抗菌肽产品研发背景课件

高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商1谯仕彦谯仕彦2012.12.08 2012.12.08 潍坊潍坊欢迎各位嘉宾莅临指导！抗菌肽产品研发背景与过程抗菌肽产品研发背景与过程北京中农颖泰生物技术有限公司技术部高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍一抗生素的历史贡献、问题与对策抗生素的历史贡献、问题与对策二 抗菌肽研究进展抗菌肽研究进展三目录 天蚕素抗菌肽的研究成果天蚕素抗菌肽的研究成果四高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍一抗生素的历史贡献、问题与对策抗生素的历史贡献、问题与对策二 抗菌肽研究进展抗菌肽研究进展三目录 天蚕素抗菌肽的研究成果天蚕素抗菌肽的研究成果四中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团颖泰集团林州市华帅化工有限公司河南颖泰化工有限责任公司山东莘县颖泰化工有限公司中农颖泰林州生物科园有限公司北京中农颖泰生物技术有限公司北京龙科方舟生物工程有限公司中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商名称名称主管单位主管单位获证时间获证时间饲用抗菌肽北京市工程实验室北京市发展与改革委员会2011年生物饲料添加剂北京市重点实验室北京市科委2010年河南省抗菌肽工程技术研究中心河南省科技厅2011年安阳市多肽工程技术研究中心安阳市科技局2010年林州市抗菌肽研究所林州市2009年获证科研组织颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍p研发单位-国家饲料工程技术研究中心 国家饲料工程技术研究中心国家饲料工程技术研究中心（“工程中心”）是 2000 年 6 月经国家科技部批准成立，以中国农业大学和中国农科院饲料研究所为依托，是我国饲料行业唯一的国家级工程技术研究中心。专业从事饲料及饲料添加剂工程化技术开发、技术集成与二次开发、成果转化与技术转移以及专业技术服务的高新技术企业。中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍p研发平台-饲用抗菌肽北京市工程实验室 饲用抗菌肽北京市工程实验室是 2011 年 10 月由北京市发展和改革委员会颁发成立，是国内唯一一家与业从事饲用抗菌肽的研发机构，目前主要专攻于天蚕素产业化、纯化及机理等方面研究，同时开展多种类抗菌肽的机理及产业化方面的研究工作，目前已经有多种抗菌肽实现中试生产。中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍p研发平台-生物饲料添加剂北京重点实验室 生物饲料添加剂北京重点实验室是 2010 年由北京市科委颁发成立，国内首家专业从事饲料科学分子生物学和基因工程实验室的机构。目前在研项目主要有：屎肠球菌、植物乳杄菌、酵母、地衣芽孢杄菌、抗菌肽、植物提取物等。中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商谯仕彦谯仕彦博士生导师中国农业大学动物科技学院教授农业部饲料工业中心主任中国农业大学动物科技学院动物营养系主任 颖泰集团研发平台介绍p研发团队 中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 研发人员（总人数为70人）颖泰集团研发平台介绍中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍p颖泰集团研发实验室-昌平南口研发基地：昌平南口承担微生态制剂的科研中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍p颖泰集团研发实验室-中农大西校区中国农大西校区：承担基因工程及生物医药科研中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商中国农大西校区动医/动科大楼（一楼）承担抗菌肽质量标准和蛋白质组学研究颖泰集团研发平台介绍p颖泰集团研发实验室-中农大西校区动科大楼中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商p生物领域国家饲料工程技术研究中心p3个国家科技进步二等奖p48个授权专利、22个鉴定成果、农业口3个运行优秀的国家工程技术研究中心之一p生物饲料添加剂北京市重点实验室、北京市科技研究开发机构（北京市科委）p饲用抗菌肽北京市工程实验室（北京发改委）p2009年获得中国市场技术金桥奖p全国饲料产业技术创新战略联盟理事长单位p“十一五”国家科技计划优秀执行团队p北京市技术交易中心的重要成员、广东省产学研联盟副理事长单位颖泰集团研发平台介绍中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍河南省抗菌肽工程技术研究中心河南省科学技术厅颁发中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍一抗生素的历史贡献、问题与对策抗生素的历史贡献、问题与对策二 抗菌肽研究进展抗菌肽研究进展三目录 天蚕素抗菌肽的研究成果天蚕素抗菌肽的研究成果四高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗生素和饲用抗生素的定义抗生素和饲用抗生素的定义 是微生物在新陈代谢过程中产生的，具有抑制他种微生物是微生物在新陈代谢过程中产生的，具有抑制他种微生物的生长和活动，甚至杀灭他种微生物的化学物质（的生长和活动，甚至杀灭他种微生物的化学物质（WaRsmanWaRsman,19421942）。）。饲用抗生素：在健康动物饲料中、以改善动物营养状况和促饲用抗生素：在健康动物饲料中、以改善动物营养状况和促进生长为目的、具有抗菌活性的微生物代谢产物。进生长为目的、具有抗菌活性的微生物代谢产物。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商Wisconsin大学大学1950-1961年抗生素年抗生素饲喂肉鸡的试验效果饲喂肉鸡的试验效果试验时间试验时间添加量（添加量（mg/kg）增重效果（增重效果（%）四环素四环素 1950-19533110-35 1955-19602910-35青霉素青霉素 1950-1953464-30 1955-1959154-30杆菌肽锌杆菌肽锌 1956-19591610-35高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商饲料中使用抗生素对猪的作用效果饲料中使用抗生素对猪的作用效果促进猪的生长促进猪的生长断奶仔猪：提高16.4%生长猪：提高10.6%育肥猪：4.2%提高饲料转化效率提高饲料转化效率断奶仔猪：6.9%生长猪：4.5%育肥猪：2.2%猪的发病率和死亡率：猪的发病率和死亡率：减少50%（Cromwell，2001）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商耐药性的产生及其机理耐药性的产生及其机理（1）产生药物失活酶：）产生药物失活酶：如金属-内酰胺酶，能灭活青霉素、头孢霉素（2）靶部位改变）靶部位改变（3）建立靶旁路系统）建立靶旁路系统（4）代谢途径改变）代谢途径改变（5）细菌细胞（壁）通透性降低：）细菌细胞（壁）通透性降低：膜蛋白变性、通道蛋白或外膜蛋白缺失（6）膜泵外排膜泵外排：5个家族、20多个外排泵，是四环素、氯霉素、喹喏酮类药物最常见的耐药原因高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗生素抗生素产生耐药性方式产生耐药性方式氯霉素氯霉素进入细胞数量减少进入细胞数量减少盐酸四环素盐酸四环素从细胞激活外排泵从细胞激活外排泵-内酰胺类：林可霉素和红霉素内酰胺类：林可霉素和红霉素减少抗生素与靶位结合减少抗生素与靶位结合-内酰胺类：林可霉素内酰胺类：林可霉素发生水解发生水解氨基糖苷类：氯霉素、磷霉素和林可霉素氨基糖苷类：氯霉素、磷霉素和林可霉素酶改变导致抗生素失活酶改变导致抗生素失活-内酰胺类：夫西地酸（内酰胺类：夫西地酸（fusidic acidfusidic acid）与蛋白结合使抗生素隔绝与蛋白结合使抗生素隔绝磺胺类药物：甲氧苄啶磺胺类药物：甲氧苄啶有抑制反应的代谢旁路有抑制反应的代谢旁路磺胺类药物：甲氧苄啶磺胺类药物：甲氧苄啶产生过量的抗生素靶体产生过量的抗生素靶体博莱霉素博莱霉素特异免疫蛋白与抗生素结合特异免疫蛋白与抗生素结合一些抗生素产生耐药性的方式一些抗生素产生耐药性的方式高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商耐药基因的传递与多重耐药性耐药基因的传递与多重耐药性 垂直传递垂直传递：一旦出现耐药：一旦出现耐药基因，细菌就会将耐药基因基因，细菌就会将耐药基因向后代传递。细菌的快速繁向后代传递。细菌的快速繁殖，使耐药速度快速增长殖，使耐药速度快速增长 水平传递水平传递：耐药性通过转：耐药性通过转化、转导、结合等方式在化、转导、结合等方式在不同细菌间传递，产生多不同细菌间传递，产生多重耐药性重耐药性高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商沙门氏菌的耐药性检测分析（沙门氏菌的耐药性检测分析（%）年代年代肠炎沙门氏菌肠炎沙门氏菌伤寒沙门氏菌伤寒沙门氏菌威尔沙门氏菌威尔沙门氏菌哈德沙门氏菌哈德沙门氏菌其它其它DRMRDRMRDRMRDRMRDRMR1981150.5366160.2620921984190.4786271990132810199680.5908176199456259DR:DR:双重耐药性；双重耐药性；MR:MR:多重耐药性多重耐药性高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 全世界，每年因病菌产生的耐药性而在人和全世界，每年因病菌产生的耐药性而在人和动物上增加的治疗成本估计在动物上增加的治疗成本估计在170-260亿美元之亿美元之间，而且会诱发更严重、更持久的感染。间，而且会诱发更严重、更持久的感染。（Roberts等，2009）2008年，我国因耐药性死亡年，我国因耐药性死亡80000多人，每多人，每个国民承担的经济损失个国民承担的经济损失4050元人民币。元人民币。耐药性问题造成的损失耐药性问题造成的损失高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商防止细菌耐药性的对策防止细菌耐药性的对策管理对策管理对策（1 1）明确各级医院处方范围和各级医师的处方权限）明确各级医院处方范围和各级医师的处方权限（2 2）根据药敏试验选用药物）根据药敏试验选用药物（3 3）尽量选用窄谱抗菌药，联合用药不超过）尽量选用窄谱抗菌药，联合用药不超过2-32-3种种（4 4）如轮换用药，坚决反对滥用）如轮换用药，坚决反对滥用（5 5）严格控制抗生素在农林、养殖、饲料中的使用严格控制抗生素在农林、养殖、饲料中的使用（6 6）加强致病菌的监控，掌握致病菌的变化及耐药情况）加强致病菌的监控，掌握致病菌的变化及耐药情况禁止抗生素在饲料中的使用禁止抗生素在饲料中的使用高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商时间事件事件1986年年瑞典禁用抗生素生瑞典禁用抗生素生长促促进剂1995年年丹麦禁用阿佛帕星（丹麦禁用阿佛帕星（Avoparcin）1995年年丹麦丹麦NCPP1和和饲料企料企业自愿减少使用抗生素生自愿减少使用抗生素生长促促进剂1998年年1月月丹麦禁用丹麦禁用维吉尼霉素（吉尼霉素（Viginiamycin）1998年年3月月自愿自愿协定不得将抗生素用于定不得将抗生素用于35kg的生的生长猪；并采取控制和猪；并采取控制和惩罚措施措施1998年年9月月丹麦使用抗生素促生丹麦使用抗生素促生长添加添加剂须缴税税1998年年10月月NCPP宣布于宣布于2000年年1月开始全面禁止在断奶仔猪月开始全面禁止在断奶仔猪阶段使用抗生素段使用抗生素1999年年1月月欧盟禁止使用泰欧盟禁止使用泰乐菌素、杆菌菌素、杆菌肽素、螺旋霉素和素、螺旋霉素和维吉尼霉素吉尼霉素1999年年9月月欧盟禁止奥拉欧盟禁止奥拉喹多和卡巴氧多和卡巴氧2000年年1月月自愿自愿协定不得将抗生素用于定不得将抗生素用于35kg的生的生长猪；并采取控制和猪；并采取控制和惩罚措施措施2006年年1月月欧盟全面禁用抗生素生欧盟全面禁用抗生素生长促促进剂抗生素禁用的历程抗生素禁用的历程1 丹麦养猪生丹麦养猪生产委委员会，引自会，引自Gallois等（等（2009）。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商中国兽用抗生素发展情况中国兽用抗生素发展情况2009年年：我国抗生素用量21万吨万吨，饲料用抗生素9.7万吨万吨，占人、动物、化妆品、食品等总用量的46.1%（农业部）2007年年：兽用抗生素总产值近200亿元亿元（中国动物保健品协会）。WHO：我国高达50%以上的细菌有多重耐药性，欧洲5%展望：我国的养殖环境决定了在一定的时期内仍然会使用抗生素，但政府的限制会越来越严格。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商目前应用于食品动物生产中的目前应用于食品动物生产中的抗生素替代产品抗生素替代产品促生长促生长治疗治疗兼促兼促生长生长高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍一抗生素的历史贡献、问题与对策抗生素的历史贡献、问题与对策二 抗菌肽研究进展抗菌肽研究进展三目录 天蚕素抗菌肽的研究成果天蚕素抗菌肽的研究成果四高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 1980年瑞典科学家Boman等用阴沟通杆菌及大肠杆菌诱导惜古比天蚕蛹产生出有抗菌活性的多肽物质，定名为天蚕素（Cecropins）。目前已经发现4000多种抗菌肽，鉴定出结构的有1000多种。抗菌肽的发现抗菌肽的发现瑞典科学家G.Boman惜古比天蚕高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽的概念抗菌肽的概念 抗菌肽是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多抗菌肽是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽，由肽，由20-60个氨基酸组成，分子量在个氨基酸组成，分子量在2000-7000左右。或者说左右。或者说抗菌肽是由动物机体（包括人体）产生的、并具有与机体先天抗菌肽是由动物机体（包括人体）产生的、并具有与机体先天性免疫紧密相关的特定功能的小分子多肽。性免疫紧密相关的特定功能的小分子多肽。抗菌肽的特点抗菌肽的特点理化性质：理化性质：强碱性、热稳定性。抗菌谱广：抗菌谱广：细菌，部分真菌、原虫、病毒及癌细胞。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽的分类抗菌肽的分类-按来源分类按来源分类高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽的生物活性作用抗菌肽的生物活性作用高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽作用与对病原菌细胞膜的抗菌肽作用与对病原菌细胞膜的破坏有关：抗菌肽接触到病原菌破坏有关：抗菌肽接触到病原菌后，首先带正电荷的抗菌肽与病后，首先带正电荷的抗菌肽与病原菌细胞膜上带有负电荷的磷脂原菌细胞膜上带有负电荷的磷脂结合，然后取代磷脂分子的位置，结合，然后取代磷脂分子的位置，使细胞膜发生相变，形成离子通使细胞膜发生相变，形成离子通道。离子通道形成后可以导致病道。离子通道形成后可以导致病原菌细胞死亡。原菌细胞死亡。抗菌肽的抗菌机理抗菌肽的抗菌机理 -物理性消融物理性消融高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽的抗菌机理抗菌肽的抗菌机理-高度选择性高度选择性高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商鲎素鲎素高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商(谢海伟等，谢海伟等，2008)鲎素鲎素高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商鲎素鲎素高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商猪小肠抗菌肽猪小肠抗菌肽(马卫明等，马卫明等，2005)2005)高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商43抗菌肽是动物体免疫组成的实例抗菌肽是动物体免疫组成的实例始作俑者：始作俑者：甲类链球菌甲类链球菌受害者：受害者：人类皮肤人类皮肤高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商小鼠模型验证抗菌肽小鼠模型验证抗菌肽cathelicidin抑制抑制甲型链球菌作用甲型链球菌作用小鼠模型成立的条件：小鼠模型成立的条件：a：小鼠有与人类相似的：小鼠有与人类相似的cathelicidin抗菌肽家族（抗菌肽家族（CRAMP和和LL-37），且由类似的基因编码（），且由类似的基因编码（Cnlp和和CAMP）；）；b：两种抗菌肽有相似的：两种抗菌肽有相似的-螺旋结构、抗菌谱和组织分布状况。螺旋结构、抗菌谱和组织分布状况。验证方案：验证方案：1：敲除小鼠：敲除小鼠Cnlp，使其无法合成，使其无法合成cathelicidin抗菌肽，感染甲型链抗菌肽，感染甲型链球菌并观察皮肤溃烂状况，与正常小鼠对照；球菌并观察皮肤溃烂状况，与正常小鼠对照；2：从对照和敲除基因的感染小鼠取样做组织培养，并在敲除基因：从对照和敲除基因的感染小鼠取样做组织培养，并在敲除基因小鼠的培养物中添加抗菌肽小鼠的培养物中添加抗菌肽CRAMP，观察病菌数量；，观察病菌数量；（Nizet等，等，2001）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商正常对照组小鼠组织正常对照组小鼠组织培养物内病菌极少培养物内病菌极少敲除基因但添加抗菌肽小鼠敲除基因但添加抗菌肽小鼠组织培养物内病菌数量较少，组织培养物内病菌数量较少，病菌受到抗菌肽抑制病菌受到抗菌肽抑制敲除基因未添加抗菌肽小鼠敲除基因未添加抗菌肽小鼠组织培养物内病菌数量最多组织培养物内病菌数量最多高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽与抗生素作用的比较抗菌肽与抗生素作用的比较来源来源：抗生素来源于微生物，抗菌肽是动植物和微生物防御系：抗生素来源于微生物，抗菌肽是动植物和微生物防御系统的组成部分。统的组成部分。作用范围作用范围：抗生素仅能杀死与抑制细菌，抗菌肽不仅对细菌有：抗生素仅能杀死与抑制细菌，抗菌肽不仅对细菌有抑制和杀灭作用，还对真菌、病毒和肿瘤细胞有抑制作用。抑制和杀灭作用，还对真菌、病毒和肿瘤细胞有抑制作用。对细菌的对细菌的作用机理作用机理：抗生素作用的基础是与细菌细胞膜的受体：抗生素作用的基础是与细菌细胞膜的受体结合，抗菌肽通过物理消融作用于细胞膜，这是抗菌肽不易产结合，抗菌肽通过物理消融作用于细胞膜，这是抗菌肽不易产生耐药性的重要原因。生耐药性的重要原因。与与机体免疫机体免疫的关系：抗菌肽诱导非特异性免疫反应，范围广泛，的关系：抗菌肽诱导非特异性免疫反应，范围广泛，是其不易产生耐药性的另一个原因。是其不易产生耐药性的另一个原因。抗菌肽比抗生素抗菌肽比抗生素作用效果快作用效果快。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商47抗菌肽的应用抗菌肽的应用食品防腐保鲜食品防腐保鲜-乳链菌肽（nisin）医药医药-消炎、抗感染、抗真菌保健品保健品-国内已有抗菌肽概念的“食字号”保健品上市，其中大部分为技术含量较低的昆虫蛋白日化日化-日用化工产品主要集中在化妆品上，以创伤疤痕修复为主，兼具温和杀菌、抗感染和消除红肿等功效高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商公司公司名称名称来源来源临床适应症临床适应症开发进展开发进展AM AM PharmaPharmahuman human lactoferrilactoferricincin hLF1-hLF1-1111人乳铁蛋白重组人乳铁蛋白重组抗真菌和细菌抗真菌和细菌Phase Phase IIaIIa阶段（抑制造血干细胞移阶段（抑制造血干细胞移植病人的细菌感染）植病人的细菌感染）AgennixAgennixTalactoferTalactoferrinrin Al Al fafa人乳铁蛋白重组人乳铁蛋白重组非小细胞肺癌非小细胞肺癌与糖尿病足溃与糖尿病足溃疡疡获得了美国获得了美国FDAFDA的快通道地位，正进的快通道地位，正进行行3 3期临床试验，预期结果期临床试验，预期结果20112011年出年出Access Access PharmaceuticalsPharmaceuticalspexigananpexiganan（MSI78,LoMSI78,Lociles TMciles TM）人工合成的天然宿主人工合成的天然宿主防御素防御素magaininmagainin类抗类抗生素生素糖尿足病糖尿足病完成临床完成临床IIIIII期试验，期试验，FDAFDA要求再做一要求再做一项附件试验，很可能成为项附件试验，很可能成为1010年来第一年来第一个被个被FDAFDA批准的新一代抗生素。批准的新一代抗生素。BiolineRxBiolineRx获得以色列获得以色列生物食品生技公司授权生物食品生技公司授权（20062006）BL-2060BL-2060抗菌拟肽类抗菌拟肽类（antimicrobial antimicrobial peptidomimeticpeptidomimetic）治疗抗药性病治疗抗药性病菌感染菌感染20102010年年1 1月完成临床月完成临床2b2b期试验期试验CadenceCadence制药公司制药公司20042004年获得年获得MigenixMigenix制药公制药公司北美和欧洲的授权司北美和欧洲的授权OmigardOmigardindolicidinindolicidin类抗菌肽类抗菌肽治疗导管引起治疗导管引起感染感染0909年年IIIIII期临床结果失败，公司打算期临床结果失败，公司打算继续进行临床测试继续进行临床测试CeragenixCeragenix制药公司制药公司CerageninsCerageninsLL-37LL-37抗菌肽和抗菌肽和、防御素（防御素（CAS-13CAS-13），），制作硅树脂涂层导尿制作硅树脂涂层导尿管管CeraShieldCeraShield杀死大肠杆菌杀死大肠杆菌提交提交FDAFDA设备和放射健康中心，在批设备和放射健康中心，在批准上市前进行安全和有效性审查准上市前进行安全和有效性审查高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商49商品名商品名分分类产品介品介绍剂型型昆虫抗菌肽 保健品以昆昆虫虫蛋蛋白白加工制成，用本品合成的抗菌素，只要万分之一的浓度就可以杀灭入侵的病菌。胶囊抗菌肽昆虫活性蛋白保健品成分：昆虫蛋白昆虫蛋白。抗病毒、提高免疫、增强抗病能力。对脂肪肝、乙肝、肿瘤等多种疑难病症都有独特的效果。粉末/胶囊昆虫活性蛋白原料昆昆虫虫活活性性蛋蛋白白营养全面、均衡，低胆固醇、低脂肪酸，还含有几丁质、抗抗菌菌肽、防御素、外源性凝集素等成份。对人体具有预防、保健、修复、营养四效于一体。粉末昆虫谷原料五谷虫为原料制成的含有抗菌肽的昆昆虫虫蛋蛋白白粉粉，能提高人体免疫功能，调节机体内环境平衡、促进生长，是较好的营养品。粉末高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商分类分类产品功效产品功效口口 腔腔 保保健健以金银花提取物、蒲公英提取物、抗菌肽、薄荷脑等为原料，采用生物高科技及无酒精专利技术精制而成，具有清新口气及抑制口腔细菌等作用。化妆品化妆品温和杀菌、消炎，调节皮脂分泌，促进表皮细胞生长，令受损肌肤愈合不留色素、疤痕。调整皮肤酸碱度，平衡油脂、杀菌消炎、收缩毛孔，防止皮肤皱纹和暗疮的产生。化妆品化妆品添加抗菌肽Cecropin，快速修复表皮过薄、受损、暗黄的肌肤。能有效抑菌、褪红肿、排除皮肤毒素、畅通毛细血管有利于黑头及粉刺的清除。增强肌肤抵抗力，防止疤痕增生。化妆品化妆品含有水嫩蛋白、矿物质、微量元素、老树叶、抗菌肽等，具有强效的滋润保湿作用，帮助干燥皱裂部位愈合。化妆品化妆品含抗菌肽rh-aFGF，修复受损细胞、毛囊、血管，促进伤口愈合。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商抗菌肽研发的问题与前景抗菌肽研发的问题与前景基础研究基础研究：鉴定出结构和功能的抗菌肽：鉴定出结构和功能的抗菌肽4000多种。多种。国外国外：5个药（包括个药（包括1个兽药）完成了第个兽药）完成了第期临床实验，马盖期临床实验，马盖宁和宁和Mast cell有望于在有望于在2013年上市，年上市，4个药完成了第个药完成了第期临期临床实验，均为化学合成。床实验，均为化学合成。国内国内：温州某集团用生物工程技术实现了乳链菌肽：温州某集团用生物工程技术实现了乳链菌肽(Nisin)的产的产业化生产，己在国内外广泛销售。业化生产，己在国内外广泛销售。用生物工程技术研究开发抗菌肽是发展的趋势。用生物工程技术研究开发抗菌肽是发展的趋势。高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 颖泰集团研发平台介绍颖泰集团研发平台介绍一抗生素的历史贡献、问题与对策抗生素的历史贡献、问题与对策二 抗菌肽研究进展抗菌肽研究进展三目录 天蚕素抗菌肽的研究成果天蚕素抗菌肽的研究成果四高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商 成功地在枯草芽孢杆菌中表达出安全、高效的天蚕素抗菌肽，解决了成功地在枯草芽孢杆菌中表达出安全、高效的天蚕素抗菌肽，解决了国外以大肠杆菌为表达载体的安全风险国外以大肠杆菌为表达载体的安全风险 获得了天蚕素抗菌肽的氨基酸序列和空间结构获得了天蚕素抗菌肽的氨基酸序列和空间结构 完成了天蚕素抗菌肽的抗菌谱完成了天蚕素抗菌肽的抗菌谱 完成了菌种遗传稳定性试验、毒理学评价和产品稳定性试验完成了菌种遗传稳定性试验、毒理学评价和产品稳定性试验 开展了开展了80多个动物饲喂试验多个动物饲喂试验 2009年完成年完成5吨罐中试生产试验吨罐中试生产试验完成的工作完成的工作高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商1 1、载体构建、表达与氨基酸序列、载体构建、表达与氨基酸序列 载体的构建：载体的构建：载体的构建：载体的构建：（Chen等，等，2009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商表达产物的氨基酸序列和分子量表达产物的氨基酸序列和分子量u 表表达达产产物物的的氨氨基基酸酸序序列列：KWKLFKKIEKVGQRVRDAVISAGPAVATVAQATALAK u分子量为分子量为3866.64Da （Chen等，等，2009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商表达产物的二级结构表达产物的二级结构u 表表达达产产物物纯纯化化后后，圆圆二二分分光光光光度度仪仪测测定定二二级级结结构构表表明明：两两亲亲性性-螺螺旋旋占占78，无无规规则则卷卷曲曲21，无无折折叠叠，属属于于线线性性结构。结构。（Chen等，等，2009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商表达产物的三级结构表达产物的三级结构u应应用用Anthe-5.0软软件件分分析析表表达达产产物物三三级级结结构构如如图所示：图所示：（Chen等，等，2009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商2 2、天蚕素抗菌肽的最小抑菌浓、天蚕素抗菌肽的最小抑菌浓度（抗菌谱）度（抗菌谱）细菌名称细菌名称最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（g/ml）E.coli K12D311.8E.coli K882E.coli K992Salmonella typhimurium8Salmonella enteritidis16Staphylococcus aureus0.2Streptococcus faecalis24（ChenChen等，等，20092009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商3 3、生物学特性、生物学特性-热稳定性研究热稳定性研究（时间（时间20min20min）（ChenChen等，等，20092009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商生物学特性生物学特性对对pHpH的耐受性的耐受性（ChenChen等，等，20092009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商生物学特性生物学特性 对消化酶的稳定性试验对消化酶的稳定性试验（ChenChen等，等，20092009）高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商4 4、天蚕素抗菌肽安全评价试验、天蚕素抗菌肽安全评价试验（1）大小鼠急性毒性试验：）大小鼠急性毒性试验：LD50大于大于5000mg/kg 体重体重（2）小鼠骨髓细胞微核试验：结果为阴性）小鼠骨髓细胞微核试验：结果为阴性（3）小鼠精子畸形试验：试验结果为阴性。）小鼠精子畸形试验：试验结果为阴性。（4）大鼠精子畸形试验：结果为阴性）大鼠精子畸形试验：结果为阴性（5）亚慢性毒性试验：无明显亚慢性毒性。）亚慢性毒性试验：无明显亚慢性毒性。（6）大鼠慢性毒性试验：饲喂大鼠）大鼠慢性毒性试验：饲喂大鼠1年，无慢性毒性年，无慢性毒性高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商5 5、建立了有效含量的检测方法、建立了有效含量的检测方法拿到了拿到了99.6%99.6%纯品纯品高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商建立了初步的质量标准建立了初步的质量标准序号序号 考察指考察指标 检测方法方法 完成情况完成情况1 1 生物学活性生物学活性 比比浊法法 抑菌圈法抑菌圈法 2 2 纯度度测定定 SECSEC（HPLCHPLC）IEC IEC（HPLCHPLC）RP RP（HPLCHPLC）SDS-PAGE SDS-PAGE 3 3 含量含量测定定 BCABCA法法 紫外吸收法紫外吸收法 HPLCHPLC（反相色（反相色谱）4 4 分子量分子量测定定 SDS-PAGE SDS-PAGE MS MS（质谱）5 5 等等电点点测定定 IEF/cIEF IEF/cIEF 6 6 吸收光吸收光谱 UV UV 7 7 氨基酸序列氨基酸序列 裂解法裂解法 8 8 残余宿主残余宿主细胞蛋白胞蛋白 ELISA ELISA 9 9 残余宿主残余宿主DNA DNA Q-PCRQ-PCR或或酶酶标 10 10 装量装量 称重法称重法 11 11 pH pH 酸度酸度计法法 12 12 外外观 澄明度澄明度检测 13 13 可可见异物异物 澄明度澄明度检测 14 14 无菌无菌检查 滤膜法膜法 15 15 异常毒性异常毒性检查 动物物试验法法 1616内毒素内毒素 鲎试剂法法 高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商国家级科研成果！国家级科研成果！高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商天蚕素抗菌肽天蚕素抗菌肽天蚕素抗菌肽天蚕素抗菌肽优秀新产品证明优秀新产品证明 高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商u抗菌肽是动植物非特异性免疫系统的重要组成部分。抗菌肽是动植物非特异性免疫系统的重要组成部分。u一些营养物质，比如短链脂肪酸可以诱导肉鸡体内一些营养物质，比如短链脂肪酸可以诱导肉鸡体内防御素的产生。防御素的产生。u抗菌肽与抗生素的联合使用：抗菌肽可以通过抑制抗菌肽与抗生素的联合使用：抗菌肽可以通过抑制细菌外派泵，从而缓解抗生素耐药性的产生。细菌外派泵，从而缓解抗生素耐药性的产生。国际上对抗菌肽的一些新的认识国际上对抗菌肽的一些新的认识高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商小小 结结u天蚕素抗菌肽是继乳链菌肽后用生物工程技术成功开发出的天蚕素抗菌肽是继乳链菌肽后用生物工程技术成功开发出的第二个抗菌肽，与化学合成相比，实现了低成本生产，使其在第二个抗菌肽，与化学合成相比，实现了低成本生产，使其在兽药和饲料中使用成为可能。兽药和饲料中使用成为可能。u与国内市场目前销售的所谓的抗菌肽产品相比，是唯一一个与国内市场目前销售的所谓的抗菌肽产品相比，是唯一一个结构清晰、成分明确、作用效果和作用机理确切的抗菌肽。结构清晰、成分明确、作用效果和作用机理确切的抗菌肽。u至少为减少抗生素的使用或抗生素的配伍提供了一种手段。至少为减少抗生素的使用或抗生素的配伍提供了一种手段。中农颖泰中农颖泰抗菌肽行业领导者抗菌肽行业领导者高端发酵类饲料添加剂及原料研制商高端发酵类饲料添加剂及原料研制商致谢！致谢！联系方式：联系方式：18981626604