多囊卵巢综合征研究进展课件

多囊卵巢综合征研究进展多囊卵巢综合征研究进展前言PCOSPCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病19351935年由年由SteinStein和和LeventhalinLeventhalin所描述并命名为所描述并命名为Stein-Stein-LeventhalLeventhal综合征综合征至此至此,多囊卵巢和多毛、闭经相关联多囊卵巢和多毛、闭经相关联多年来生殖功能异常一直被认为是多年来生殖功能异常一直被认为是PCOSPCOS的重要临床特的重要临床特征和主要病理基础征和主要病理基础以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部前言PCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中以雄性Prevalence of PCOS in Various Populations of WomenPrevalence of PCOS in Various Populations of Women0153045607590Reproductive-age(4%to 12%)Primary generalized epilepsyCarbamazepine-treated epilepsy(10%)Untreated epilepsy（10.5）Valproate-treated epilepsy(11.1%)Idiopathic generalized epilepsyUnilateral temporolimbic epilepsyWith amenorrhea(37%)*With oligomenorrhea(90%)*Prevalence of PCOS,%*Franks s.N Engl J Med.1995;333:853-861.Herzog AG,et al.Epilepsia.2001;42:311-315.Duncan S.Epilepsia.2001;42(suppl 3):60-65.Dunaif A,et al.Annu Rev Med.2001;52:401-419.Prevalence of PCOS in Various 前言多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)(polycystic ovary syndrome,PCOS)常常见于育龄期妇女见于育龄期妇女,发生率约为发生率约为5 5 10%10%PCOSPCOS不仅和高雄激素血症有关不仅和高雄激素血症有关,而且胰岛素抵抗、高胰岛而且胰岛素抵抗、高胰岛素血症也是素血症也是PCOSPCOS的主要特征的主要特征50%50%的的PCOSPCOS患者肥胖，患者肥胖，60%60%的的PCOSPCOS患者存在胰岛素抵抗患者存在胰岛素抵抗发病率无种族差异性发病率无种族差异性,但在但在PCOSPCOS的临床表现以及肥胖的临床表现以及肥胖,胰胰岛素抵抗和岛素抵抗和2 2型糖尿病的发病频率上有显著的种族异质性型糖尿病的发病频率上有显著的种族异质性前言多囊卵巢综合征(polycystic ovary syn前言有关对有关对PCOSPCOS患者的研究发现患者的研究发现,日本妇女肥胖和多毛的发日本妇女肥胖和多毛的发生率低于美国和意大利妇女生率低于美国和意大利妇女,相应地高雄激素血症和胰相应地高雄激素血症和胰岛素抵抗的频率也低岛素抵抗的频率也低PCOSPCOS可以增加女性不孕可以增加女性不孕,2,2型糖尿病型糖尿病,血脂异常血脂异常,心血心血管疾病和子宫内膜癌的危险性管疾病和子宫内膜癌的危险性,在在 4040岁的岁的子宫内膜癌子宫内膜癌患者中患者中,19,19 25%25%合并合并PCOSPCOS与对照组相比，与对照组相比，PCOSPCOS患者中卵巢上皮癌增加患者中卵巢上皮癌增加2.52.5倍。这倍。这种相关性在未使用口服避孕药妇女中更显著种相关性在未使用口服避孕药妇女中更显著目前认为目前认为PCOSPCOS是神经是神经,内分泌及代谢系统和卵巢局部调内分泌及代谢系统和卵巢局部调控失衡而出现的疾病控失衡而出现的疾病前言有关对PCOS患者的研究发现,日本妇女肥胖和多毛的发生率PCOS的临床表现临床表现多样化临床表现多样化,典型的表现为典型的表现为:卵巢多囊性改变卵巢多囊性改变,高雄激素血症和黄体生成素高雄激素血症和黄体生成素(LH)/(LH)/促卵泡激素促卵泡激素(FSH)(FSH)比比值增高，值增高，不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、痤疮、秃顶、肥胖等痤疮、秃顶、肥胖等.PCOS的临床表现临床表现多样化,典型的表现为:Frequency of Signs and SymptomsHirsuitismHirsuitism 60-90%60-90%OligomenorrheaOligomenorrhea 50-90%50-90%InfertilityInfertility 55-75%55-75%Polycystic ovaries on US 50-75%Polycystic ovaries on US 50-75%ObesityObesity 40-60%40-60%AmenorrheaAmenorrhea 25-50%25-50%AcneAcne 25%25%Dysfunctional uterine bleeding 30%Dysfunctional uterine bleeding 30%Normal menstrual patternNormal menstrual pattern 22%22%Virilization Virilization 0-28%0-28%Southern Medical Journal;Feb 2001;vol 94,no 2 Southern Medical Journal;Feb 2001;vol 94,no 2Frequency of Signs and SymptomPCOS的临床表现 多毛症及痤疮多毛症及痤疮皮肤毛囊皮脂腺单位皮肤毛囊皮脂腺单位(PSU)(PSU)的发的发育依赖于育依赖于雄激素雄激素雄激素雄激素雄激素刺激性毛区（乳晕周、雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮部、躯体及腹中线、唇周、腮部、躯体及四肢）出现终期毛囊四肢）出现终期毛囊,产生终期产生终期毛，其特点为毛长而黑硬。与毛，其特点为毛长而黑硬。与体表毫毛过多有别，后者细、体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短软、无色而短雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮（毛囊皮脂腺慢性炎症），反（毛囊皮脂腺慢性炎症），反复出现或为持续性，复出现或为持续性，PSUPSU的成熟的成熟发育既与雄激素水平有关，又发育既与雄激素水平有关，又决定于决定于PSUPSU雄激素受体对雄激素雄激素受体对雄激素的敏感性的敏感性PCOS的临床表现 多毛症及痤疮PCOS的临床表现多毛的评价相对带有主观性多毛的评价相对带有主观性只有极少数的医生在临床工作中使用标准化的评分体系只有极少数的医生在临床工作中使用标准化的评分体系在内分泌功能得以评价以前多毛已经得到治疗在内分泌功能得以评价以前多毛已经得到治疗在东亚地区高雄激素血症妇女或青春期女性在东亚地区高雄激素血症妇女或青春期女性,多毛的发生多毛的发生频率相对较少频率相对较少Ferriman GallwayFerriman Gallway毛发评价标准毛发评价标准:记录上唇、下颏、胸、记录上唇、下颏、胸、背上部、背下部、上腹部、下腹部、臀、大腿背上部、背下部、上腹部、下腹部、臀、大腿9 9个部位毛个部位毛发特征，并对每一部位作发特征，并对每一部位作1-41-4级评分，总分大于级评分，总分大于6 6提示体提示体毛生长异常，大于毛生长异常，大于8 8分即可诊断。分即可诊断。PCOS的临床表现多毛的评价相对带有主观性PCOS的临床表现月经失调月经失调 PCOSPCOS患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周期期,呈严重月经失调现象。呈严重月经失调现象。肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。偶有排卵或肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。偶有排卵或黄体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。黄体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。肥胖及黑棘皮征肥胖及黑棘皮征 围青春期围青春期PCOSPCOS多伴有肥胖多伴有肥胖,始自学龄期始自学龄期,青春期加重。青春期加重。黑棘皮以分布于颈、腋、黑棘皮以分布于颈、腋、腹股沟部位为显著腹股沟部位为显著,早期呈淡早期呈淡棕色毛绒样感觉，是局部皮棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色素沉着之故肤角质化及色素沉着之故PCOS的临床表现月经失调肥胖及黑棘皮征PCOS的实验室检查血雄激素水平升高血雄激素水平升高包括脱氢表雄酮包括脱氢表雄酮(DHEA)(DHEA)、脱氢表雄酮硫化物、脱氢表雄酮硫化物(DHEA-S)(DHEA-S)雄烯二酮雄烯二酮(A2A2)或或T T单凭一次性血单凭一次性血T T化验正常不能排除高雄激素血症化验正常不能排除高雄激素血症 1.1.游离游离T T比例增多比例增多血循环中性激素结合球蛋白血循环中性激素结合球蛋白SHBGSHBG降低降低,总血总血T T不升高不升高,仍可仍可导致雄性化导致雄性化 2.T2.T有时呈周期性分泌有时呈周期性分泌 PCOSPCOS雄激素水平升高并非源自肾上腺雄激素水平升高并非源自肾上腺,而主要来自卵巢而主要来自卵巢A2A2和和/或或T T的合成增多的合成增多,肾上腺肾上腺DHEADHEA常无上升常无上升PCOS的实验室检查血雄激素水平升高PCOSPCOS患者患者B B超超显显示卵巢容示卵巢容积积增大增大(1.5(1.5 3 3 倍倍),),卵巢基卵巢基质质增厚增厚,至至少有少有8 8 1010个卵泡直径在个卵泡直径在2 2 8mm,8mm,于包囊下呈串珠状排列于包囊下呈串珠状排列血血LHLH水平升高水平升高 常伴血常伴血LHLH及及LH/FSHLH/FSH比值升高比值升高(可可23:1)23:1)经促黄体素释放激素经促黄体素释放激素(LHRH)(LHRH)激发后激发后LHLH应答增强应答增强高胰岛素血症和胰岛素抵抗高胰岛素血症和胰岛素抵抗多囊卵巢多囊卵巢PCOS患者B超显示卵巢容积增大(1.5 3 倍),卵巢基病理双侧卵巢增大双侧卵巢增大,包膜下有大量的大小不等的小囊泡包膜下有大量的大小不等的小囊泡早期卵泡呈多囊性变化早期卵泡呈多囊性变化中期囊性卵泡出现硬化中期囊性卵泡出现硬化晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变硬晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变硬子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过长、子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过长、或为腺瘤状甚至内膜癌或为腺瘤状甚至内膜癌病理双侧卵巢增大,包膜下有大量的大小不等的小囊泡多囊卵巢综合征研究进展课件PCOS的诊断满足下列三条中的两条方可诊断满足下列三条中的两条方可诊断PCOSPCOS:排卵异常（不规律排卵或无排卵）排卵异常（不规律排卵或无排卵）高雄激素的临床表现和高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症或高雄激素血症每侧增大的卵巢各含有每侧增大的卵巢各含有个囊状卵泡个囊状卵泡（每侧卵巢各有直径在（每侧卵巢各有直径在2-9mm2-9mm,数量在数量在1212个以上的囊状个以上的囊状卵泡，和卵泡，和/或卵巢容量大于或卵巢容量大于10ml10ml）同时排除下列疾患诸如同时排除下列疾患诸如:先天性肾上腺增生先天性肾上腺增生,高泌高泌乳素血症或柯兴综合征及卵巢乳素血症或柯兴综合征及卵巢/肾上腺分泌雄激素肿肾上腺分泌雄激素肿瘤瘤 PCOS的诊断满足下列三条中的两条方可诊断PCOS:PCOS的诊断月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期3-53-5天）行天）行B B超超检查。检查。闭经和闭经和/或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱导或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱导撤药性出血后的撤药性出血后的3-53-5天行天行B B超检查超检查卵巢容量的计算卵巢容量的计算=(0.5xlength(0.5xlength xwidthxthickness)xwidthxthickness)l l阴道阴道B B超卵巢的间质面积超卵巢的间质面积(SA)(SA)、总面积、总面积(TA)(TA)和和SA/TASA/TA比值比值,与血清与血清LHLH、LH/FSHLH/FSH呈显著相关，尤其是与呈显著相关，尤其是与LH/FSHLH/FSH比值的相比值的相关性最明显。因此，阴道超声测量卵巢三维切面的径线，关性最明显。因此，阴道超声测量卵巢三维切面的径线，尤其是尤其是SASA、TATA或或SA/TASA/TA比值，对比值，对PCOSPCOS的诊断具有非常重要的诊断具有非常重要的意义，是的意义，是PCOSPCOS的又一形态学特征。的又一形态学特征。PCOS的诊断月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期3-5天PCOS的诊断目前认为月经周期规则目前认为月经周期规则,伴有高雄性激素血症和伴有高雄性激素血症和/或具或具有多囊卵巢的妇女也可能是此综合征的一个部分。有多囊卵巢的妇女也可能是此综合征的一个部分。也有一部分多囊卵巢综合征的患者可以存在多囊卵巢，也有一部分多囊卵巢综合征的患者可以存在多囊卵巢，但临床没有雄性激素过度分泌的证据，而有排卵异常。但临床没有雄性激素过度分泌的证据，而有排卵异常。卵巢功能正常和无高雄激素血症的多囊卵巢不应考虑卵巢功能正常和无高雄激素血症的多囊卵巢不应考虑的诊断。的诊断。PCOS的诊断目前认为月经周期规则,伴有高雄性激素血症和/或PCO occur in about 17%to 22%of the PCO occur in about 17%to 22%of the general female populationgeneral female populationFew women with PCO have fully developed Few women with PCO have fully developed PCOSPCOSAs many as 25%of women with a As many as 25%of women with a radiographic finding of PCO have no radiographic finding of PCO have no endocrine or menstrual irregularitiesendocrine or menstrual irregularitiesAn isolated finding of PCO may be a normal An isolated finding of PCO may be a normal variation and does not necessarily imply variation and does not necessarily imply altered fertilityaltered fertilityErnst CL,et al.J Clin Psychiatry.2002;63:(suppl 4):42-55.Genton P,et al.Epilepsia.2001;42:295-304.多囊卵巢PCO occur in about 17%to 22%PCOS的家系分析和核型分析由于临床表现的异质性以及目前尚无明确的由于临床表现的异质性以及目前尚无明确的诊断标准诊断标准,因此判断此征的遗传方式非常困难因此判断此征的遗传方式非常困难（一般为常染色体显性遗传）（一般为常染色体显性遗传）多个微效基因与环境因素共同作用多个微效基因与环境因素共同作用女性以多囊卵巢女性以多囊卵巢(PCO),(PCO),男性男性PCOSPCOS以早秃为表以早秃为表型型,其一级女性亲属受累率为其一级女性亲属受累率为51%51%大部分大部分PCOSPCOS为为46XX,46XX,也有也有45XO45XO嵌合型嵌合型PCOS的家系分析和核型分析由于临床表现的异质性以及目前尚无PCOS的候选基因与高雄激素相关基因与高雄激素相关基因胆固醇胆固醇侧链侧链裂解裂解酶酶（CYP11CYP11）基因）基因:雄激素合成关雄激素合成关键酶键酶 PCOSPCOS的主要的主要遗传遗传易感位点之一易感位点之一,CYP11CYP11 基因微基因微卫卫星多星多态态性性与与PCOSPCOS的关系研究的关系研究发现发现，女性，女性PCOS216PCOS216等位基因比等位基因比PCOS216PCOS216基因型（至少基因型（至少1 1个拷个拷贝贝）血清）血清T T水平更高水平更高1717羟羟化化酶酶和和1717、2020裂解裂解酶酶（CYP17CYP17）基因）基因 ：雄激素合成限速雄激素合成限速酶酶芳香化芳香化酶酶（CYP19CYP19）基因）基因 、2121羟羟化化酶酶（CYP21CYP21）基因）基因SHBGSHBG基因基因 （近年来（近年来发现发现SHBGSHBG基因启基因启动动子区子区转录转录活性与活性与该该区区(TAAAA)n(TAAAA)n重复序列重复序列长长度有关度有关,PCOS,PCOS患者患者较较正常正常对对照有更照有更长长的的重复序列重复序列(8)(8)和更低的血清和更低的血清SHBGSHBG水平水平 ）CYP11CYP11 2 2（醛醛固固酮酮合成合成酶酶）基因）基因 PCOS的候选基因与高雄激素相关基因PCOS的候选基因l lGenes involved in secretion and action of insulinGenes involved in secretion and action of insulin insulin receptor insulin receptor insulin gene VNTRinsulin gene VNTR insulin receptor substrate1 insulin receptor substrate1 insulin-like growth factor-1 insulin-like growth factor-1 insulin-like growth factor-1 receptor insulin-like growth factor-1 receptor insulin-like growth factor binding protein1+3 insulin-like growth factor binding protein1+3 PPAR PPAR PCOS的候选基因Genes involved in sec胰岛素基因卵巢组织上存在胰岛素受体,胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮使黄素化并诱导LH受体合成，同时改变肾上腺细胞对ACTH的敏感性。胰岛素基因5端有呈双峰分布的可变数目串联重复（VNTR）小卫星，I类等位基因缩短，III类等位基因延长。III类等位基因纯合子是导致无排卵型PCOS的遗传素质.胰岛素基因卵巢组织上存在胰岛素受体,胰岛素刺激颗粒细胞PCOS的候选基因l lOther genesOther genes Androgen receptor Androgen receptor AR AR基因基因1 1号外显子区存在号外显子区存在(CAG)n(CAG)n多态性重复序列多态性重复序列,编码多聚谷氨酸；编码多聚谷氨酸；功能试验已证实该重复序列长度与雄激素受体转录活性反相关。功能试验已证实该重复序列长度与雄激素受体转录活性反相关。Mifsud AMifsud A发现不孕的发现不孕的PCOSPCOS妇女中，低于正常睾酮水平的患者，其妇女中，低于正常睾酮水平的患者，其(CAG)n(CAG)n长度较高睾酮患者短，从而解释了低或正常水平的血清睾酮长度较高睾酮患者短，从而解释了低或正常水平的血清睾酮所引起的高雄激素表型，提出所引起的高雄激素表型，提出(CAG)n(CAG)n相关的内源性雄激素活性增加相关的内源性雄激素活性增加可能是可能是PCOSPCOS发病机制之一发病机制之一 leptinleptin leptin receptor leptin receptor FSH receptor FSH receptor LH LH-subunit/LH receptor,Follistatin-subunit/LH receptor,Follistatin PCOS的候选基因Other genesTheories of PCOS DevelopmentPCOS may be caused by interactions betweenGenetic factors(eg,autosomal dominant transmission)Endocrine factors(eg,increased LH/FSH ratio,increased insulin and androgen concentrations)Metabolic factors(eg,increased insulin resistance,decreased SHBG)Neurologic factors(eg,epileptic discharges)Environmental factors(eg,anabolic steroids)Herzog AG,et al.Epilepsia.2001;42:311-315.Duncan S.Epilepsia.2001;42(suppl 3):60-65.Ernst CL,et al.J Clin Psychiatry.2002;63(suppl 4):42-55.Theories of PCOS DevelopmentPCPCOS的病因和发病机制 下丘脑垂体功能障碍PCOSPCOS患者患者LHLH值高值高,FSHFSH值正常或偏低，故值正常或偏低，故LH/FSHLH/FSH比值大于比值大于2-32-3，LHLH对合成的促黄体生成激素释放激素（对合成的促黄体生成激素释放激素（LHRHLHRH）的反应增加）的反应增加PCOSPCOS患者下丘脑释放患者下丘脑释放GnRHGnRH的频率和振幅异常可能导致垂体释的频率和振幅异常可能导致垂体释放放LHLH增加，刺激卵泡膜细胞的雄激素合成限速酶即细胞色素增加，刺激卵泡膜细胞的雄激素合成限速酶即细胞色素P45017P45017 羟化酶的活性，致使雄激素合成增多羟化酶的活性，致使雄激素合成增多LHLH水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素(雌酮雌酮E1)E1)持续干扰下丘脑垂体功能，引起持续干扰下丘脑垂体功能，引起LHLH与卵巢雄激素分泌过多。与卵巢雄激素分泌过多。PCOS的病因和发病机制 下丘脑垂体功能障碍PCOS的病因和发病机制肾上腺皮质功能异常肾上腺皮质功能异常 5050的的PCOSPCOS患者肾上腺分泌雄激素升高患者肾上腺分泌雄激素升高,与肾上腺网状与肾上腺网状 带增生或带增生或P450c17P450c17羟化酶活性增强有关。羟化酶活性增强有关。雄激素雄激素雄激素雄激素在卵巢可使基质增生并加速卵泡闭锁，导致卵巢的多在卵巢可使基质增生并加速卵泡闭锁，导致卵巢的多囊状态囊状态在肝脏能抑制在肝脏能抑制SHBGSHBG的合成，致使游离雄激素水平升高，的合成，致使游离雄激素水平升高，使使T T和和A2A2在外周分别向在外周分别向DHTDHT和雌酮的转化增多，增多的和雌酮的转化增多，增多的DHTDHT导致女性痤疮和（或）多毛。而雌酮的增多，使雌导致女性痤疮和（或）多毛。而雌酮的增多，使雌酮酮/雌二醇的比率增大，导致无周期性高雌环境。雌二醇的比率增大，导致无周期性高雌环境。PCOS的病因和发病机制肾上腺皮质功能异常PCOS的病因和发病机制高胰岛素血症和胰岛素抵抗 胰岛素可通过其垂体附近的受体促LH释放,增强卵巢卵泡膜细胞17羟化酶作用，致使雄激素合成增多。胰岛素及IGF-1促进LH刺激卵泡膜细胞雄激素的合成，同时抑制肝脏合成SHBG，使游离T升高。胰岛素通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞加速细胞内孕酮转化为17羟孕酮及后者进一步转化为A2及T的过程。INS/IGF系统可刺激P450c17mRNA在卵巢和肾上腺的表达和活性，促进雄激素的合成。PCOS的病因和发病机制高胰岛素血症和胰岛素抵抗PCOS的病因和发病机制l l卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常 有学者认为有学者认为PCOSPCOS患者卵泡内存在某些物质患者卵泡内存在某些物质,如表皮生长如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对FSHFSH的敏感性，提高了自身的敏感性，提高了自身FSHFSH阈值，阻碍了优势卵泡的选择阈值，阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。和进一步发育。l l遗传因素遗传因素 有研究者认为有研究者认为PCOSPCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。l l高泌乳素高泌乳素 PCOSPCOS中有中有2020-30%-30%患者伴有高泌乳素血症。研究者认患者伴有高泌乳素血症。研究者认为为PRLPRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。PCOS的病因和发病机制卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常胰岛素抵抗与PCOS胰岛素抵抗与PCOSPCOS的胰岛素抵抗l lIRIR及高胰岛素血症是及高胰岛素血症是PCOSPCOS患者糖代谢异常的基患者糖代谢异常的基本特征本特征,其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%75%，而非肥胖患者也达，而非肥胖患者也达30%30%以上以上l lPCOSPCOS的肥胖患者占的肥胖患者占50%50%75%75%，使，使PCOSPCOS患者的糖患者的糖耐量低减总发生率达耐量低减总发生率达20%20%40%40%PCOS的胰岛素抵抗IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异PCOS患者IR的临床特点(1)(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有有IRIR及高胰岛素血症及高胰岛素血症,但肥胖因素明显加剧但肥胖因素明显加剧IRIR(2)(2)不同种族患者的临床表现存在差异，但不同种族患者的临床表现存在差异，但IRIR却是共同特点却是共同特点(3)(3)患者生殖功能障碍的程度不同，患者生殖功能障碍的程度不同，IRIR程度不同。程度不同。月经稀发及无排卵患者月经稀发及无排卵患者IRIR严重于部分月经正常及有排卵患者；严重于部分月经正常及有排卵患者；肥胖患者的肥胖患者的IRIR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者PCOS患者IR的临床特点(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体PCOS的胰岛素抵抗l l(4)(4)青春期患者常青春期患者常先先表现为表现为IRIR及高胰岛素血症及高胰岛素血症,后后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IRIR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。近近2020年来，大量研究证实年来，大量研究证实PCOSPCOS的的IRIR为中等程度为中等程度IRIR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%35%40%40%PCOS的胰岛素抵抗(4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素IR的发生机制l lPCOSPCOS患者患者IRIR机理十分复杂机理十分复杂,可能涉及胰岛素调可能涉及胰岛素调节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂谢过程的多个器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。肪等。l l目前认为目前认为PCOSIRPCOSIR的主要原因是胰岛素受体后信的主要原因是胰岛素受体后信号传导障碍号传导障碍 IR的发生机制PCOS患者IR机理十分复杂,可能涉及胰岛素调胰岛细胞功能失调l l主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反应浓度均明显高于相应的对照组。岛素反应浓度均明显高于相应的对照组。l l在与在与NGTNGT伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖耐量试验后发现耐量试验后发现,急性胰岛素分泌反应急性胰岛素分泌反应(AIRg)(AIRg)明显低于相应正常妇女，即明显低于相应正常妇女，即PCOSPCOS患者糖耐量后患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度，其引起代偿性增加的应有高度，其 细胞产生胰细胞产生胰岛素反应也迟钝。岛素反应也迟钝。胰岛细胞功能失调主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛多囊卵巢综合征研究进展课件外周组织IRl l胰岛素受体胰岛素受体丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸磷酸化磷酸化增加增加增加增加而而酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸磷酸磷酸化化下降下降下降下降,是是PCOSPCOS外周组织外周组织IRIR的主要特征的主要特征 l l胰岛素与胰岛素与IGF1IGF1的受体有同源性的受体有同源性,高浓度的胰岛高浓度的胰岛素可占有素可占有IGF1IGF1受体受体,作用于卵泡膜细胞作用于卵泡膜细胞,产生产生IGF1IGF1相应的效应相应的效应,促进雄烯二酮和睾酮合成促进雄烯二酮和睾酮合成l l垂体邻进部位有胰岛素受体垂体邻进部位有胰岛素受体,或者同时存在的或者同时存在的高高IGF-1IGF-1血症可促进血症可促进LHLH刺激的卵泡膜细胞增生刺激的卵泡膜细胞增生,导致雄激素过多和卵泡过早闭锁导致雄激素过多和卵泡过早闭锁外周组织IR胰岛素受体丝氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降,是研究对象232232例例例例PCOSPCOS患者患者患者患者PCOS正常体重正常体重组(PCOS/NW)PCOS 肥胖肥胖组(PCOS/OB)74例例158例例正常体重正常体重正常体重正常体重健康志愿者健康志愿者健康志愿者健康志愿者亚太地区肥胖太地区肥胖标准准 BMI25 kg/m2 正常体重正常体重对照照组(Control/NW)44例例研究对象232例PCOS患者PCOSPCOS 74例158例三组间一般临床特征比较GroupGroupControl groupControl groupPCOS groupPCOS groupP PANOVAANOVAnormal normal normalnormalobeseobeseNoNo44447474158158Age(yr)Age(yr)23.32.923.32.922.34.922.34.921.96.121.96.10.2400.240BMI(kg/mBMI(kg/m2 2)20.41.520.41.520.82.620.82.631.14.2*#31.14.2*#0.0010.001Fat%Fat%24.31.724.31.724.73.324.73.337.05.3*#37.05.3*#0.0010.001WaistWaistcircumference circumference(cm)(cm)71.75.271.75.273.58.973.58.995.511.2*#95.511.2*#0.0010.001WHRWHR0.800.040.800.040.800.070.800.070.890.09*#0.890.09*#0.0010.001SBP(mmHg)SBP(mmHg)106.212.1106.212.1109.010.6109.010.6119.012.9*#119.012.9*#0.0010.001DBP(mmHg)DBP(mmHg)70.08.270.08.271.17.771.17.778.010.0*#78.010.0*#0.0010.001注注:与与Control/NW组比较组比较,*P0.05，与，与PCOS/NW比较，比较，#P0.05结结果果三组间一般临床特征比较GroupControl groupP三组间临床生化资料比较注注:与与Control/NW组比较组比较,*P0.05，与，与PCOS/NW比较，比较，#P0.05结结果果TG(mmol/l)TG(mmol/l)0.77(0.61-0.98)0.77(0.61-0.98)0.97(0.63-1.27)*0.97(0.63-1.27)*1.42(1.02-1.99)*#1.42(1.02-1.99)*#0.000.001 1TC(mmol/l)TC(mmol/l)4.240.654.240.654.370.874.370.874.580.82*4.580.82*0.0370.037HDL-C(mmol/l)HDL-C(mmol/l)1.570.191.570.191.500.361.500.361.210.27*#1.210.27*#0.000.001 1LDL-C(mmol/l)LDL-C(mmol/l)2.250.522.250.522.390.672.390.672.740.67*#2.740.67*#0.000.001 1FPG(mmol/l)FPG(mmol/l)4.70.54.70.54.80.64.80.65.10.7*#5.10.7*#0.000.001 12hPG(mmol/l)2hPG(mmol/l)5.00.95.00.96.12.1*6.12.1*7.52.0*#7.52.0*#0.000.001 1FINS(FINS(IU/ml)IU/ml)4.7(3.2-6.8)4.7(3.2-6.8)7.0(4.9-10.4)*7.0(4.9-10.4)*16.3(10.7-24.3)*#16.3(10.7-24.3)*#0.000.001 12hINS(2hINS(IU/ml)IU/ml)30.7(17.7-38.5)30.7(17.7-38.5)64.0(35.2-110.1)*64.0(35.2-110.1)*121.4(78.6-121.4(78.6-198.0)*#198.0)*#0.000.001 1HOMA IR index HOMA IR index 0.9(0.7-1.4)0.9(0.7-1.4)1.6(1.0-2.1)*1.6(1.0-2.1)*3.8(2.4-5.2)*#3.8(2.4-5.2)*#0.000.001 1HOMA index HOMA index 88.3(64.0-137.9)88.3(64.0-137.9)122.0(76.3-122.0(76.3-173.3)*173.3)*226.7(133.2-226.7(133.2-371.2)*#371.2)*#0.000.001 1GroupGroupControl groupControl groupPCOS groupPCOS groupP PANOVAANOVAnormal normal normalnormalobeseobese No No44447474158158三组间临床生化资料比较注:与Control/NW组比较,*三组间性激素水平比较GroupGroupControl groupControl groupPCOS groupPCOS groupP PANOVAANOVAnormal normal normalnormalobeseobeseNoNo44447474158158注注:与与Control/NW组比较组比较,*P0.05，与，与PCOS/NW比较，比较，#P0.05结结果果DHEAS(g/dl)DHEAS(g/dl)237.0(141.0-237.0(141.0-295.9)295.9)199.5(151.1-199.5(151.1-326.7)326.7)227.2(163.0-227.2(163.0-368.7)368.7)0.5370.537AD(ng/ml)AD(ng/ml)1.54(1.32-1.93)1.54(1.32-1.93)2.32(1.83-2.94)*2.32(1.83-2.94)*2.05(1.56-2.86)*2.05(1.56-2.86)*0.000.001 1SHBG(nmol/l)SHBG(nmol/l)67.4(49.5-87.5)67.4(49.5-87.5)61.0(28.0-95.7)61.0(28.0-95.7)19.1(13.2-30.0)*#19.1(13.2-30.0)*#0.000.001 1FSH(mIU/ml)FSH(mIU/ml)5.25(3.66-6.60)5.25(3.66-6.60)5.11(3.96-6.01)5.11(3.96-6.01)5.09(3.68-6.56)5.09(3.68-6.56)0.6620.662LH(mIU/ml)LH(mIU/ml)3.24(2.32-5.07)3.24(2.32-5.07)7.84(4.03-7.84(4.03-12.73)*12.73)*6.10(3.56-9.20)*6.10(3.56-9.20)*0.0020.002T(ng/ml)T(ng/ml)0.320.200.320.200.990.50*0.990.50*0.890.38*0.890.38*0.000.001 1三组间性激素水平比较GroupControl groupPC三组间静脉糖耐量资料比较GroupGroupControl groupControl groupPCOS groupPCOS groupP PANOVAANOVAnormal normal normalnormalobeseobeseNoNo404031317070注注:与与Control/NW组比较组比较,*P0.05，与，与PCOS/NW比较，比较，#P0.05结结果果ISI ISI (10(104 4minmin-1-1mUmU-1-1LL-1 1)8.023.388.023.384.933.64*4.933.64*1.281.30*#1.281.30*#0.0010.001AIRg(mU/L)AIRg(mU/L)413.4 413.4(273.7-558.6)(273.7-558.6)385.7 385.7(263.6-574.6)(263.6-574.6)721.2 721.2(450.0-1227.8)*#(450.0-1227.8)*#0.0010.001DI(min-1)DI(min-1)2858.3 2858.3(2179.3-4068.4)(2179.3-4068.4)1500.0 1500.0(1007.4-2339.9)*(1007.4-2339.9)*787.3 787.3(337.5-1307.9)*#(337.5-1307.9)*#0.0010.001三组间静脉糖耐量资料比较GroupControl groupIR对PCOS患者代谢异常的影响 l l(1)(1)高胰岛素血症及糖耐量低减高胰岛素血症及糖耐量低减 l l患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的4 4倍倍,肥胖加剧了患者的糖代谢异常。肥胖加剧了患者的糖代谢异常。l lPCOSPCOS患者高胰岛素血症是患者高胰岛素血症是IRIR状态下机体对血糖调状态下机体对血糖调节的代偿阶段，而肥胖使该阶段缩短，使节的代偿阶段，而肥胖使该阶段缩短，使PCOSPCOS患患者的糖尿病发生率升高达正常人群的者的糖尿病发生率升高达正常人群的7 7倍，其发病倍，其发病时间也提前近时间也提前近3030年年 IR对PCOS患者代谢异常的影响(1)高胰岛素血症及糖耐量Prevalence of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance(IGT)in 245 PCOS(Legro et al.J Clin Endocrinol Metab,1999,84:165-169)(Legro et al.J Clin Endocrinol Metab,1999,84:165-169)WHO 1985WHO 1985Prevalence of type 2 diabetes Impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in women with the PCOS:predictive factors and hormonal,metabolic and clinical correlates121 PCOS womenAge:14-40 years WHO 1999 Impaired glucose tolerance andIR对PCOS患者代谢异常的影响(2).(2).血脂异常血脂异常 l l主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平上升固醇水平上升,高密度脂蛋白水平下降。高密度脂蛋白水平下降。l l载脂蛋白载脂蛋白A-1A-1及脂蛋白及脂蛋白(a)(a)也有异常。也有异常。l l肥胖使血脂异常更加明显。肥胖使血脂异常更加明显。IR对PCOS患者代谢异常的影响(2).血脂异常 IR对PCOS患者代谢异常的影响(3).(3).心血管系统异常心血管系统异常l l1.1.收缩压升高收缩压升高,主要见于肥胖患者，与高胰岛素血主要见于肥胖患者，与高胰岛素血症水平呈正相关；症水平呈正相关；l l2.2.动脉管壁的粥样斑块形成，与高胰岛素血症直动脉管壁的粥样斑块形成，与高胰岛素血症直接有关；接有关；l l3.3.血纤溶酶原激活抑制因子血纤溶酶原激活抑制因子-1-1浓度升高，此为冠浓度升高，此为冠心病心病(CHD)(CHD)发生的独立危险因子；发生的独立危险因子；l l4.4.主动脉瓣区血流速度下降。主动脉瓣区血流速度下降。IR对PCOS患者代谢异常的影响(3).心血管系统异常Evidence for an association between PCOS patients and premature carotid atherosclerosis(intima-media thickness vs.age)Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2414-2421;2000Evidence for an association beIR对PCOS患者代谢异常的影响l lPCOSPCOS患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心血管系统改变类似血管系统改变类似l l从循环角度而言从循环角度而言,生育年龄的生育年龄的PCOSPCOS患者已提前衰老。患者已提前衰老。正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关。正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关。长期的随访研究发现，长期的随访研究发现，PCOSPCOS患者的糖尿病及高血压病患者的糖尿病及高血压病发生率有升高，但发生率有升高，但CHDCHD发生率未上升，这与发生率未上升，这与PCOSPCOS患者患者过多雌激素的保护作用有关过多雌激素的保护作用有关l lIRIR状态下，状态下，PCOSPCOS患者表现的上述代谢异常，实际反映患者表现的上述代谢异常，实际反映了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐渐变成失代偿的过程渐变成失代偿的过程IR对PCOS患者代谢异常的影响PCOS患者以上心血管系统改Age-related changes in thePCOS phenotypeReproductive abnormalitiesClinical hyperandrogenismMetabolic abnormalitiesAdolescence Adult fertile ageMenopausePostmenopause Age-related changes in theReprPCOS and Pregnancyl lWomen with PCOS have greater risk of developing Women with PCOS have greater risk of developing gestational diabetes:the risk is believed to be gestational diabetes:the risk is believed to be greater in obese women with PCOS who required greater in obese women with PCOS who required ovulation induction in order to conceiveovulation induction in order to conceivel lWomen who have been diagnosed in pregnancy Women who have been diagnosed in pregnancy with gestational diabetes have been found to have a with gestational diabetes have been found to have a higher prevalence of PCOS on subsequent higher prevalence of PCOS on subsequent screeningscreeningl lThis association is more common in women with This association is more common in women with raised body mass indexraised body mass indexPCOS and PregnancyWomen with PPCOS and pregnancyl lThe risk of pregnancy induced hypertension among The risk of pregnancy induced hypertension among patients with PCOS was shown to be increased in patients with PCOS was shown to be increased in some studies,however,other studies showed no some studies,however,other studies showed no relation between PCOS and development of relation between PCOS and development of hypertension during pregnancyhypertension during pregnancyl lStudies on association between PCOS and Studies on association between PCOS and increased rate of abortion and recurrent abortion increased rate of abortion and recurrent abortio