儿童难治性支原体肺炎的诊治课件

儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治儿童儿童难难治性肺炎支原体感染的治性肺炎支原体感染的临临床床诊诊治治概述概述v肺炎支原体（肺炎支原体（mycoplasma pneumoniaemycoplasma pneumoniae，MPMP）是儿童社区获得性呼吸）是儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原道感染的重要病原v传统观念认为，传统观念认为，MPMP感染呈自限性经过感染呈自限性经过v近年来在临床实践中发现重症近年来在临床实践中发现重症MPMP肺炎明显增多，治疗效果显著下降肺炎明显增多，治疗效果显著下降 概述肺炎支原体（概述肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，肺炎支原体的生物学特性肺炎支原体的生物学特性v支原体是细胞外生存的最小支原体是细胞外生存的最小微生物，微生物，0.30.30.50.5m mv外层为细胞膜，含胆固醇；外层为细胞膜，含胆固醇；无细胞壁，故呈纺锤形、球无细胞壁，故呈纺锤形、球形或颗粒状等多形态形或颗粒状等多形态v主要以分裂方式繁殖，主要以分裂方式繁殖，1 16h6h分裂一代分裂一代肺炎支原体的生物学特性支原体是肺炎支原体的生物学特性支原体是细细胞外生存的最小微生物，胞外生存的最小微生物，0.3概述概述v肺炎支原体直至肺炎支原体直至2020世纪世纪6060年代才被确认为支原体属的一个种年代才被确认为支原体属的一个种v肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎症症v-内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药v由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其它国家明显高于其它国家概述肺炎支原体直至概述肺炎支原体直至20世世纪纪60年代才被确年代才被确认为认为支原体属的一个种支原体属的一个种潜伏期潜伏期1-3周周起病形式多样，多数患者起病形式多样，多数患者仅以低热、疲乏起病仅以低热、疲乏起病部分患者可以突发高热并部分患者可以突发高热并伴有明显的头痛、肌痛、恶伴有明显的头痛、肌痛、恶心等全身中毒症状心等全身中毒症状呼吸道症状以干咳最突呼吸道症状以干咳最突出，常持续出，常持续4周以上，多周以上，多伴有显著咽痛，偶有胸痛、伴有显著咽痛，偶有胸痛、痰中带血；痰中带血；呼吸道以外的症状中，呼吸道以外的症状中，以耳痛、麻疹样或猩红热以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见样皮疹较多见阳性体征以显著的咽部充阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见血和耳鼓膜充血较多见外周血白细胞总数和中性外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些粒细胞比例多正常，有些患者可升高患者可升高临临床表床表现现及及实验实验室室检查检查潜伏期潜伏期1-3周呼吸道症状以干咳最突出，常周呼吸道症状以干咳最突出，常肺炎支原体诊断肺炎支原体诊断三个三个“不平行不平行”肺炎支原体肺炎支原体诊诊断断三个三个“不平行不平行”病例1 7岁女孩病例病例1 7岁岁女孩女孩8病例2 6岁女孩病例病例2 6岁岁女孩女孩9病例3 3岁女孩病例病例3 3岁岁女孩女孩10病例4 1岁男孩病例病例4 1岁岁男孩男孩11入院入院48h48h后体温不退，胸片进展后体温不退，胸片进展病例5 3岁男孩入院入院48h后体温不退，胸片后体温不退，胸片进进展病例展病例5 3岁岁男孩男孩12气管镜下表现气管镜下表现气管气管镜镜下表下表现现13难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumoniaRefractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPPRMPP）部分为重症肺炎支原体肺炎部分为重症肺炎支原体肺炎（Severe mycoplasma pneumoniae pneumoniaSevere mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPPSMPP）难难治性肺炎支原体肺炎部分治性肺炎支原体肺炎部分为为重症肺炎支原体肺炎重症肺炎支原体肺炎难治性支原体肺炎定义难治性支原体肺炎定义v日本和韩国文献日本和韩国文献v 正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像表现加重者胸部影像表现加重者v国内定义国内定义v高热持续高热持续7d7d以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，CRPCRP大于大于40 40 mg/L(mg/L(参考值小于参考值小于8 mg/L),8 mg/L),应考虑为难治性肺炎支原体肺炎应考虑为难治性肺炎支原体肺炎v临床观察到少数临床观察到少数RMPPRMPP病例病例CRPCRP升高不明显，这些病例往往由于混合病升高不明显，这些病例往往由于混合病毒感染等原因所致毒感染等原因所致难难治性支原体肺炎定治性支原体肺炎定义义日本和日本和韩韩国文献国文献难治性支原体肺炎表现难治性支原体肺炎表现高热持续咳嗽明显高热持续咳嗽明显炎症指标明显升高（包括炎症指标明显升高（包括LDHLDH、SFSF）影像表现大片实变，部分病例发生坏死影像表现大片实变，部分病例发生坏死支气管镜下可见粘液栓和支气管镜下可见粘液栓和 或粘膜坏死或粘膜坏死难难治性支原体肺炎表治性支原体肺炎表现现高高热热持持续续咳嗽明咳嗽明显显16临床病例临床病例患儿刘某某，女，患儿刘某某，女，3 3岁，主因岁，主因“发热、咳嗽发热、咳嗽1 1周周”于于20132013年年1010月月4 4日入院入院日入院入院入院前入院前1 1周出现发热，热型不固定，体温最高达周出现发热，热型不固定，体温最高达3939病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少，不会咯出，不喘病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少，不会咯出，不喘不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等既往体健，按时预防接种疫苗既往体健，按时预防接种疫苗否认结核等传染病接触史否认结核等传染病接触史外院静脉应用多种抗生素治疗外院静脉应用多种抗生素治疗7 7天（具体不详）天（具体不详）临临床病例患儿刘某某，女，床病例患儿刘某某，女，3岁岁，主因，主因“发热发热、咳嗽、咳嗽1周周”于于20117临床病例临床病例v体格检查体格检查vT 36.9 P 120T 36.9 P 120次次/分分 R 30 R 30次次/分分 BP BP 90/60mmHg90/60mmHgv精神稍弱，精神稍弱，呼吸稍促，呼吸稍促v左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音减低减低v血常规：血常规：Hb 102g/L,WBC 13.4109/L,N 83%,L Hb 102g/L,WBC 13.4109/L,N 83%,L 11%,PLT 132109/L11%,PLT 132109/Lv胸片：左肺大片炎性实变胸片：左肺大片炎性实变v胸部胸部B B超：左侧胸腔内可见液性暗区，深超：左侧胸腔内可见液性暗区，深3.2cm3.2cmv血肺炎支原体抗体（血肺炎支原体抗体（-）临临床病例体格床病例体格检查检查1848h病情评估病情评估v 持续高热，精神反应弱持续高热，精神反应弱v 呼吸急促，发绀呼吸急促，发绀v TcSO2 90-92%TcSO2 90-92%v 氧合指数氧合指数 284 284v PCT PCT：0.67 ng/ml0.67 ng/mlv IL-6 IL-6：897.5 pg/ml897.5 pg/mlv La La：2.26 mmol/L2.26 mmol/Lv 血沉：血沉：44 mm/h44 mm/hv 1 1，3-D 3-D 葡聚糖葡聚糖 108.9 pg/ml 108.9 pg/mlv 痰培养：铜绿假单胞菌痰培养：铜绿假单胞菌v Mp-Ab Mp-Ab（IgM)1:80IgM)1:80v 48h病情病情评评估估 持持续续高高热热，精神反，精神反应应弱弱19胸部影像胸部影像vCTCT：左肺炎性实变，左侧胸腔积液：左肺炎性实变，左侧胸腔积液胸部影像胸部影像CT：左肺炎性：左肺炎性实变实变，左，左侧侧胸腔胸腔积积液液20血常规变化血常规变化Hb g/LHb g/LWBC 109/LWBC 109/L N%N%CRP mg/LCRP mg/L4/1010213.40835/1010112.0674947/1010614.637015810/108612.577223血常血常规变规变化化Hb g/LWBC 109/L N%CRP21IVIGIVIG甲强龙甲强龙气管镜气管镜IVIG甲甲强强龙龙气管气管镜镜22纤维支气管镜纤维支气管镜左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞肺泡灌洗液肺泡灌洗液Mp-DNA 3.7107 Mp-DNA 3.7107 拷贝拷贝/ml/ml涂片：革兰氏阳性菌涂片：革兰氏阳性菌培养（培养（-）纤维纤维支气管支气管镜镜左肺支气管粘膜炎性改左肺支气管粘膜炎性改变变，下叶支气管开口粘膜，下叶支气管开口粘膜肿胀肿胀、23影像学影像学影像学影像学24影像学影像学影像学影像学25影像学影像学影像学影像学26影像学影像学出院后出院后2020天天影像学出院后影像学出院后20天天27MPMP肺炎发病机制肺炎发病机制v上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害 v支原体血症支原体血症v免疫损伤机制免疫损伤机制v肺外损伤肺外损伤MP肺炎肺炎发发病机制上皮病机制上皮细细胞吸附与直接胞吸附与直接损损害害 28RMPPRMPP发生的原因尚与以下机制有关发生的原因尚与以下机制有关 MP MP型别与载量型别与载量MPMP耐药耐药黏液高分泌黏液高分泌高凝状态高凝状态混合感染混合感染社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Community acquired Community acquired respiratory distress syndrome toxinrespiratory distress syndrome toxin，CARDS TxCARDS Tx）产）产生等生等 RMPP发发生的原因尚与以下机制有关生的原因尚与以下机制有关 MP型型别别与与载载量量293030粘液纤毛清除防御系统粘液纤毛清除防御系统传导性气道共有的组织学结构传导性气道共有的组织学结构纤毛细胞纤毛细胞粘液层粘液层浆液层浆液层浆液分泌腺浆液分泌腺杯状细胞杯状细胞粘液毯粘液毯粘液毯粘液毯:粘液层和浆液层粘液层和浆液层形成粘液毯形成粘液毯:杯状细胞和分泌腺杯状细胞和分泌腺运输粘液运输粘液:纤毛柱状上皮细胞及纤毛纤毛柱状上皮细胞及纤毛30粘液粘液纤纤毛清除防御系毛清除防御系统统传导传导性气道共有的性气道共有的组织组织学学结结构构纤纤毛毛细细胞胞30黏液高分泌黏液高分泌黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；有研究证实有研究证实MPMP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达皮细胞表达MUC5ACMUC5AC基因和黏蛋白明显增多；基因和黏蛋白明显增多；MPMP可激活可激活TLR2TLR2受体（受体（TollToll样受体样受体2 2），诱导气道上皮细胞表达黏蛋），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白；白；此外此外MPMP感染增加人的肺感染增加人的肺A549A549上皮细胞黏蛋白表达，上述上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道结果暗示气道MPMP感染增加黏液表达。感染增加黏液表达。临床发现，临床发现，RMPPRMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症 黏液高分泌黏液高分泌黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；31上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害v一般认为一般认为MPMP不侵入上皮细胞，主要依靠不侵入上皮细胞，主要依靠P1P1黏附蛋白与呼黏附蛋白与呼吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清除作用及吞噬细胞的吞噬除作用及吞噬细胞的吞噬v附着能力越强、致病性越强附着能力越强、致病性越强v在吸附过程中在吸附过程中MPMP可对宿主上皮细胞产生直接损害可对宿主上皮细胞产生直接损害v诱导宿主细胞诱导宿主细胞ROSROS的产生，从而造成宿主细胞的产生，从而造成宿主细胞DNA DNA 损伤损伤Leophonte P.Azithromycin and bronchopulumonary infectionsJ.Pathol Biol,1995,43(6):534-541.上皮上皮细细胞吸附与直接胞吸附与直接损损害一般害一般认为认为MP不侵入上皮不侵入上皮细细胞，主要依靠胞，主要依靠P32上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关既往一直认为既往一直认为MPMP不能分泌细胞毒素不能分泌细胞毒素Kannan Kannan 等发现等发现MPMP的人表面活性蛋白的人表面活性蛋白A A结合蛋白，即结合蛋白，即MPN372MPN372毒力因子毒力因子20062006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS CARDS TxTx）Kannan TR，Baseman JB.ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulencedeterminant among bacterial pathogensJ.Proc Natl Acad SciU S A，2006，103（17）：6724-6729.上皮上皮细细胞吸附与直接胞吸附与直接损损害与社区害与社区获获得性呼吸窘迫得性呼吸窘迫综综合征毒素有关合征毒素有关Ka33CARDS Txv结构与百日咳毒素的结构与百日咳毒素的S1S1亚单位类似亚单位类似v动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS rCARDS 后前炎症因后前炎症因子子IL-1aIL-1a，IL-1IL-1，IL-6IL-6，IL-12IL-12，IL-17IL-17，TNF-TNF-，IFN-IFN-表达增加表达增加v出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起气道高反应性和持续气道阻塞气道高反应性和持续气道阻塞Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al.Analysis of pulmonaryinflammation and function in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxinJ.PLoS One，2009，4（10）：7562.CARDS Tx结结构与百日咳毒素的构与百日咳毒素的S1亚单亚单位位类类似似Hardy 34CARDS Tx重组重组CARDS TxCARDS Tx的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失重组重组CARDS TxCARDS Tx处理的小鼠与处理的小鼠与MPMP感染的小鼠相比，细胞炎症反应表现相感染的小鼠相比，细胞炎症反应表现相似，并且炎症反应程度与似，并且炎症反应程度与CARDS TxCARDS Tx具有剂量相关具有剂量相关支气管肺泡灌洗液中支气管肺泡灌洗液中CARDS TxCARDS Tx的浓度与的浓度与MPMP菌落总数（菌落总数（CFUCFU）以及肺组）以及肺组织炎症反应程度正相关织炎症反应程度正相关不同的支原体菌株（不同的支原体菌株（M129-B7,M129-B9,M129-B7,M129-B9,和和 S1 S1）感染的小鼠动物模型）感染的小鼠动物模型发现发现CARDS TxCARDS Tx水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接相关，并且与肺组织病理损害程度正相关相关，并且与肺组织病理损害程度正相关CARDS Tx重重组组CARDS Tx的相关性及的相关性及剂剂量依量依赖赖性性细细胞胞35支原体血症支原体血症v是否存在？是否存在？v体外已有体外已有MPMP进入非吞噬细胞并在胞内存活的证据进入非吞噬细胞并在胞内存活的证据v临床特点临床特点vDaxboeckDaxboeck等对等对2929例例MPMP感染致感染致CAPCAP患儿的血清进行实时患儿的血清进行实时PCRPCR技术与常规技术与常规PCRPCR技术的检测研究显示，所有标本常规技术的检测研究显示，所有标本常规PCRPCR检测检测MPMP均阴性，但实时均阴性，但实时PCRPCR检出检出1515例阳性（例阳性（5252），说明），说明支原体血症客观存在。支原体血症客观存在。Yavlovich A，Tarshis M，Rottem S.Internalization and intracellular survival of Mycoplasma pneumoniae by nonphagocytic cellsJ.Fems Microbiol Lett，2004，233（2）：241-246.Daxboeck F，Khanakah G，Bauer C，et al.Detection of Mycoplasma pneumoniae in serum specimens from patients with mycoplasma pneumonia by PCRJ.Int J Med Microbiol，2005，295（4）：279-285.支原体血症是否存在？支原体血症是否存在？Yavlovich A，Tarshis36vMPMP型别由其型别由其P1P1结构基因决定，分为结构基因决定，分为I I（5 5个亚型）、个亚型）、IIII（3 3个亚型）两型个亚型）两型v有报道有报道MPMP的轻重与的轻重与MPMP的型别无关的型别无关v与分泌物中与分泌物中MPMP的载量有关的载量有关MPMP型别与载量型别与载量MP型型别别由其由其P1结结构基因决定，分构基因决定，分为为I（5个个亚亚型）、型）、II（337免疫损伤机制免疫损伤机制vMPMP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应v低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性MPMP感染感染vT T 细胞在细胞在MPMP肺炎的发生中起重要作用肺炎的发生中起重要作用vMPMP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞尤其是细胞尤其是CD4+TCD4+T细胞浸润细胞浸润vMPMP可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子v淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病防御能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病情情v局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗MP-IgGMP-IgG水平及肺水平及肺功能相关功能相关vMPMP感染后主要为感染后主要为Th2 Th2 样细胞因子反应也被证实样细胞因子反应也被证实而所有这些免疫损伤和炎而所有这些免疫损伤和炎症反应都可能与症反应都可能与CARDS TxCARDS Tx相关相关免疫免疫损伤损伤机制机制MP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应应而所而所38rCARDS toxininduced inflammatory changes in the lungrCARDS toxininduced inflammatory changes in the lung嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(MBP).(MBP).Am J Respir Cell Mol Biol.2012 Jun;46(6):815-22rCARDS toxininduced inflammat39Am J Respir Cell Mol Biol.2012 Jun;46(6):815-22Am J Respir Cell Mol Biol.20140pRMPPRMPP患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏膜患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，导修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，导致后遗症，推测其发生与致后遗症，推测其发生与CARDS TxCARDS Tx有关有关p肺组织坏死也相关肺组织坏死也相关p RMPP患儿支气管腔可患儿支气管腔可见见黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成41肺外损伤的机制肺外损伤的机制v可能存在三条途径：可能存在三条途径：v细胞因子细胞因子v免疫调节免疫调节v血管闭塞血管闭塞MPMPMPMP引起的肺外表现分为三类：引起的肺外表现分为三类：引起的肺外表现分为三类：引起的肺外表现分为三类：第第第第1 1 1 1类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型第第第第2 2 2 2类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型第第第第3 3 3 3类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态）免类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态）免类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态）免类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态）免疫紊乱为基础的血管闭塞型疫紊乱为基础的血管闭塞型疫紊乱为基础的血管闭塞型疫紊乱为基础的血管闭塞型肺外肺外损伤损伤的机制可能存在三条途径：的机制可能存在三条途径：MP引起的肺外表引起的肺外表现现分分为为三三类类：42血管闭塞型血管闭塞型血管闭塞型血管闭塞型v机制：机制：v直接型发病机制：直接型发病机制：MPMP可通过诱导产生可通过诱导产生TNF-TNF-和和IL-8IL-8等细等细胞因子造成血管壁的损害，引起局部的血管炎或血栓性胞因子造成血管壁的损害，引起局部的血管炎或血栓性的血管闭塞的血管闭塞v间接型发病机制：也可通过免疫调节，如活化的补体和间接型发病机制：也可通过免疫调节，如活化的补体和纤维蛋白纤维蛋白-D-D二聚体等作用造成全身性的高凝状态，最终二聚体等作用造成全身性的高凝状态，最终出现血栓形成、血管闭塞出现血栓形成、血管闭塞Adv Exp Med Biol，2011，719：47-57.血管血管闭闭塞型机制：塞型机制：Adv Exp Med Biol，2011，43大环内酯类耐药问题大环内酯类耐药问题v20002000年以后，年以后，MPMP的耐药问题越发受到普遍关注的耐药问题越发受到普遍关注v日本日本19851985年至年至19991999年年296296株株MPMP无一对大环内酯类耐药，而无一对大环内酯类耐药，而20002000年至年至20062006年分离的年分离的8585株株MPMP菌株中有菌株中有1515株存在大环内株存在大环内酯类耐药，酯类耐药，20022002年至年至20072007年日本年日本MPMP分离株对大环内酯类分离株对大环内酯类耐药率逐年升高耐药率逐年升高v近年来我国已有较多文献报道近年来我国已有较多文献报道v体外对大环内酯类耐药体外对大环内酯类耐药v欧美欧美大大环环内内酯类酯类耐耐药问题药问题2000年以后，年以后，MP的耐的耐药问题药问题越越发发受到普遍受到普遍44大环内酯类耐药问题大环内酯类耐药问题一些国家报道大环内酯类抗生素耐药的一些国家报道大环内酯类抗生素耐药的MPMP在增多在增多 耐药耐药MPMP感染可导致轻型肺炎，敏感感染可导致轻型肺炎，敏感MPMP也常导致也常导致RMPPRMPP 耐药组的热程要长于敏感组，但总体上并没有发现不耐药组的热程要长于敏感组，但总体上并没有发现不 良预后，提示耐药良预后，提示耐药MPMP的感染可能不是的感染可能不是RMPPRMPP发生的主要原发生的主要原因因 陈志敏教授报道耐药并发症高于敏感陈志敏教授报道耐药并发症高于敏感Jpn J Infect Dis，2007，60（5）：325-326.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（5）：2160-2162.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（5）：2158-2159.J Infect Chemother，2010，16（2）：78-86.大大环环内内酯类酯类耐耐药问题药问题一些国家一些国家报报道大道大环环内内酯类酯类抗生素耐抗生素耐药药的的MP在增在增45RMPP RMPP 的治疗的治疗基于对发病机制的认识和理解RMPP 的治的治疗疗基于基于对发对发病机制的病机制的认识认识和理解和理解46重症发生机制重症发生机制 肺炎支原体感染肺炎支原体感染 高细胞因子血症高细胞因子血症 全身炎症反应全身炎症反应肺部广泛病变肺部广泛病变 感染性休克感染性休克 嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征重症重症发发生机制生机制 肺炎支原体感染肺炎支原体感染 高高细细胞因子血症胞因子血症47黏液高分泌黏液高分泌-气道损伤与肺内并发症的防治气道损伤与肺内并发症的防治v支气管镜下灌洗治疗支气管镜下灌洗治疗v可有效清除下呼吸道黏稠分泌物甚至痰栓，对大小气道可有效清除下呼吸道黏稠分泌物甚至痰栓，对大小气道阻塞及其继发性病变（阻塞性肺炎、闭塞性支气管炎、阻塞及其继发性病变（阻塞性肺炎、闭塞性支气管炎、肺不张）具有一定效果肺不张）具有一定效果v有利于小气道结构与功能的恢复有利于小气道结构与功能的恢复v可清除病原、协助病原诊断与气道病变的鉴别诊断可清除病原、协助病原诊断与气道病变的鉴别诊断v重症及难治性重症及难治性MPMP肺炎可早期给予支气管镜下灌洗，提高肺炎可早期给予支气管镜下灌洗，提高疗效、缩短病程并减少后遗症发生疗效、缩短病程并减少后遗症发生黏液高分泌黏液高分泌-气道气道损伤损伤与肺内并与肺内并发发症的防治支气管症的防治支气管镜镜下灌洗治下灌洗治疗疗48儿童儿童难难治性支原体肺炎的治性支原体肺炎的诊诊治治课课件件49气管镜前气管气管镜镜前前50儿童儿童难难治性支原体肺炎的治性支原体肺炎的诊诊治治课课件件512次气管镜后2次气管次气管镜镜后后52免疫治疗免疫治疗v异常免疫反应与过强炎症反应与重症及难治性异常免疫反应与过强炎症反应与重症及难治性MPMP肺炎的肺炎的发生发展密切相关发生发展密切相关v糖皮质激素是目前最有效抗炎药物糖皮质激素是目前最有效抗炎药物v应用指征应用指征:v急性期发展迅速、病情严重的急性期发展迅速、病情严重的MPMP肺炎肺炎v肺部病变迁延、出现闭塞性细支气管炎、肺纤维化或肺肺部病变迁延、出现闭塞性细支气管炎、肺纤维化或肺外并发症者外并发症者v剂量与疗程：常规与冲击剂量与疗程：常规与冲击v甲强：甲强：2mg/kg.d,2mg/kg.d,一般一般3 3天天v改善预后改善预后:长期预后为主要指标长期预后为主要指标免疫治免疫治疗疗异常免疫反异常免疫反应应与与过过强强炎症反炎症反应应与重症及与重症及难难治性治性MP肺炎的肺炎的发发53激素剂量与时机激素剂量与时机当当CRP110mg/LCRP110mg/L，SF330ng/mlSF330ng/ml，LDH478IU/LLDH478IU/L，Neu%78%Neu%78%整叶高密度实变整叶高密度实变提示提示2mg/kg.d 2mg/kg.d 甲强治疗可能无效甲强治疗可能无效 CRPCRP不高或与影像不一致，合并病毒感染不高或与影像不一致，合并病毒感染,不适宜应用不适宜应用应用后应用后2 2天体温不降或少于天体温不降或少于2 2度，考虑其他原因度，考虑其他原因减量过程，发热出现，多考虑原因减量过程，发热出现，多考虑原因每个病人评价，每个病人评价，7 7天左右决定是否应用天左右决定是否应用激素激素剂剂量与量与时时机当机当CRP110mg/L，SF330ng/m54IVIGv有糖皮质激素使用指征但同时存在禁忌证（如有有糖皮质激素使用指征但同时存在禁忌证（如有免疫功能缺陷）者免疫功能缺陷）者v重症重症MPMP感染有肺外并发症者尤其是神经系统受累感染有肺外并发症者尤其是神经系统受累者可考虑优先使用者可考虑优先使用vIVIGIVIG对单纯肺部受累患儿的治疗目前尚缺乏文献对单纯肺部受累患儿的治疗目前尚缺乏文献依据依据IVIG有糖皮有糖皮质质激素使用指征但同激素使用指征但同时时存在禁忌存在禁忌证证（如有免疫功能缺（如有免疫功能缺55抗凝治疗抗凝治疗D-D-二聚体升高二聚体升高肺部病变有栓塞征象肺部病变有栓塞征象肝素抗凝治疗或其他肝素抗凝治疗或其他抗凝治抗凝治疗疗D-二聚体升高二聚体升高56儿童儿童难难治性支原体肺炎的治性支原体肺炎的诊诊治治课课件件57儿童儿童难难治性支原体肺炎的治性支原体肺炎的诊诊治治课课件件58儿童儿童难难治性支原体肺炎的治性支原体肺炎的诊诊治治课课件件59抗感染抗感染v早期应及时进行有效的抗早期应及时进行有效的抗MPMP治疗治疗v体外对体外对MPMP有抑菌作用的抗生素包括大环内酯类、四环素有抑菌作用的抗生素包括大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类及喹诺酮类等类、氨基糖苷类及喹诺酮类等v目前儿童目前儿童MPMP肺炎的抗生素治疗仍以大环内酯类药物为主肺炎的抗生素治疗仍以大环内酯类药物为主v近年来新一代大环内酯类，尤其是阿奇霉素因具有抗菌近年来新一代大环内酯类，尤其是阿奇霉素因具有抗菌谱更广、耐受性与依从性更好等特点，已成为临床谱更广、耐受性与依从性更好等特点，已成为临床MPMP感感染的第一选择染的第一选择v第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素，如酮内酯类第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素、噻霉素的泰利霉素、噻霉素抗感染早期抗感染早期应应及及时进时进行有效的抗行有效的抗MP治治疗疗60抗感染抗感染vMPMP耐药患儿的治疗虽然较为困难，但多数患儿仅表现热耐药患儿的治疗虽然较为困难，但多数患儿仅表现热程延长，即使不换药，发热也大多逐渐消退程延长，即使不换药，发热也大多逐渐消退v这可能与这可能与MPMP感染的自限性有关，同时大环内酯类有减轻感染的自限性有关，同时大环内酯类有减轻机体免疫炎症反应的可能机体免疫炎症反应的可能v在目前无替代药物的情况下，大环内酯类仍然是在目前无替代药物的情况下，大环内酯类仍然是MPMP感染感染的主要治疗药物，对难治性的主要治疗药物，对难治性MPMP肺炎尤其应注意足量、足肺炎尤其应注意足量、足疗程的用药疗程的用药抗感染抗感染MP耐耐药药患儿的治患儿的治疗虽疗虽然然较为较为困困难难，但多数患儿，但多数患儿仅仅表表现热现热程延程延61控制混合感染控制混合感染v严重严重MPMP感染引起气道纤毛柱状上皮损害、脱落，加之气感染引起气道纤毛柱状上皮损害、脱落，加之气道粘液腺高分泌，导致粘液道粘液腺高分泌，导致粘液-纤毛系统功能受损，使气道纤毛系统功能受损，使气道清除功能下降，气道分泌物成为细菌的良好培养基，因清除功能下降，气道分泌物成为细菌的良好培养基，因此患儿易合并感染。此患儿易合并感染。v临床发现，混合感染的病原有肺炎链球菌、流感嗜血杆临床发现，混合感染的病原有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、腺病毒、流感病毒、菌、肺炎克雷伯杆菌、腺病毒、流感病毒、EBEB病毒等。病毒等。控制混合感染控制混合感染严严重重MP感染引起气道感染引起气道纤纤毛柱状上皮毛柱状上皮损损害、脱落，加之害、脱落，加之62诊治经过诊治经过患儿患儿发热咳嗽，胸片异常发热咳嗽，胸片异常社区获得性肺炎社区获得性肺炎初始治疗失败初始治疗失败特殊感染特殊感染未覆盖非典型病原体未覆盖非典型病原体早期应用激素和早期应用激素和免疫调节剂免疫调节剂合并症合并症胸腔积液胸腔积液()()肉芽肿形成肉芽肿形成继发感染？继发感染？耐药支原体？耐药支原体？难治性支原体肺炎难治性支原体肺炎!诊诊治治经过经过患儿患儿发热发热咳嗽，胸片异常社区咳嗽，胸片异常社区获获得性肺炎初始治得性肺炎初始治疗疗失失败败特殊特殊63未覆盖非典型病原体，未覆盖非典型病原体，将显著增加患者住院时间及死亡率将显著增加患者住院时间及死亡率时间时间(天天)住院时间住院时间获得临床稳定用时间获得临床稳定用时间P 0.001P 0.001P 0.01P 0.01不不覆覆盖盖非非典典型型病病原原体体将将显显著著增增加加患患者住院时间及获得临床稳定时间者住院时间及获得临床稳定时间百分比百分比(%)(%)CAPCAP相关死亡率相关死亡率总体死亡率总体死亡率P 0.01P 0.01P=0.05P=0.05不不覆覆盖盖非非典典型型病病原原体体将将显显著著增增加加患者死亡率患者死亡率Arnold FW,et al,AJRCCM 2007;175:1086-93覆盖覆盖 未覆盖未覆盖 未覆盖非典型病原体，未覆盖非典型病原体，将将显显著增加患者住院著增加患者住院时间时间及死亡率及死亡率时间时间(天天64v与其他抗生素相比，大环内酯类抗生素能够减少支原体肺炎的治疗时间和严重程度，这一点在成人中已经得到证实v对于儿童也有类似的报道v使用大环内酯类抗生素能够显著改善呼吸道感染患儿的短期和长期疗效，研究中使用的药物是阿奇霉素阿奇霉素能够改善呼吸道感染患儿的短期和阿奇霉素能够改善呼吸道感染患儿的短期和长期疗效长期疗效65Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections.Pediatr Infect Dis J 2005;24:438e44与其他抗生素相比，大与其他抗生素相比，大环环内内酯类酯类抗生素能抗生素能够够减少支原体肺炎的治减少支原体肺炎的治疗时疗时65v台湾的一项研究也表明使用大环内酯类治疗支原体肺炎患儿能够显著缩短发热持续的时间v研究中使用大环内酯类的患儿中有74人使用的是阿奇霉素，其余5人使用的是红霉素阿奇霉素缩短支原体肺炎患儿发热时间阿奇霉素缩短支原体肺炎患儿发热时间66Macrolide use shortens fever duration in Mycoplasma pneumoniae infection in children:a 2-year experience.J Microbiol Immunol 2008;41:307e10.台湾的一台湾的一项项研究也表明使用大研究也表明使用大环环内内酯类酯类治治疗疗支原体肺炎患儿能支原体肺炎患儿能够显够显著著66v一项研究在评价为“临床治疗失败”的肺炎支原体和/或衣原体引发的下呼吸道感染患儿中，83%没有使用过大环内酯类抗生素；v研究得出结论：肺炎支原体和肺炎衣原体是儿童社区获得性下呼吸道感染的重要病原体，而使用大环内酯类抗生素与良好的临床疗效有关大环内酯类与良好的临床疗效有关大环内酯类与良好的临床疗效有关67一一项项研究在研究在评评价价为为“临临床治床治疗疗失失败败”的肺炎支原体和的肺炎支原体和/或衣原体引或衣原体引发发67医生的角色医生的角色医生的角色医生的角色68Thank You!