抗原受体编辑*抗体类别转换抗体类别转换（二）（二）B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟小课讨论乙肝疫苗课件74（二）B细胞在生发中心的分化成熟小课讨论乙肝疫苗课件74小课讨论乙肝疫苗课件75小课讨论乙肝疫苗课件75Germinal center reaction 小课讨论乙肝疫苗课件76Germinalcenterreaction小课讨论乙*B细胞增殖分化细胞增殖分化浆细胞浆细胞骨髓骨髓分泌抗体分泌抗体*B细胞增殖分化细胞增殖分化记忆记忆B细胞细胞淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环 （三）生发中心发育成熟的（三）生发中心发育成熟的B细胞转归细胞转归小课讨论乙肝疫苗课件77（三）生发中心发育成熟的B细胞转归小课讨论乙肝疫苗课件77Phase of the humoral immune response小课讨论乙肝疫苗课件78Phaseofthehumoralimmunere*B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律*B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答小课讨论乙肝疫苗课件79*B细胞对TD抗原的识别B细胞对TD-Ag的应答小课讨论乙 特定抗原初次刺激机体所引发的应答。特定抗原初次刺激机体所引发的应答。*须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；*产生抗体以产生抗体以IgM类为主；类为主；*抗体亲和力较低。抗体亲和力较低。初次免疫应答初次免疫应答（Primary immune response）小课讨论乙肝疫苗课件80初次免疫应答（Primaryimmunerespons同同一一抗抗原原再再次次侵侵入入机机体体，记记忆忆性性淋淋巴巴细细胞胞可可迅迅速速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。*记忆性记忆性B细胞作为细胞作为APC；*潜伏期明显缩短；潜伏期明显缩短；*抗体产量高抗体产量高,维持时间长；维持时间长；*抗体以抗体以IgG为主，亲和力高。为主，亲和力高。再次免疫应答再次免疫应答（secondary immune response）小课讨论乙肝疫苗课件81同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产Primary and secondary humoral immune responses小课讨论乙肝疫苗课件82Primaryandsecondaryhumoral初次应答和再次应答抗体浓度抗体浓度时间（天）时间（天）103总抗体量总抗体量潜伏期潜伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期潜伏期小课讨论乙肝疫苗课件83初次应答和再次应答抗体浓度时间（天）103总抗体量潜伏期Ig*中和作用中和作用*免疫调理作用免疫调理作用*激活补体激活补体*ADCC*局部抗感染局部抗感染*免疫损伤作用免疫损伤作用B B细胞应答的效应细胞应答的效应小课讨论乙肝疫苗课件84*中和作用B细胞应答的效应小课讨论乙肝疫苗课件84Neutralization By Antiviral Antibodies小课讨论乙肝疫苗课件85NeutralizationByAntiviralAn 细胞免疫细胞免疫VirusVirus 多多为为胞胞内内寄寄生生，胞胞内内合合成成的的病病毒毒蛋蛋白白（利利用宿主细胞成分）为内源性抗原，用宿主细胞成分）为内源性抗原，可与可与MHC IMHC I分子结合，递呈给分子结合，递呈给CD8+T;CD8+T;CD8+T CD8+T增殖分化为增殖分化为CTLCTL杀伤靶细胞杀伤靶细胞胞胞内内寄寄生生的的乙乙肝肝病病毒毒抗抗体体无无法法作作用用，此此时时主主要要由由细胞免疫发挥作用。细胞免疫发挥作用。小课讨论乙肝疫苗课件86细胞免疫Virus多为胞内寄生，Virus infected cells“Endogenous antigen”Virus infected cell小课讨论乙肝疫苗课件87Virusinfectedcells“EndogenouViral proteinVirus infected cells“Endogenous antigen”小课讨论乙肝疫苗课件88ViralproteinVirusinfectedceRecognize cells which express endogenous antigenCD8+lymphocytes(Cytotoxic T cells)Virus infected cellsCell lysis小课讨论乙肝疫苗课件89Recognizecellswhichexpress T T细胞特异性识别抗原细胞特异性识别抗原（一）（一）APCAPC向向T T细胞递呈抗原的一般过程细胞递呈抗原的一般过程*外外源源性性抗抗原原（早早期期，完完整整VirusVirus的的衣衣壳壳蛋蛋白白）的的递递呈呈-以以抗原肽抗原肽-MHCII-MHCII复合物形式表达，供复合物形式表达，供CD4+ThCD4+Th细胞识别；细胞识别；*内内源源性性抗抗原原的的（病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞后后合合成成的的蛋蛋白白）递递呈呈-以抗原肽以抗原肽-MHCI-MHCI复合物形式表达，复合物形式表达，供供CD8+ThCD8+Th细胞识别；细胞识别；小课讨论乙肝疫苗课件90T细胞特异性识别抗原（一）APC向T细胞递呈抗原的一般过 *T *T细胞特异性识别细胞特异性识别抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子复合物。复合物。TCRTCR链链同时识别同时识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T细胞表位细胞表位)APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性)（二）（二）APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用*T*T细胞和细胞和APCAPC表面共刺激分子的相互作用表面共刺激分子的相互作用*作用地点：作用地点：淋巴结深皮质区淋巴结深皮质区小课讨论乙肝疫苗课件91*T细胞特异性识别抗原肽-MHC分子复合物。TC T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化一、一、CD4+TCD4+T细胞的活化细胞的活化（1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*ThTh细细胞胞表表面面TCRTCR特特异异性性识识别别抗抗原原肽肽-MHCII-MHCII复复合合物物产生的信号产生的信号(由由CD3CD3分子传导分子传导)。（2 2）活化信号）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*APCAPC表表面面粘粘附附分分子子与与T T细细胞胞表表面面相相应应配配体体(如如B7-B7-CD28CD28分分子子等等)结结合合，促促进进APCAPC与与T T细细胞胞直直接接接接触触，产产生生T T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。（3 3）细胞因子）细胞因子(IL-1(IL-1等等)小课讨论乙肝疫苗课件92T细胞活化、增殖和分化 一、CD4+T细胞的活化小课讨论乙T T细胞细胞活化信号活化信号1 1（抗原识别信号）（抗原识别信号）T T细胞细胞活化信号活化信号2 2（协同刺激信号）（协同刺激信号）小课讨论乙肝疫苗课件93小课讨论乙肝疫苗课件93二、二、CD4+TCD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化多种细胞因子参与多种细胞因子参与T T细胞增殖和分化过程。细胞增殖和分化过程。增殖：增殖：IL-2IL-2等；等；分化：分化：IL-4IL-4、IL-12IL-12等。等。小课讨论乙肝疫苗课件94二、CD4+T细胞的增殖分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化小课讨论乙肝疫苗课件95小课讨论乙肝疫苗课件95 (一一)Th)Th细胞非依赖性细胞非依赖性 病毒感染的病毒感染的DCDC直接激活直接激活CD8+TCD8+T细胞，无须细胞，无须ThTh细胞辅助。细胞辅助。三、三、CD8+T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化(二二)Th)Th细胞依赖性细胞依赖性 病毒抗原从宿主病毒抗原从宿主cellcell脱落，以可溶性抗原被脱落，以可溶性抗原被APCAPC摄取；摄取；*交叉提呈交叉提呈：APCAPC表面同时存在抗原肽表面同时存在抗原肽-MHC-I-MHC-I类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽-MHC-IIMHC-II类分子复合物；类分子复合物；*CD4+T *CD4+T细胞和细胞和CD8+TCD8+T细胞细胞识别同一识别同一APCAPC所递呈的特异性抗原；所递呈的特异性抗原；*CD4+TCD4+T细细胞胞提提供供协协同同刺刺激激分分子子或或IL-2IL-2，辅辅助助CD8+TCD8+T细细胞胞活活化化、增增殖殖分分化为细胞毒性化为细胞毒性T T细胞。细胞。小课讨论乙肝疫苗课件96(一)Th细胞非依赖性三、CD8+T细胞的活化、增殖和TeTeTeTeTeTeTmTm活活化化 T细细胞胞的的转转归归小课讨论乙肝疫苗课件97TeTeTeTm 活化T细胞的转归小课讨论乙肝疫苗课件CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞小课讨论乙肝疫苗课件98CTL连续杀伤靶细胞小课讨论乙肝疫苗课件98Antibody production requires cooperationbetween macrophages,T cells and B cellsHLADP,DQ,DRTCRPeptidefragmentofantigenNon-response resides at the level of APC-TCR interaction小课讨论乙肝疫苗课件99Antibodyproductionrequiresc