医学遗传学肿瘤遗传学课件

第十七章第十七章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第十七章 肿瘤遗传学1肿瘤是细胞异常增殖形成的细胞群肿瘤是细胞异常增殖形成的细胞群肿肿瘤瘤的的发发生生是是遗遗传传因因素素和和环环境境因因素素共共同同作用的结果作用的结果 总总 论论肿瘤是细胞异常增殖形成的细胞群 总 论2第一节第一节 肿瘤发生的遗传学基础肿瘤发生的遗传学基础一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤二、多基因遗传的肿瘤二、多基因遗传的肿瘤三、染色体畸变与肿瘤的关系三、染色体畸变与肿瘤的关系四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向的倾向第一节 肿瘤发生的遗传学基础一、单基因遗传的肿瘤3一、一、单基因基因遗传的的肿瘤瘤视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB）儿童眼内的恶性肿瘤，发病率儿童眼内的恶性肿瘤，发病率1/21000，多在，多在4岁前发病岁前发病分遗传型和非遗传型分遗传型和非遗传型 遗传型遗传型 非遗传型（散发型）非遗传型（散发型）20%25%75%80%双侧发病双侧发病 90%单侧发病单侧发病 发病早（一岁半前）发病早（一岁半前）发病晚（发病晚（2岁以后）岁以后）有家族史有家族史 符合常显符合常显一、单基因遗传的肿瘤视网膜母细胞瘤（RB）4医学遗传学肿瘤遗传学课件5医学遗传学肿瘤遗传学课件6二、多基因遗传的肿瘤二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。患病率。二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿7众数：干系肿瘤细胞染色体的数目符合常显NM23H2激活并导致细胞恶性转化一、视网膜母细胞瘤的RB1基因有嘌呤结合功能其基因产物为RecQDNA解链酶，端重复序列LTR 中有启动子，插入到细胞癌基符合常显2，RB基因编码的Rb蛋白是一种磷酸化蛋白质，主要作用是调节细胞周期，其能力与Rb蛋白磷酸化状态有关，Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可与细胞内转录因子(E2F)结合，抑制基因的转录，细胞不能通过G1期，进入S期，细胞不能增殖；中可有不同的染色体异常，或同一染色体异常出现抑癌基因(tumor suppressor gene)病因：缺少外切核酸酶，不能切除紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体T-T；有家族史同的肿瘤相关基因的激活和失活。其基因产物是一类丝氨酸/苏氨酸激酶儿童眼内的恶性肿瘤，发病率1/21000，多在4岁前发病癌基因(oncogene)：能够使细胞发生癌变的基因。三、染色体畸变与肿瘤的关系三、染色体畸变与肿瘤的关系大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体实实体体瘤瘤的的染染色色体体数数目目多多在在二二倍倍体体左左右右，或或在在三三、四倍体之间四倍体之间干干系系：肿肿瘤瘤中中生生长长占占优优势势或或细细胞胞百百分分数数占占多多数数的细胞系的细胞系众数众数：干系肿瘤细胞染色体的数目：干系肿瘤细胞染色体的数目旁系旁系：细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系：细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系众数：干系肿瘤细胞染色体的数目三、染色体畸变与肿瘤的关系大多8三、染色体畸变与肿瘤的关系三、染色体畸变与肿瘤的关系肿瘤细胞中常见到结构异常的染色体肿瘤细胞中常见到结构异常的染色体标记染色体标记染色体(marker chromosome)某一结构异常某一结构异常的染色体较多地出现在某些肿瘤的细胞内。的染色体较多地出现在某些肿瘤的细胞内。特特异异性性标标记记染染色色体体：经经常常出出现现于于某某一一肿肿瘤瘤细细胞胞中中的标记染色体。的标记染色体。非特异标记染色体：非特异标记染色体：是非特异性的，即同一肿瘤是非特异性的，即同一肿瘤中可有不同的染色体异常，或同一染色体异常出现中可有不同的染色体异常，或同一染色体异常出现于不同的肿瘤的少数细胞于不同的肿瘤的少数细胞三、染色体畸变与肿瘤的关系肿瘤细胞中常见到结构异常的染色体9三、染色体畸变与肿瘤的关系三、染色体畸变与肿瘤的关系Ph染色体染色体 (22q-)9号染色体和号染色体和22号染色体相互易位后，号染色体相互易位后，22号号剩余的部分剩余的部分,95%的的CML中，可检出中，可检出Ph染色体染色体14q染色体染色体 90%Burkitt淋巴瘤淋巴瘤cell中存在中存在8号与号与14号易号易位的染色体，易位后的位的染色体，易位后的14号染色体。号染色体。实体瘤的染色体缺失实体瘤的染色体缺失：以染色体片段的缺失为主。以染色体片段的缺失为主。例例 视网膜母细胞瘤中的视网膜母细胞瘤中的13q14-小细胞肺癌小细胞肺癌3号短臂中间缺失号短臂中间缺失3p1423等。等。三、染色体畸变与肿瘤的关系Ph染色体 (22q-)10医学遗传学肿瘤遗传学课件11医学遗传学肿瘤遗传学课件12四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性：某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性肿瘤的遗传易感性13共济失调毛细血管扩张症（共济失调毛细血管扩张症（AT）症状症状：是一种常染色体隐性遗传病，常在儿：是一种常染色体隐性遗传病，常在儿童期病。一岁左右学习走路时，即可出现共济童期病。一岁左右学习走路时，即可出现共济失调。眼和面部皮肤的毛细血管扩张。失调。眼和面部皮肤的毛细血管扩张。共济失调毛细血管扩张症（AT）症状：是一种常染色体隐性遗传病14医学遗传学肿瘤遗传学课件15共济失调毛细血管扩张症（共济失调毛细血管扩张症（AT）病因病因：AT患者对射线敏感，染色体不稳定。患者对射线敏感，染色体不稳定。致病基因位于致病基因位于11q22-q23，基因产物是一种蛋，基因产物是一种蛋白激酶，调节细胞周期，修复受损的白激酶，调节细胞周期，修复受损的DNA 共济失调毛细血管扩张症（AT）病因：AT患者对射线敏感，染16Bloom综合症综合症症状症状：身材矮小、免疫功能缺陷、日光：身材矮小、免疫功能缺陷、日光敏感性部位红斑、多在敏感性部位红斑、多在30岁前发生各种肿岁前发生各种肿瘤和白血病瘤和白血病Bloom综合症症状：身材矮小、免疫功能缺陷、日光17医学遗传学肿瘤遗传学课件18Bloom综合症综合症病因病因：染色体不稳定，：染色体不稳定，DNA修复酶系统有修复酶系统有缺陷。缺陷。其基因产物为其基因产物为RecQDNA解链酶，解链酶，基因突变导致解链酶活性降低而不能修复基因突变导致解链酶活性降低而不能修复损伤损伤DNA。Bloom综合症病因：染色体不稳定，DNA修复酶系统有19症状症状：是一种常染色体隐性遗传病，临床表：是一种常染色体隐性遗传病，临床表现主要是皮肤对紫外线非常敏感。在皮肤受到现主要是皮肤对紫外线非常敏感。在皮肤受到阳光照射的部位，可发生色素沉着、红斑等，阳光照射的部位，可发生色素沉着、红斑等，可发展为基底细胞癌，患者常在儿童期发生恶可发展为基底细胞癌，患者常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。性肿瘤，并死于癌转移。着色性干皮病（着色性干皮病（XP）症状：是一种常染色体隐性遗传病，临床表着色性干皮病（XP）20医学遗传学肿瘤遗传学课件21医学遗传学肿瘤遗传学课件22医学遗传学肿瘤遗传学课件23病因病因：DNA的切除修复系统有缺陷，缺少内切的切除修复系统有缺陷，缺少内切核酸酶，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体（核酸酶，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体（T-T），因而导致突变率增高。），因而导致突变率增高。着色性干皮病（着色性干皮病（XP）病因：DNA的切除修复系统有缺陷，缺少内切着色性干皮病（XP24Fanconi贫血贫血(FA)症症状状：是是一一种种常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传的的儿儿童童骨骨髓髓疾疾病病，患患者者有有全全血血细细胞胞减减少少，所所以以又又称称为为先先天天性性全全血血细细胞减少症。骨骼畸形、脑损伤、心脏缺陷胞减少症。骨骼畸形、脑损伤、心脏缺陷病病因因：缺缺少少外外切切核核酸酸酶酶，不不能能切切除除紫紫外外线线诱诱发发的的胸胸腺腺嘧嘧啶啶二二聚聚体体T-T；非非同同源源染染色色体体之之间间常常产产生生交交联而导致易位。联而导致易位。Fanconi贫血(FA)症状：是一种常染色体隐性遗传的儿童25切除修复切除修复特异的核酸内切酶识别特异的核酸内切酶识别DNA损伤部位，在损伤部位，在5端打开端打开一个切口，核酸外切酶从一个切口，核酸外切酶从5到到3方向切除损伤的单方向切除损伤的单链片段；链片段；在在DNA聚合酶作用下，以损伤处相对应的互补链为聚合酶作用下，以损伤处相对应的互补链为模板，合成新的模板，合成新的DNA单链片段；单链片段；在在DNA连接酶的作用下，将新合成的单链片段与原连接酶的作用下，将新合成的单链片段与原有的单链以磷酸二酯键相连有的单链以磷酸二酯键相连切除修复特异的核酸内切酶识别DNA损伤部位，在5端打开一个26医学遗传学肿瘤遗传学课件27 第二节第二节 癌基因癌基因癌癌基基因因(oncogene)(oncogene)：能能够使使细胞胞发生生癌癌变的的基基因。因。病病毒毒癌癌基基因因(viral(viraloncogene,v-onc)oncogene,v-onc)：从从病病毒毒中中分分离离出出的的遗传物物质，可可以以使使正正常常细胞胞发生生转化而癌化而癌变。细胞胞癌癌基基因因(cellular(cellularoncogene,oncogene,c-onc)c-onc)（原原癌癌基基因因 proto-oncogeneproto-oncogene）：细胞胞中中正正常常的的基基因，是因，是细胞生胞生长发育所必育所必须的的 第二节 癌基因癌基因(oncogen28细胞癌基因的分类：细胞癌基因的分类：蛋白激酶类蛋白激酶类 主要是一些生长因子受体，与生长因子结合，形成主要是一些生长因子受体，与生长因子结合，形成酪氨酸激酶，触发细胞反应酪氨酸激酶，触发细胞反应信号传递蛋白类信号传递蛋白类 膜相联系的膜相联系的其基因产物为蛋白质酪氨酸激酶其基因产物为蛋白质酪氨酸激酶细胞质的细胞质的其基因产物是一类丝氨酸其基因产物是一类丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 第二节第二节 癌基因癌基因细胞癌基因的分类：第二节 癌基因29生长因子类生长因子类 各种生长因子，可刺激细胞生长、增殖。各种生长因子，可刺激细胞生长、增殖。如血小板生长因子、成纤维细胞生长因子如血小板生长因子、成纤维细胞生长因子核内转录因子类核内转录因子类 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白，主要是一些转录因子，主要是一些转录因子，可调节某些基因的转录和可调节某些基因的转录和DNA的复制，促进细的复制，促进细胞增殖。胞增殖。第二节第二节 癌基因癌基因生长因子类 第二节 癌基因30原癌基因的突原癌基因的突变与与肿瘤瘤发生生细胞中原癌基因可以通胞中原癌基因可以通过一些机制而激活，一些机制而激活，导致基因表达或致基因表达或过表达，从而使表达，从而使细胞癌胞癌变。点突点突变：细胞癌基因胞癌基因DNADNA序列中序列中单个碱基的改个碱基的改变而改而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出蛋白的功能，或使基因激活并出现功功能异常。能异常。细胞癌基因胞癌基因C-HRASC-HRAS1 1第第1212位密位密码子子GGCGGC突突变为GTCGTC，成，成为HRASHRAS1 1癌基因癌基因 第二节第二节 癌基因癌基因原癌基因的突变与肿瘤发生 第二节 癌基因31染色体易位染色体易位若断裂点位于细胞癌基因所在部位，则可以改变细胞癌若断裂点位于细胞癌基因所在部位，则可以改变细胞癌基因的结构或其调控系统，使之被激活。基因的结构或其调控系统，使之被激活。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)8号染色体上有号染色体上有c-myc，14号染色体上有免疫球蛋白重号染色体上有免疫球蛋白重链基因（含增强子），易位后增强子使链基因（含增强子），易位后增强子使c-myc过表达过表达CML t(9;22)(q34;q11)9q34处有处有C-ABL，22q11区有区有BCR，易位后形成一融，易位后形成一融合基因，产生蛋白质活性高合基因，产生蛋白质活性高 第二节第二节 癌基因癌基因染色体易位 第二节 癌基因32医学遗传学肿瘤遗传学课件33基因基因扩增增 细胞癌基因通胞癌基因通过复制可使其拷复制可使其拷贝数大量增加，从而数大量增加，从而激活并激活并导致致细胞胞恶性性转化化均均质染色区（染色区（HSR):HSR):扩增增过程在某一染色体区域程在某一染色体区域产生生一系列重复一系列重复DNADNA片段，使染色体的片段，使染色体的这一区域出一区域出现相相对解解旋的浅染区旋的浅染区双微体（双微体（DMs):DMs):染色体区域重复复制形成染色体区域重复复制形成许多多DNADNA片片段段释放到胞放到胞浆中，中，DNADNA染色后，染色后，这些多余的染色体些多余的染色体DNADNA成成分形成分形成连在一起的双点在一起的双点样形状，即双微体。形状，即双微体。第二节第二节 癌基因癌基因基因扩增 第二节 癌基因34 第二节第二节 癌基因癌基因病毒病毒诱导与启与启动子插入子插入：逆：逆转录病毒的病毒的长末末端重复序列端重复序列LTRLTR中有启中有启动子，插入到子，插入到细胞癌基胞癌基因附近，使之激活，如因附近，使之激活，如c-mycc-myc基因的激活基因的激活 第二节 癌基因病毒诱导与启动子插入：逆转录病毒的35第三节第三节 肿瘤抑癌基因肿瘤抑癌基因抑癌基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)(tumorsuppressorgene)又又 称称 肿 瘤瘤 抑抑 制制 基基 因因 或或 隐 性性 癌癌 基基 因因（recessiveoncogene)recessiveoncogene)：正常：正常细胞中胞中存在抑制存在抑制肿瘤瘤发生的基因生的基因第三节 肿瘤抑癌基因抑癌基因(tumor suppre36一、一、视网膜母网膜母细胞瘤的胞瘤的RB1RB1基因基因发生机理：发生机理：二次突变学说二次突变学说(twomutationtheory)(twomutationtheory)肿瘤的发生需要一个细胞发生两次突变。肿瘤的发生需要一个细胞发生两次突变。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，导致每一个体细胞均带有一个突变，而第二次突变导致每一个体细胞均带有一个突变，而第二次突变发生在体细胞。二次突变相加，完成始动，从良性发生在体细胞。二次突变相加，完成始动，从良性细胞变成恶性细胞。非遗传性病例，是同一个体细细胞变成恶性细胞。非遗传性病例，是同一个体细胞发生两次独立的突变。胞发生两次独立的突变。一、视网膜母细胞瘤的RB1基因发生机理：37一、一、视网膜母网膜母细胞瘤的胞瘤的RB1RB1基因基因RBRB基基因因位位于于13q14.213q14.2，RBRB基基因因编码的的RbRb蛋蛋白白是是一一种种磷磷酸酸化化蛋蛋白白质，主主要要作作用用是是调节细胞胞周周期期，其其能能力力与与RbRb蛋蛋白白磷磷酸酸化化状状态有有关关，RbRb蛋蛋白白去去磷磷酸酸化化或或低低磷磷酸酸化化，可可与与细胞胞内内转录因因子子(E2F)(E2F)结合合，抑抑制制基基因因的的转录，细胞胞不不能能通通过G G1 1期期，进入入S S期期，细胞胞不不能能增增殖殖；RbRb蛋蛋白白磷磷酸酸化化，与与E2FE2F分分离离，E2FE2F促促进细胞胞转录，由，由G1G1期期进入入S S期，期，细胞胞进行增殖。行增殖。一、视网膜母细胞瘤的RB1基因RB基因位于13q14.2，R38医学遗传学肿瘤遗传学课件39医学遗传学肿瘤遗传学课件40医学遗传学肿瘤遗传学课件41二、二、P53P53p53p53基因位于基因位于17p13.117p13.1，长20kb20kb，含，含1111个外个外显子，子，编码393393个氨基酸个氨基酸组成的分子量成的分子量为53kD53kD的蛋白的蛋白质。P53P53基因在基因在50%50%左右的人左右的人类恶性性肿瘤中存瘤中存在在变异，居第一位异，居第一位p53p53蛋白有蛋白有4 4个功能区个功能区p53p53蛋白功能形式是四聚体，一个等位基因的蛋白功能形式是四聚体，一个等位基因的突突变就可以使就可以使p53p53蛋白失去活性。蛋白失去活性。二、P53p53基因位于17p13.1，长20kb，含11个42二、二、P53P53p53p53蛋白作用机制蛋白作用机制：p53p53蛋白（核内磷酸化蛋蛋白（核内磷酸化蛋白）作白）作为转录因子可与特异因子可与特异DNADNA结合，激活合，激活RBRB、CIP(p21)CIP(p21)、KIP(p27)KIP(p27)等基因，等基因，竞争性争性cyclinEcyclinE与与CDK2CDK2的的结合、抑制合、抑制细胞内胞内转录因子因子E E2 2F F的活性，使的活性，使细胞不能由胞不能由GG1 1期期进入入S S期。期。在一些外界刺激的在一些外界刺激的DNADNA损伤的情况下，的情况下，P53P53蛋蛋白白质水平升高，可水平升高，可诱导细胞凋亡。胞凋亡。二、P53p53蛋白作用机制：p53蛋白（核内磷酸化蛋白）43医学遗传学肿瘤遗传学课件44医学遗传学肿瘤遗传学课件45医学遗传学肿瘤遗传学课件46医学遗传学肿瘤遗传学课件47NM23基因基因NM23基因家族有两个：基因家族有两个：NM23H1 NM23H2nm23蛋白有核苷二磷酸激酶活性，蛋白有核苷二磷酸激酶活性，有嘌呤结合功能有嘌呤结合功能NM23基因NM23基因家族有两个：NM23H148第四节第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划肿瘤的多步瘤的多步骤发生生细胞癌胞癌变往往需要多个往往需要多个肿瘤相关基因的瘤相关基因的协同作同作用，要用，要经过多多阶段的演段的演变，其中不同，其中不同阶段涉及不段涉及不同的同的肿瘤相关基因的激活和失活。瘤相关基因的激活和失活。这些基因的激些基因的激活和失活在活和失活在时间上有先后上有先后顺序，在空序，在空间位置上也位置上也有一定的配合，有一定的配合，肿瘤瘤细胞表型的最胞表型的最终形成是形成是这些些被激活与失活的相关基因共同作用的被激活与失活的相关基因共同作用的结果。除此果。除此之外，之外，还包括病毒癌基因的整合，包括病毒癌基因的整合，肿瘤抑制基因瘤抑制基因的突的突变和缺失和缺失第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划肿瘤的多步骤发生49同的肿瘤相关基因的激活和失活。用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不端重复序列LTR 中有启动子，插入到细胞癌基第十七章 肿瘤遗传学主要是一些生长因子受体，与生长因子结合，形成有嘌呤结合功能CML t(9;22)(q34;q11)90%Burkitt淋巴瘤cell中存在8号与14号易其基因产物为RecQDNA解链酶，Rb蛋白磷酸化，与E2F分离，E2F促进细胞转录，由G1期进入S期，细胞进行增殖。可调节某些基因的转录和DNA的复制，促进细同的肿瘤相关基因的激活和失活。50第四节第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划51第四节第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划癌基因组解剖计划（癌基因组解剖计划（cancer genome anatomy project，CGAP）是）是 NIH在在90年代发起的一项年代发起的一项有关肿瘤研究的宏伟计划。有关肿瘤研究的宏伟计划。第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖计划癌基因组解剖计划52医学遗传学肿瘤遗传学课件53