多发性骨髓瘤诊治概述PPT公开课课件

多发性骨髓瘤诊治多发性骨髓瘤诊治概述概述多多发发性骨髓瘤性骨髓瘤诊诊治概述治概述1Kyle,R.A.and Rajkumar S.V.Blood 2008;111:2962-2972Kyle,R.A.and Rajkumar S.V.2诊断及预后评估 诊诊断及断及预预后后评评估估 临床表现形态学（细胞、组织）免疫学（免疫组化、流式）细胞遗传学基因学 完善诊断体系准确预后评估MM诊断体系血液生化危险分层危险分层临临床形床形态态学免疫学学免疫学细细胞基因学完善胞基因学完善诊诊断体系断体系MM诊诊断体系血液危断体系血液危险险分分4常规诊断：WHO 国际MM工作组（IMWG）常常规诊规诊断：断：WHO 国国际际MM工作工作组组5需要的基本检查SlimCRAB需要的基本需要的基本检查检查Slim6免疫固相电泳（IF）免疫固相免疫固相电电泳（泳（IF）7影像学lX线脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查影像学影像学X线线脊柱，胸廓，骨盆，脊柱，胸廓，骨盆，颅颅骨，肩，肱骨和股骨骨，肩，肱骨和股骨传统传统放射影像放射影像8PET-CT MRI影像学MRI评估髓外浆细胞瘤和疑似骨髓压迫PET-CT在探测活动的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有较高的敏感性与特异性Rajkumar SV.Cecil Textbook of Medicine,24th Edition 2011Rajkumar SV.Cecil Textbook of Medicine,24th Edition 2011Rajkumar SV.Dispenzieri A.Abeloffs Clinical Oncology,4th Edition 2009Rajkumar SV.Dispenzieri A.Abeloffs Clinical Oncology,4th Edition 2009PET-CT MRI影像学影像学MRI评评估髓外估髓外浆细浆细胞瘤和胞瘤和9患者预后评估Durie-Salmon分期ISS分期细胞遗传学 常规细胞染色体分析 FISH检测某些常见异常染色体易位血清游离轻链患者患者预预后后评评估估Durie-Salmon分期分期10Durie-Salmon分期Durie-Salmon分期分期11ISS分期ISS分期分期12影响影响MM的主要预后因素的主要预后因素均不反映均不反映MM细胞本身特性细胞本身特性D-S分期系统分期系统血钙血钙 2-MG 白蛋白白蛋白M蛋白的量蛋白的量血红蛋白水平血红蛋白水平骨质破坏程度骨质破坏程度ISS分期系统分期系统其他：其他：LDH游离轻链游离轻链髓外病变髓外病变细胞遗传学细胞遗传学患者相关因素患者相关因素 影响影响MM的主要的主要预预后因素后因素D-S分期系分期系统统血血钙钙 2-MG 13R-ISS分期2015年年IMWG 发布布结合了合了ISS、CA和和LDH11个国个国际临床床试验中中3060例患者的例患者的汇总分析分析R-ISS分期分期2015年年IMWG 发发布布14国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系中国多发性骨髓瘤诊疗指南（中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）年修订）中华内科杂志中华内科杂志2015年年12月第月第54卷卷12期期国国际际分期体系分期体系(ISS)及修改的国及修改的国际际分期体系分期体系(R-ISS)多多发发15NCCN 2013 MM诊断体系NCCN.Clinical practice guidelines in oncology:multiple myeloma.v.1.203.NCCN 2013 MM诊诊断体系断体系NCCN.Clinical16FISH分层患者OS分析有肾功能衰竭者，应积极透析；在干细胞采集前，避免全身放疗。治愈-试图达到治愈效果的疗法糖皮质激素和（或）降钙素。FISH检测结果与患者PFS的相关性Dispenzieri 2013.FISH检测结果与患者PFS的相关性1q21 扩增 13.Rajkumar SV.Blood 122:4172-80TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松中国MM的疗效评估标准脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；本组患者中有11例在随访过程中疾病复发，同时监测患者的sFLC:合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；控制-长期控制病情，提高生活质量的疗法BD：硼替佐米+地塞米松细胞遗传学FISH常规染色体分析FISH检测lIgH重排：涉及14号染色体的异常，需进一步检测其伴侣染色体l1q扩增l13q缺失l17p缺失FISH分分层层患者患者OS分析分析细细胞胞遗传遗传学学FISH常常规规染色体分析染色体分析17细胞遗传学FISH细细胞胞遗传遗传学学FISH18MM患者17p13 缺失 29.2%1q21 扩增 13.8%13q14 缺失 27.7%14q32 重排 16.9%相关性FISH检测对MM分层及预后评估研究疾病临床特征细胞遗传学常规染色体核型分析间期荧光原位杂交（FISH）检测He JS,Cai Z,et al.Am J Med Sci.2012.FISH技术检测了195例初发/复发MM患者骨髓细胞的克隆性染色体畸变首先总结分析了最早进行检测并有完整数据的65例患者MM患者患者17p13 缺失缺失 29.2%相关性相关性FISH检测对检测对MM19 FISH检测结果与患者PFS的相关性FISH分层患者PFS分析硼替佐米治疗组传统方案治疗组He JS,Cai Z,et al.Am J Med Sci.2012.FISH检测结检测结果与患者果与患者PFS的相关性的相关性FISH分分层层患者患者PF20 未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的患者FISH分层患者OS分析传统方案治疗组硼替佐米治疗组 未未检测检测到染色体异常患者的到染色体异常患者的OS优优于具不良染色体核型的于具不良染色体核型的21血清游离轻链采用免疫比浊法检测血清中游离及轻链；血清游离轻链正常范围：3.3-19.4 mg/L 血清游离轻链正常范围：5.71-26.3 mg/L 血清游离轻链/正常范围：0.26-1.65；明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；评估疗效，监测病情；评估疾病预后。血清游离血清游离轻链轻链采用免疫比采用免疫比浊浊法法检测检测血清中游离血清中游离及及轻链轻链；22血清游离轻链Kaplan-Meier方法分析不同rFLC OS，PFS比较PFSP=0.007OSP=0.027Hong P,Cai Z,et al.ASH Annual Meeting Abstracts Nov 2012;120:4999.采集212例患者的血清检测sFLC水平其中对44例初治且资料完整的患者进行了整理分析,中位随访时间15个月血清游离血清游离轻链轻链Kaplan-Meier方法分析不同方法分析不同rFLC O23多发性骨髓瘤预后Rajkumar SV et al.Blood 2011;118:3205-3211Rajkumar SV et al.Blood 2011;118:3205-3211Ressell SJ et al.Lancet Oncology 2011Ressell SJ et al.Lancet Oncology 2011多多发发性骨髓瘤性骨髓瘤预预后后Rajkumar SV et al.Blo24诊断步骤1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤2、患者疾病预后评估 患者年龄、ECOG评分 D-S分期 ISS分期 R-ISS分期 诊诊断步断步骤骤1、根据、根据WHO或或IMW的的标标准准诊诊断多断多发发性骨髓瘤性骨髓瘤25需要做的检查骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化，常规染色体；FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白电泳，轻链，24h尿轻链，2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相电泳；sFLC（我院即将开展）。我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及鉴别诊断！鉴别诊断！需要做的需要做的检查检查骨髓：常骨髓：常规细规细胞学，流式胞学，流式细细胞学，活胞学，活检检+免疫免疫组组化，我化，我26中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及鉴别诊断！明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松低剂量放疗（1030Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；Thalidomide有肾功能衰竭者，应积极透析；Lancet Oncology 2011有肾功能衰竭者，应积极透析；TD：沙利度胺+地塞米松治疗34个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集Mosbauer et al.有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；Carlfilzomib2015年IMWG 发布sFLC（我院即将开展）。13q14 缺失 27.采用免疫比浊法检测血清中游离及轻链；MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米常规染色体；治 疗症状性骨髓瘤的治疗中国多中国多发发性骨髓瘤性骨髓瘤诊疗诊疗指南（指南（2015年修年修订订）治）治 疗疗症状性骨症状性骨27选择方案的原则随机临床试验 临床获益的证据：总生存或生活质量评估预后（基于危险分层的治疗）毒性、是否便利经济选择选择方案的原方案的原则则随机随机临临床床试验试验28选择方案的原则避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案 有两大治疗思路：治愈vs控制 治愈-试图达到治愈效果的疗法 控制-长期控制病情，提高生活质量的疗法考虑患者意愿基于危险分层在标危患者中使用温和的治疗选择选择方案的原方案的原则则避免在避免在标标危患者中使用未危患者中使用未经证实经证实的治的治疗疗方案基于危方案基于危险险29新药时代对MM诊治的要求准确的诊断；具有指导意义的预后评估；合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；准确完整的疗效评估。新新药时药时代代对对MM诊诊治的要求准确的治的要求准确的诊诊断；断；30何时治疗骨髓瘤Not CRAB but now SLiM CRABS 60%骨髓浆细胞Li 游离轻链I/U100M MRI1处5mm局灶性骨质破坏C 血钙升高R肾功能欠佳A贫血B骨痛何何时时治治疗疗骨髓瘤骨髓瘤Not CRAB but now SLiM请在此处添加标题请在此处添加标题请在此处添加副标题请在此处添加副标题请请在此在此处处添加添加标题请标题请在此在此处处添加副添加副标题标题32“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗活动型活动型 MM治疗治疗BMPC60%2-3%的患者的患者是是多达多达15%的患者的患者是是多达多达15%的患者的患者无无CRAB,但是但是BMPC10%和和/或或M 蛋白蛋白 30 g/LBMPC1局灶局灶性损害性损害否否SMM高危高危MGUS观察观察活动型活动型 MM活动型活动型MMDispenzieri 2013.Blood 122:4172-80“超高危超高危SMM”应应被被诊诊断断为为活活动动性性MM，一旦确，一旦确诊诊，这这些患者些患者应该应该33请在此处添加标题请在此处添加标题请在此处添加副标题请在此处添加副标题请请在此在此处处添加添加标题请标题请在此在此处处添加副添加副标题标题34症状性骨髓瘤患者的治疗支持治疗初始治疗巩固治疗维持治疗疾病复发治疗适合移植患者不适合移植患者巩固/维持/持续治疗症状性骨髓瘤患者的治症状性骨髓瘤患者的治疗疗支持治支持治疗疗适合移植患者不适合移植适合移植患者不适合移植35治疗顺序诱导治疗巩固治疗一线治疗巩固后治疗维持治疗挽救治疗复发传统VADDEXSCT观察PrednisoneThalidomide临床试验等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新药SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine治治疗顺疗顺序序诱导诱导治治疗疗巩固治巩固治疗疗一一线线治治疗疗巩固后治巩固后治疗维疗维持治持治疗疗挽救治挽救治疗疗复复3614q32 重排 16.含硼替佐米的方案24个疗程巩固治疗Depth of CR常规细胞染色体分析合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；具有指导意义的预后评估；VADT：长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植；FISH检测对MM分层及预后评估研究新药时代对MM诊治的要求Hong P,Cai Z,et al.sFLC（我院即将开展）。BD：硼替佐米+地塞米松He JS,Cai Z,et al.Bendamustine治愈-试图达到治愈效果的疗法控制-长期控制病情，提高生活质量的疗法明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；and Rajkumar S.据危险分层选择治疗方案据危险分层选择治疗方案高危、中高危、中危、标危危、标危分层方法分层方法意见尚未意见尚未统一统一14q32 重排重排 16.据危据危险险分分层选择层选择治治疗疗方案高危、中危、方案高危、中危、标标37多多发发性骨髓瘤性骨髓瘤诊诊治概述治概述PPT公开公开课课课课件件38诱导治疗：年龄65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VADT：长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺年龄年龄65岁或适岁或适合自体干细胞合自体干细胞移植者移植者治疗治疗34个疗程，达到部分缓解（个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集行干细胞动员采集诱导诱导治治疗疗：年：年龄龄65岁岁或适合自体干或适合自体干细细胞移植者胞移植者BD：硼替佐米：硼替佐米+39诱导治疗：年龄65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松MP：马法兰+强的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松长春新碱M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松年龄年龄65岁或不岁或不适合自体干细适合自体干细胞移植者胞移植者治疗持续至直至获得治疗持续至直至获得PR及以上疗效及以上疗效诱导诱导治治疗疗：年：年龄龄65岁岁或不适合自体干或不适合自体干细细胞移植者胞移植者MPV：马马法法兰兰40巩固治疗自体干细胞移植：l自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证；l尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植；l原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；如需进行双次移植，可在第一次移植后6个月内进行。非移植：l含硼替佐米的方案24个疗程巩固治疗l原方案24疗程。巩固治巩固治疗疗自体干自体干细细胞移植：胞移植：41支持治疗骨病高钙血症肾功能不全贫血感染凝血/血栓高粘滞血症支持治支持治疗疗骨病骨病42骨病的治疗使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠应用于所有活动性MM的患者，静脉制剂使用时严格掌握输注速度；有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（1030Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。骨病的治骨病的治疗疗使用口服或静脉双使用口服或静脉双膦膦酸酸盐盐：包括：包括氯氯屈屈膦膦酸、酸、唑唑来来膦膦酸或帕酸或帕43高钙血症的治疗 水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000 3000mL；保持尿量1500mL/d；使用双膦酸盐；糖皮质激素和（或）降钙素。高高钙钙血症的治血症的治疗疗 水化、利尿：如患者尿量正常，日水化、利尿：如患者尿量正常，日补补液液200044肾功能不全的治疗水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药；避免使用静脉造影剂；并非是移植的禁忌证；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能和口腔状况。肾肾功能不全的治功能不全的治疗疗水化、利尿，以避免水化、利尿，以避免肾肾功能不全；减少尿酸形成和功能不全；减少尿酸形成和45疗效评估疗疗效效评评估估肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证；BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；（IMWG）的疗效标准认为比IF复发平均提前6mPomalidamide“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗糖皮质激素和（或）降钙素。sCR+MRD阴性（10-4）Li 游离轻链I/U100诱导治疗：年龄65岁或不适合自体干细胞移植者治疗34个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集Blood 122:4172-80Thalidomide?症状性骨髓瘤患者的治疗DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松中国MM的疗效评估标准and Rajkumar S.采集212例患者的血清检测sFLC水平D-S分期疗效评估标准中国MM的疗效评估标准欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效标准完全缓解（CR）部分缓解（PR）微小缓解（MR）疾病复发和进展（PD）严格意义的CRCR非常好的部分缓解（VGPR）疾病稳定肾肾功能不全及老年并非是移植的禁忌功能不全及老年并非是移植的禁忌证证；疗疗效效评评估估标标准中国准中国MM的的疗疗47EBMT的疗效标准EBMT的的疗疗效效标标准准48EBMT的疗效标准EBMT的的疗疗效效标标准准49IMWG的疗效标准IMWG的的疗疗效效标标准准50IMWG的疗效标准IMWG的的疗疗效效标标准准51IMWG的疗效标准*至少符合以下一项与基线值相比升高25%IMWG的的疗疗效效标标准准*至少符合以下一至少符合以下一项项与基与基线值线值相比升高相比升高25%52IMWG的疗效标准IMWG的的疗疗效效标标准准53 Depth of CRl-IF CRl-sCRl-Immunophenotypic CR（IR）l sCR+MRD阴性（10-4）l-Molecular CR（MR）l CR plus negative ASO-PCR（10-5）Depth of CR54FISH检测结果与患者PFS的相关性He JS,Cai Z,et al.R-ISS分期*至少符合以下一项与基线值相比升高25%-Immunophenotypic CR（IR）中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）（IMWG）的疗效标准TD：沙利度胺+地塞米松Lenalidomide?血清游离轻链正常范围：3.长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能和口腔状况。有两大治疗思路：治愈vs控制NCCN 2013 MM诊断体系BD：硼替佐米+地塞米松尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植；中国MM的疗效评估标准有肾功能衰竭者，应积极透析；Thalidomide?M 蛋白 30 g/L避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案具有指导意义的预后评估；新药时代对MM诊治的要求*至少符合以下一项与基线值相比升高25%Lenalidomide?多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系PET-CT MRIM2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松FISH技术检测了195例初发/复发MM患者骨髓细胞的克隆性染色体畸变长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能和口腔状况。Blood 2008;111:2962-2972Durie-Salmon分期治愈-试图达到治愈效果的疗法sFLC（我院即将开展）。合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；Dispenzieri 2013.合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松有肾功能衰竭者，应积极透析；Not CRAB but now SLiM CRABPET-CT在探测活动的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有较高的敏感性与特异性sFLC与患者疾病监测Mosbauer et al.Haematologica 2007:92:275-276 认为比IF复发平均提前6m 本组患者中有11例在随访过程中疾病复发，同时监测患者的sFLC:sFLC出现异常较患者临床复发中位提前4.0个月（0.515.9个月）FISH检测结检测结果与患者果与患者PFS的相关性具有指的相关性具有指导导意意义义的的预预后后评评估；估；55