妊娠期和哺乳期高血压用药培训 参考ppt课件

妊娠期和哺乳期高血压用药规范重庆医科大学第一附属医院重庆医科大学第一附属医院 常静常静1 妊娠期和哺乳期高血压用药规范重庆医科大学第一附属医院 妊娠期合并用药问题与高血压 15%据统计，15%以上的妊娠期合并用药问题都与高血压有关需要妊娠期住院的孕妇大约1/4 是由于合并了高血压伴高血压妊娠期用药问题BMJ Open 2013;3:e003798.doi:10.1136/bmjopen-2013-0037982 妊娠期妊娠期高血压分类3 妊娠期高血压分类3 妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy)妊妊娠娠高高血血压 子子痫前前期期 子子痫痫 慢慢性性高高血血压压 妊妊娠娠合合并并 并并发发子子痫痫前前期期 慢慢性性高高血血压压 4 妊娠期高血压疾病(hypertensive disorde妊娠高血压（gestational hypertension）发生在6%的妊娠中，与日后高血压发生相关 妊娠 20 周后首次出现高血压，于产后 12 周内恢复正常；尿蛋白检测阴性。机制不清，也不清楚与子痫前期的关系，15%-25%出现子痫前期非重度妊娠高血压患者的妊娠结局通常良好，不推荐使用降压药物，可足月分娩；血压160/110mmHg为重度高血压，建议在妊娠37，-39周时进行分娩，推荐使用降压药物以降低母体脑血管意外的风险5 妊娠高血压（gestational hypertensi子痫前期（preeclampsia）定义：在既往血压正常的女性中，妊娠20周后出现新发高血压和蛋白尿或终末器官功能障碍可能机制：妊娠早期胎盘血管发育的异常胎盘灌注不足胎盘缺氧/缺血分泌各种因子母体全身性血管内皮功能障碍(血管通透性增加、血管收缩、凝血系统激活、微血管病性溶血)在妊娠中发生率为4.6%，多数可在足月或接近足月时分娩，且母亲与胎儿的结局均良好但此类妊娠的母体和/或胎儿死亡或出现严重并发症的风险增加，包括：胎盘早剥、重要脏器损伤、进展为子痫等6 子痫前期（preeclampsia）定义：在既往血压正常的子痫前期l在美国，子痫前期/子痫是孕产妇死亡的四大主要原因之一，其他原因为出血、心血管疾病和血栓栓塞l严重高血压和终末器官受损的症状/体征，被认为是子痫前期中严重的疾病l根治性治疗是分娩，以此来预防因疾病进展而导致的母体或胎儿并发症l一旦出现重度子痫前期/子痫的症状或体征，或者疾病未进展到重度阶段而达到37孕周，则应该尽快分娩。l对于所有子痫前期女性，分娩期及产后给予硫酸镁以预防子痫发作 7 子痫前期在美国，子痫前期/子痫是孕产妇死亡的四大主要原因之一约25%的患者会出现下列表现，提示病情严重，需考虑紧急分娩：症状和体征症状和体征严重高血压持续性和/或严重的头痛精神状态改变视觉异常上腹痛或胃痛，恶心、呕吐呼吸困难、胸骨后胸痛实验室检查实验室检查微血管病性溶血性贫血（外周血涂片异常、胆红素升高或血清结合珠蛋白水平低）血小板减少(1.1mg/dL)肝酶水平上升(正常值上限的2倍)8 约25%的患者会出现下列表现，提示病情严重，需考虑紧急分娩：子痫（eclampsia）定义：子痫前期基础上发生不能用其他原因解释的抽搐。发生率：在没有预防措施的情况下，重度子痫前期患者中2%-3%进展为子痫，轻度子痫前期患者中0.6%进展为子痫。机制不清：血压增高自身调节系统激活脑灌注增加、内皮功能障碍脑水肿；血压增高自身调节系统激活脑血管收缩脑灌注减少脑缺血9 子痫（eclampsia）定义：子痫前期基础上发生不能用其子痫先兆：高血压、头痛、视力障碍、右上腹或上腹部疼痛可发生于分娩前、分娩时或分娩后（其中90%发生于分娩后一周内）临床表现：见表。处理：保持呼吸道通畅，高浓度面罩吸氧（8-10L/min）；降压：如血压明显升高，降压药物可减少20%左右的死亡率；硫酸镁预防再次发作；及时终止妊娠10 子 痫先兆：高血压、头痛、视力障碍、右上腹或上腹部疼痛10妊娠合并慢性高血压（Pregnancycomplicatedwithchronichypertension）既往存在的高血压或在妊娠20周前发现收缩压140 mmHg和（或）舒张压90 mmHg，妊娠期无明显加重；或妊娠 20 周后首次诊断高血压并持续到产后12周以后。11 妊娠合并慢性高血压（Pregnancy complicat妊娠期、哺乳期降压药物的使用原则12 妊娠期、哺乳期降压药物的使用原则12 妊娠期高血压疾病降压目的降降压压目目的的：预预防防子子痫痫、心心脑脑血血管管意意外外和和胎胎盘盘早早剥剥等等严严重重母母胎胎并并发发症症(A AC CO OG G/E ES SC C等等多多个个国国家家关关于于妊妊高高症症在在指指南南推推荐荐)解解析析：1.应治疗重度妊娠期高血压，以防止母体发生血管并发症(如脑卒中、心力衰竭)。2.SMFM声明:妊娠期轻中度高血压降压治是否获益尚不清楚1。1JULY2015AmericanJournalofObstetrics&Gynecology13 妊娠期高血压疾病降压目的降妊娠期间药物降压的指征 1.1.根根据据ACOGACOG在在20152015年年发发布布的的关关于于妊妊娠娠期期、产产后后急急性性和和严严重重高高血血压压处处理理意意见见指指出出需需要要收收缩缩压压160 160 mmHgmmHg,舒舒张张压压110 110 mmHgmmHg或或平平均均动动脉压大于脉压大于140mmHg140mmHg需降压治疗。需降压治疗。2.2.对对于于妊妊娠娠之之前前有有肾肾脏脏疾疾病病或或糖糖尿尿病病的的患患者者，收收缩缩压压在在140-159 140-159 mmHgmmHg和和/或或舒舒张张压压在在85-109 mmHg85-109 mmHg之间之间降压药就应该开始应用降压药就应该开始应用2 2。3.3.尚尚没没有有证证据据表表明明降降压压药药的的使使用用对对妊妊娠娠期期轻中度高血压患者的母胎结局有益轻中度高血压患者的母胎结局有益3 3。2Lower SA,Brown MA,Dekker G,et al.Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008 J.Aust N Z J Obstet Gynaeco1,2009,49(3)：138-1423 Abalos E,Duley I,Stevn DW,et al.Antihypertensive drub therapy for mild to moderate hypertension during pregnancyJ.Coclirane Database Syst Rev,2007,24(1)：CD002252l轻度(舒张压90-99mmHg或收缩压140-149mmHg)l中度(舒张压100-109mmHg或收缩压150-159mmHg)l重度(舒张压110mmHg或收缩压160mmHg)。14 妊娠期间药物降压的指征 1.根据妊娠期间降压的靶目标 根据根据ACOG/ESC/2015ACOG/ESC/2015中华医学会妊高症指南推荐：中华医学会妊高症指南推荐：1.1.孕孕妇妇未未并并发发器器官官功功能能损损伤伤，应应控控制制在在 130130155155/8080105 mmH105 mmHg g 2.2.孕孕妇妇并并发发器器官官功功能能损损伤伤，则则应应控控制制在在 130130139139/808089 mmHg 89 mmHg 3.3.在在出出现现严严重重高高血血压压、器器官官损损害害（egeg：急急性性心心衰衰）时时，需需要要紧紧急急降降压压到到目目标标血血压压范范围围，注注意意降降压压幅幅度度以以平平均均动动脉脉压压（MAPMAP）的的10%10%25%25%为为宜宜，242448 48 h h达达到到稳稳定。定。4.降降压过程程力力求求血血压下下降降平平稳，血血压不不可可低低于于 130/80 mmHg，以保，以保证子子宫-胎胎盘血流灌注。血流灌注。15 妊娠期间降压 妊娠期间降压药物的使用原则 由于目前妊娠期降压药物并没有统一的国际标准，多中心、大样本的临床实验数据缺乏，没有更多的循证医学证据对妊娠期降压药的选择及使用做为指导，需强调个体化治疗。1.注重一般治疗，在一般治疗血压控制可的情况下，尽量不使用降压药；2.考虑药物对母体及胎儿的影响，妊娠期高血压疾病尽量使用单药降压，单药控制血压不满意时首先是更换药物，其次再是考虑联合用药;3.尽量使用循证证据提示安全性好的“老药”；4.出现肺水肿、心功能不全时再考虑联用扩血管药物和利尿药；16 妊娠期哺乳期高血压用药注意事项1.必须兼顾母儿双方安全；2.要适时哺乳，防比蓄积。避免在乳汁中药物浓度高峰期间哺乳；3.用药期间密切观察乳儿的反应；4.选用哺乳期药物分级中L1-L2类药物。17 哺乳期高血压用降压药物的安全性分级18 降压药物的安全性分级18 美国FDA的妊娠期用药安全分级AA类：在有对照组的早期妊娠研究中，未显示对胎儿有危险（并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据），对胎儿产生伤害的可能性极小。BB类：在动物繁殖实验中并未显示对胎儿存在风险，但尚未在怀孕女性中进行对照研究；或在动物繁殖实验中显示有副反应（较不育为轻），但在妊娠期女性的对照研究中并不能确定其不良反应（对于中、晚期妊娠并无存在危险的证据）。C 类：动物研究证明对胚胎有副反应（致畸、致死或其它），但在女性中尚无对照研究或不能获得关于女性和动物的研究资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。DD类：对人类胎儿的危险有肯定的证据，尽管有害，但若对孕妇肯定有利时可以应用（例如在生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效的情况下）。XX类：在对动物或人类的研究中，已证实可使胎儿异常；或基于人类的经验知其对胎儿有危险；或以上两条均符合。且该药物对孕妇的危险明显地大于任何有益之处，该药禁用于已怀孕或计划怀孕的女性。19 美国FDA的妊娠20 20 Hale博士哺乳期药物分级美国德克萨斯理工大学药学院Hale博士将哺乳期药物分为5级：优先选用L1 L2类药物降压视为安全21 Hale常用降压药物哺乳期分级简介中中枢枢性性降降压药-甲甲基基多多巴巴 甲基多巴 L2 APP视其为安全，适应于哺乳期妇女降压使用。-肾上上腺腺素素能能受受体体阻阻滞滞剂 受体阻滞剂乳汁中浓度主要受蛋白结合率影响，蛋白结合率低的药物乳汁中浓度高。注：AAP：美国儿科学会(American Academy of Pediatrics)22 常用降压药物哺乳常用降压药物哺乳期分级简介钙离子通道阻滞离子通道阻滞剂 利尿利尿剂 余各类利尿剂相关临床证据不足，安全性尚不确定，不建议使用。23 常用降压药物哺乳期分级常用降压药物哺乳期分级简介ACEI/ARB24 常用降压药物哺乳妊娠期常用降压药物的特性及临床应用25 妊娠期常用降压药物的特性及临床应用25 中枢性降压药（甲基多巴甲基多巴甲基多巴甲基多巴）作作用用机机制制：中中枢枢性性降降压药主主要要通通过兴奋血血管管中中枢枢的的a受受体体，抑抑制制外外周周交交感感神神经，以以降降低低舒舒张期期血血管阻力而降低血管阻力而降低血压。特点特点：1）安安全全性性：是是最最早早用用于于妊妊娠娠期期降降压治治疗的的药物物，在在妊妊娠娠女女性性中中应用用广广泛泛，其其对于于胎胎儿儿的的长期期安安全全性性已已被被证实，被被认为是是妊妊娠娠期期最最安安全全的的一一线线降降压药物，物，可全程使用可全程使用（B级）级）2）作作用用特特点点：温温和和，起起效效慢慢（3-6h）（许许多多患患者者因因口口服服该该药药不不能能达达到到目目标标血血压压或或者者受受其其高高剂剂量量时时的的镇镇静静作作用用困困扰扰），不不推推荐荐急急性性重重度度高高血血压压患患者中使用者中使用 3）不不良良影影响响：不不伴伴心心率率和和心心输出出量量的的改改变，不不影响子影响子宫胎胎盘血流量血流量 4）副副作作用用：口口干干、视视物物模模糊糊、水水肿肿、抑抑郁郁及及肝肝功能损伤（功能损伤（250-750mg tid）26 中枢性降甲基多巴Cockburn J等等教教授授在在上上世世纪纪90年年代代一一项长达达7.5年年的的研研究究显示示5 5，195名名母母亲在在妊妊娠娠期期使使用用过甲甲基基多多巴巴的的儿儿童童中中，并并没没有有出出现发育异常。育异常。Phadnis等等教教授授曾曾报道道6 63例例妊妊娠娠期期使使用用甲甲基基多多巴巴导致致新新生生儿儿急性肝炎，急性肝炎，1例新生儿化例新生儿化脓性腮腺炎。性腮腺炎。5Cockburn J,Moar VA,Ounsted M,et al.Final report of study on hypertension during pregnancy：the effects of specific treatment on the growth and development of the childrenJ.Lancet,1982,1(8273):647-649.6Phadnis SV,Sangay MR,Sanusi FA.Alpha一methyldopa一induced acute hepatitis in pregnancyJAust N Z J Obstet Gynaeco1,2006,46(3):256一7.27 周围血管扩张剂（肼苯哒嗪、硝普钠、硝酸酯类）作作用用机机制制：通通过松松弛弛血血管管平平滑滑肌肌的的作作用用，以以扩张外外周周小小动脉脉和和/或小静脉，以降低外周阻力达到快速降或小静脉，以降低外周阻力达到快速降压效果。效果。特点：特点：1）短效降压药，降压作用迅速有效；）短效降压药，降压作用迅速有效；2）主要用于妊娠期重度高血压的治疗；）主要用于妊娠期重度高血压的治疗；28 周围血管扩肼苯哒嗪已被广泛用于已被广泛用于妊娠期急性高血压妊娠期急性高血压的治疗多年的治疗多年相相比比于于其其他他胃胃肠外外给药的的降降压药物物，对于于肼屈屈嗪的的低低血血压反反应更不易更不易预测可可口口服服给给药药，但但可可能能出出现现与与类类似似子子痫痫前前期期的的症症状状（如如反反射射性性心心动动过过速速、头头痛痛、心心悸悸、恶恶心心、呕呕吐吐、上上腹腹部部疼疼痛痛、液液体潴留等）体潴留等），限制了其在妊娠期的应用，限制了其在妊娠期的应用7 7用法：用法：25-50mg q8h 7 Vidaeff AC,Carroll MA,Ramin SM.Auta hypertensme emergencies pregnancy J.Crit Care Med,2005,33(supp110)s307一1229 硝普钠作用特点：起效作用特点：起效快快，降压迅速有效，降压迅速有效。副副作作用用：可可以以导致致胎胎儿儿氰化化物物中中毒毒，暂时性性胎胎儿儿心心动过缓，限制了妊娠期的限制了妊娠期的应用用应用用：当当其其它它降降压药物物无无效效的的急急性性高高血血压危危象象，仅限限于于紧急情况下的短期使用急情况下的短期使用剂量量：0.5-10g/(kgmin)0.5-10g/(kgmin)是是紧急急控控制制难治治性性严重重高高血血压的最后手段的最后手段30 硝酸甘油由由于于相相关关试验有有限限，而而且且使使用用硝硝酸酸酯类对胎胎儿儿及及新新生生儿儿的的长期期影影响响的的数数据据亦亦相相当当缺缺乏乏，所所以以仍仍需需要要大大型型的的临床床试验，对其有效性及安全性其有效性及安全性进一步一步评价价对治治疗高高血血压合合并并肺肺水水肿是是一一个个很很好好的的选择 8 8。一一般般静静脉脉输注注给药，起起始始剂量量5g/min5g/min，然然后后每每3-53-5分分钟逐逐渐增加增加剂量，最大量，最大剂量量为100g/min100g/min。（B级）级）8European Society of Gynecology(ESG),Association for European Paediatric Cardiology(AEPC),German Society for Gender Medicine(DGesGM),et al.ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy.Eur Heart J 2011;32:3147.31 由于相关试验有限，而且使用硝酸酯类对胎儿及新生儿的长期影响的肾上腺素能受体阻滞剂作作用用机机制制：阻阻断断1、2和和 1受受体体,降降低低心心肌肌收收缩力力，减减慢慢心率，减少心排出量心率，减少心排出量,扩张外周血管。外周血管。特点特点：1）起效较快，对妊娠重度高血压可达到）起效较快，对妊娠重度高血压可达到快速降压快速降压效果效果 2）不不影影响响大大脑脑、冠冠状状动动脉脉、肾肾动动脉脉、子子宫宫/胎胎盘盘血血流流量量，不影响产后哺乳不影响产后哺乳 3）安安全全性性：未未见见致致畸畸报报道道，被被ESH/ENC/JNC推推荐荐为为治治疗疗妊高症妊高症一线药物一线药物，但大剂量可导致胎儿低血糖，但大剂量可导致胎儿低血糖（C级）级）4）禁禁用用：妊妊娠娠合合并并充充血血性性心心力力衰衰竭竭、哮哮喘喘、窦窦性性心心动动过过缓或房室传导阻滞的患者禁用缓或房室传导阻滞的患者禁用 5）用法：）用法：100-400mg q8h（拉贝洛尔）32 肾上腺素能受体阻滞剂 在妊娠早期或中期使用可能会导致胎儿生长迟缓、羊水减少以及胎盘萎缩9,在妊娠期间尽量避免使用，其他受体拮抗剂却没有类似的报道。（D级）9Tabacova S,Kimmel CA,Wall K,et al.Atenolol development toxicity:animal-to human comparisons J.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2003.67(3).1R1一192.阿替洛尔其他（C级）l普萘洛尔：20-160mg q8h，不推荐，必要时妊娠中期短程使用，降压强，但可能引起宫缩乏力l美托洛尔：三线推荐药物，妊娠中晚期使用l哌唑嗪：1受体阻滞剂，0.5-5mg q8h，可导致体位性低血压，三线药物，可妊娠中晚期使用l比索洛尔、卡维地洛：证据有限，限制使用33 在妊娠早期或中期使用可能会导致胎儿生长迟缓、羊水减少以及胎盘钙离子通道阻滞剂（硝苯地平、尼卡地平）作作用用机机制制:通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管滑肌，进而降低血压。特点特点：1）作作用用特特点点：起起效效快快，对对妊妊娠娠重重度度高高血血压可达到快速降压效果；压可达到快速降压效果；2）安安全全性性：多多国国指指南南仍仍将将硝硝苯苯地地平平认认为为是妊娠期高血压疾病治疗的一线药物是妊娠期高血压疾病治疗的一线药物3）用用法法：硝硝苯苯地地平平缓缓释释片片 20-60mg bid，或硝苯地平控释片，或硝苯地平控释片30-60mg qd3）不不良良反反应应：脸脸面面潮潮红红、头头痛痛、心心悸悸、足踝水肿等；足踝水肿等；4）对对子子宫宫胎胎盘盘及及胎胎儿儿血血流流灌灌注注方方面面影影响响的暂未见可靠询证医学证据。的暂未见可靠询证医学证据。34 钙离子通道阻Aleksandrov等有研究9 9，长效钙离子通道阻滞剂在妊娠期妇女使用被认为是安全的。Magee等研究数据表明1010，钙离子通道阻滞剂在妊娠早期使用并不会增加出生缺陷的发生率。9Aleksandrov NA,Fraser W,Audibert F.Diagnosis,management,and evaluation of hypertensive disorders of pregiancy J.J Obstet Gynaecol Can.2008.30（11）:100010Magee LA,Schick B,Donnenfeld AE,et al.The safety of calcium channel blockers in human pregiancy:A prospective,multicenter cohort study J.Am J Obstet Oynecoh 1996,174(3):823一828.35 Aleksandrov等有研究9，长效钙离子通道阻滞剂在利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯）作作用用机机制制:直直接接作作用用于于肾肾脏脏，促促进进水水份份排排出出，减减少少前前负负荷荷，而达到降压效果。而达到降压效果。特点特点：1）起效及降压效果因不同种类利尿剂及用药方式而异；）起效及降压效果因不同种类利尿剂及用药方式而异；2）在在安安全全性性方方面面资资料料缺缺乏乏，存存在在争争议议，一一般般不不主主张张妊妊娠娠期使用期使用（C级），为二线及三线推荐药物级），为二线及三线推荐药物；3）使用时可能导致低钾等电解质紊乱；）使用时可能导致低钾等电解质紊乱；4）部分专家认为利尿剂对）部分专家认为利尿剂对胎儿血流灌注方面存在影响胎儿血流灌注方面存在影响36 利尿剂 （氢氯噻嗪、呋 2010年曾发表过一项研究显示11:利尿剂有可能与胎儿畸形有关，也可能引起新生儿血小板减少症、糖耐量损害、低钾血症、新生儿潜在的高胆红素血症的风险。一项纳入个随机试验共7000例妊娠妇女的荟萃分析12显示利尿剂并不会对胎儿产生不利影响，并可使孕妇获益。11 Jim B,Sharma S,Kebede T,et al.Hypertension in pregnancy：a comprehensive updateJ.Cardiol Rev.2010,18(4):178-18912 Collins R,Yusuf S,Peto R.Overview of randomised trials of diuretics in pregnancyJ.Br Med J(Clin Res Ed),1985，290(6461):17-23.37 2010年曾发表过一项研究显示11:利尿剂有可能与 我国2012年妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识建议:1）怀孕前已使用噻嗪类利尿利尿剂可继续使用;2）妊娠并发全身水肿、急性心力衰竭、脑水肿、肺水肿、肾功能衰竭者可以使用；3）如果有子宫胎盘血流量减少，先兆子痫或羊水过少症状的患者应停止使用。加拿大全国妊娠高血压教育项目工作组认为并不能排斥在怀孕期间使用利尿药物，如果减少用量或结合其他药物使用，尤其是对盐敏感型高血压会有良好治疗效果。但指南中并未对利尿剂在妊娠高血压疾病使用上做详细说明。38 我国2012年妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识ACEI/ARB 多项研究均提示：-妊娠早期使用导致胎儿中枢神经系统畸形、胎儿心血管畸形、多指趾畸形、尿道下裂、自发性流产等情况。-妊娠中晚期使用可能导致孕妇的胎盘血流灌注下降，羊水过少、胎儿宫内生长受限、肾功能衰竭等情况。建议：在受孕前建议：在受孕前ACEI/ARB类药物应该停止使用。类药物应该停止使用。39 ACEI/ARB39 40 40 41 41 妊娠期高血压急症的处理l在妊娠期间（包括分娩时及分娩后）可出现血压的急剧升高l当血压170/110mmHg时，需要紧急降压（尽管并无证据显示患者可以耐受多长时间的严重高血压）l血压持续而平稳地降低，尤其是在静脉使用肼苯哒嗪时要避免血压的突然下降，使胎盘供血减少导致胎儿疾病l多种药物可以使用，包括静脉制剂及口服药物。-拉贝洛尔：20-80mg/iv 2分钟推注，10分钟后可重复 -硝苯地平：10-20mg（最大40mg）口服，45分钟后可重复 -肼苯哒嗪：10mg/iv 推注（最大30mg），20分钟后可重复42 妊娠期高血压急症的处理在妊娠期间（包括分娩时及分娩后）可出现43 谢谢大家！谢谢大家！43