掌握药物溶解度的概念课件

第九章第九章 药物溶液的药物溶液的 形成理论形成理论张娜张娜第九章 药物溶液的 形成理论张娜1目的要求目的要求n n1 了解药用溶剂的种类与性质。了解药用溶剂的种类与性质。n n2 掌握药物溶解度的概念、影响溶解度的掌握药物溶解度的概念、影响溶解度的 n n 因素及增加溶解度的办法。因素及增加溶解度的办法。n n3 掌握药物溶出速度的概念、影响溶出速掌握药物溶出速度的概念、影响溶出速n n 度的因素及增加溶出速度的办法。度的因素及增加溶出速度的办法。n n4 掌握掌握Noyes-Whitney方程。方程。n n5了解药物溶液的性质及测定方法。了解药物溶液的性质及测定方法。目的要求1 了解药用溶剂的种类与性质。2第一节第一节 药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质n n药物溶液的形成是制备液体制剂的基础药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,以溶液状态使用的制剂有注射剂；内服的以溶液状态使用的制剂有注射剂；内服的有合剂有合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；剂等；外用的有洗剂、搽剂、灌肠剂、含外用的有洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等。另外还有高分滴鼻剂等。另外还有高分子溶液子溶液,如右旋糖酐注射剂等代用血浆制如右旋糖酐注射剂等代用血浆制剂等。剂等。第一节 药用溶剂的种类及性质3一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类n n（一）水（一）水（一）水（一）水n n水是最常用的极性溶剂水是最常用的极性溶剂水是最常用的极性溶剂水是最常用的极性溶剂,其理化性质稳定其理化性质稳定其理化性质稳定其理化性质稳定,有很好的生理有很好的生理有很好的生理有很好的生理相容性相容性相容性相容性,根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药用水来使用。用水来使用。用水来使用。用水来使用。n n（二）非水溶剂（二）非水溶剂（二）非水溶剂（二）非水溶剂n n药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂合溶剂合溶剂合溶剂,可以增大药物的溶解度，以制成溶液。可以增大药物的溶解度，以制成溶液。可以增大药物的溶解度，以制成溶液。可以增大药物的溶解度，以制成溶液。n n1.1.醇与多元醇类醇与多元醇类醇与多元醇类醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 200、聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇 400 400、聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇 600 600、丁醇和苯甲醇等、丁醇和苯甲醇等、丁醇和苯甲醇等、丁醇和苯甲醇等,能与水能与水能与水能与水混溶。混溶。混溶。混溶。一、药用溶剂的种类（一）水4n n（二）非水溶剂（二）非水溶剂（二）非水溶剂（二）非水溶剂n n2.2.醚类醚类醚类醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能能能能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。与乙醇、丙二醇和甘油混溶。与乙醇、丙二醇和甘油混溶。与乙醇、丙二醇和甘油混溶。3.3.酰胺类酰胺类酰胺类酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二甲基乙酰胺等二甲基乙酰胺等二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。n n4.4.酯类酯类酯类酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。酯和肉豆寇酸异丙酯等。酯和肉豆寇酸异丙酯等。酯和肉豆寇酸异丙酯等。n n5.5.植物油类植物油类植物油类植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。n n6.6.亚砜类亚砜类亚砜类亚砜类 二甲基亚砜二甲基亚砜二甲基亚砜二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。（二）非水溶剂5二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质n n溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。n n（一）介电常数（一）介电常数（一）介电常数（一）介电常数n n溶剂的介电常数溶剂的介电常数溶剂的介电常数溶剂的介电常数(dielectric constant)(dielectric constant)表示将相表示将相表示将相表示将相反电荷在溶液中分开的能力反电荷在溶液中分开的能力反电荷在溶液中分开的能力反电荷在溶液中分开的能力,它反映溶剂分子的它反映溶剂分子的它反映溶剂分子的它反映溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂的极性大极性大小。介电常数大的溶剂的极性大极性大小。介电常数大的溶剂的极性大极性大小。介电常数大的溶剂的极性大,介电常介电常介电常介电常数小的极性小。数小的极性小。数小的极性小。数小的极性小。二、药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极6n n（二）溶解度参数（二）溶解度参数（二）溶解度参数（二）溶解度参数n n溶解度参数溶解度参数溶解度参数溶解度参数(solubility parameter)(solubility parameter)是表示同种分子间的是表示同种分子间的是表示同种分子间的是表示同种分子间的内聚力内聚力内聚力内聚力,也是表示分子极性大小的一种量度。也是表示分子极性大小的一种量度。也是表示分子极性大小的一种量度。也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数溶解度参数溶解度参数溶解度参数越大越大越大越大,极性越大。极性越大。极性越大。极性越大。n n由于溶解度参数由于溶解度参数由于溶解度参数由于溶解度参数 表示同种分子间的内聚力表示同种分子间的内聚力表示同种分子间的内聚力表示同种分子间的内聚力,所以两种组所以两种组所以两种组所以两种组分的分的分的分的 值越接近值越接近值越接近值越接近,他们越能互溶。他们越能互溶。他们越能互溶。他们越能互溶。若两组分不形成氢键若两组分不形成氢键若两组分不形成氢键若两组分不形成氢键,也无其他复杂的相互作用也无其他复杂的相互作用也无其他复杂的相互作用也无其他复杂的相互作用,两组分的溶解度参数两组分的溶解度参数两组分的溶解度参数两组分的溶解度参数 值相等值相等值相等值相等,则该溶液为理想溶液。则该溶液为理想溶液。则该溶液为理想溶液。则该溶液为理想溶液。n n生物膜脂层的溶解度参数生物膜脂层的溶解度参数生物膜脂层的溶解度参数生物膜脂层的溶解度参数 的平均值为的平均值为的平均值为的平均值为 17.80 17.80 士士士士 2.11 2.11 与正与正与正与正己烷的己烷的己烷的己烷的 值值值值(14.93)(14.93)和十六烷的和十六烷的和十六烷的和十六烷的 值值值值(16.36)(16.36)接近。整个接近。整个接近。整个接近。整个膜的膜的膜的膜的 平均值为平均值为平均值为平均值为 21.07 0.82,21.07 0.82,很接近正辛醇的很接近正辛醇的很接近正辛醇的很接近正辛醇的 值值值值(21.07)(21.07)。因此因此因此因此,正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。溶剂。溶剂。溶剂。（二）溶解度参数7第二节第二节 药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度n n药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息,也也也也直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。n n一、药物溶解度的表示方法一、药物溶解度的表示方法一、药物溶解度的表示方法一、药物溶解度的表示方法n n溶解度溶解度溶解度溶解度(solubility)(solubility)系指在一定温度系指在一定温度系指在一定温度系指在一定温度(气体在一定压力气体在一定压力气体在一定压力气体在一定压力)下下下下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量,是反映药是反映药是反映药是反映药物溶解性的重要指标。物溶解性的重要指标。物溶解性的重要指标。物溶解性的重要指标。n n溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下 100g 100g 溶剂中溶剂中溶剂中溶剂中(或或或或 100g 100g 溶液或溶液或溶液或溶液或100ml 100ml 溶液溶液溶液溶液)溶解溶质的最大克数来表示。溶解溶质的最大克数来表示。溶解溶质的最大克数来表示。溶解溶质的最大克数来表示。n n例如咖啡因在例如咖啡因在例如咖啡因在例如咖啡因在 20 20 水溶液中溶解度为水溶液中溶解度为水溶液中溶解度为水溶液中溶解度为 1.46%,1.46%,即表示在即表示在即表示在即表示在 l00ml l00ml 水中溶解水中溶解水中溶解水中溶解 1.46g 1.46g 咖啡因时溶液达到饱和。咖啡因时溶液达到饱和。咖啡因时溶液达到饱和。咖啡因时溶液达到饱和。第二节 药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度是制备药物制剂8二二 影响药物溶解度的因素及影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法增加药物溶解度的方法n n1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 n n药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。用的结果。用的结果。用的结果。n n若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；力则药物溶解度小；力则药物溶解度小；力则药物溶解度小；反之反之反之反之,则溶解度大则溶解度大则溶解度大则溶解度大,即即即即“相似相相似相相似相相似相溶溶溶溶”。二 影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法9n n氢键对药物溶解度影响较大。氢键对药物溶解度影响较大。氢键对药物溶解度影响较大。氢键对药物溶解度影响较大。n n在极性溶剂中在极性溶剂中在极性溶剂中在极性溶剂中,如果药物分子与溶剂分子之间可如果药物分子与溶剂分子之间可如果药物分子与溶剂分子之间可如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键以形成氢键以形成氢键以形成氢键,则溶解度增大。则溶解度增大。则溶解度增大。则溶解度增大。n n如果药物分子形成分子内氢键如果药物分子形成分子内氢键如果药物分子形成分子内氢键如果药物分子形成分子内氢键,则在极性溶剂中则在极性溶剂中则在极性溶剂中则在极性溶剂中的溶解度减小的溶解度减小的溶解度减小的溶解度减小,而在非极性溶剂中的溶解度增大。而在非极性溶剂中的溶解度增大。而在非极性溶剂中的溶解度增大。而在非极性溶剂中的溶解度增大。氢键对药物溶解度影响较大。10n n有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。n n将含碱性基团的药物如生物碱将含碱性基团的药物如生物碱将含碱性基团的药物如生物碱将含碱性基团的药物如生物碱,加酸制成盐类加酸制成盐类加酸制成盐类加酸制成盐类,可增加在可增加在可增加在可增加在水中溶解度；水中溶解度；水中溶解度；水中溶解度；n n 将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度,如乙酰水杨酸制如乙酰水杨酸制如乙酰水杨酸制如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大成钙盐在水中溶解度增大成钙盐在水中溶解度增大成钙盐在水中溶解度增大,且比钠盐稳定。且比钠盐稳定。且比钠盐稳定。且比钠盐稳定。n n难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。n n维生素维生素维生素维生素 K3 K3 不溶于水不溶于水不溶于水不溶于水,分子中引人分子中引人分子中引人分子中引人-S0-S03 3HNa HNa 则成为维生素则成为维生素则成为维生素则成为维生素 K3 K3 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠,可制成注射剂。可制成注射剂。可制成注射剂。可制成注射剂。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。11n n2.溶剂化作用与水合作用溶剂化作用与水合作用 n n药物离子的水合作用与离子性质有关药物离子的水合作用与离子性质有关药物离子的水合作用与离子性质有关药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间作阳离子和水之间作阳离子和水之间作阳离子和水之间作用力很强用力很强用力很强用力很强,阳离子周围保持有一层水。阳离子周围保持有一层水。阳离子周围保持有一层水。阳离子周围保持有一层水。n n离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低的水合数目随离子半径增大而降低的水合数目随离子半径增大而降低的水合数目随离子半径增大而降低,这是由于半径增加这是由于半径增加这是由于半径增加这是由于半径增加,离子场减弱离子场减弱离子场减弱离子场减弱,水分子容易从中心离子脱离。水分子容易从中心离子脱离。水分子容易从中心离子脱离。水分子容易从中心离子脱离。n n一般单价阳离子结合一般单价阳离子结合一般单价阳离子结合一般单价阳离子结合 4 4 个水分子。个水分子。个水分子。个水分子。n n药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。2.溶剂化作用与水合作用 12n n3.3.多晶型的影响多晶型的影响多晶型的影响多晶型的影响 n n晶型不同晶型不同晶型不同晶型不同,导致晶格能不同导致晶格能不同导致晶格能不同导致晶格能不同,药物的熔点、溶解速度、溶解度药物的熔点、溶解速度、溶解度药物的熔点、溶解速度、溶解度药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。等也不同。等也不同。等也不同。n n例如维生素例如维生素例如维生素例如维生素 B2 B2 有三种晶型有三种晶型有三种晶型有三种晶型,在水中溶解度分别为：在水中溶解度分别为：在水中溶解度分别为：在水中溶解度分别为：n nI I 型型型型,60mg/L,60mg/L；型型型型,80mg/L,80mg/L；型型型型,120mg/L,120mg/L。n n无定型无定型无定型无定型(amorphous forms)(amorphous forms)为无结晶结构的药物为无结晶结构的药物为无结晶结构的药物为无结晶结构的药物,无晶格束缚无晶格束缚无晶格束缚无晶格束缚,自由能大自由能大自由能大自由能大,所以溶解度和溶解速度较结晶型大。所以溶解度和溶解速度较结晶型大。所以溶解度和溶解速度较结晶型大。所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素例如新生霉素例如新生霉素例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型在酸性水溶液中形成无定型在酸性水溶液中形成无定型在酸性水溶液中形成无定型,其溶解度比结晶型大其溶解度比结晶型大其溶解度比结晶型大其溶解度比结晶型大 10 10 倍倍倍倍,溶出溶出溶出溶出速度也快速度也快速度也快速度也快,吸收也快。吸收也快。吸收也快。吸收也快。掌握药物溶解度的概念课件13n n多晶型药物结晶过程中多晶型药物结晶过程中多晶型药物结晶过程中多晶型药物结晶过程中,溶剂分子进入晶格使结晶型改变溶剂分子进入晶格使结晶型改变溶剂分子进入晶格使结晶型改变溶剂分子进入晶格使结晶型改变 ,形成药物的溶剂化物。如溶剂为水形成药物的溶剂化物。如溶剂为水形成药物的溶剂化物。如溶剂为水形成药物的溶剂化物。如溶剂为水,即为水合物。即为水合物。即为水合物。即为水合物。n n在多数情况下在多数情况下在多数情况下在多数情况下,溶解度和溶解速度按溶解度和溶解速度按溶解度和溶解速度按溶解度和溶解速度按n n水合物水合物水合物水合物 无水物无水物无水物无水物 0,Hs 0,还是放还是放还是放还是放热热热热 Hs 0 Hs 0 Hs 0 时时时时,溶解度随温度升高而升高；溶解度随温度升高而升高；溶解度随温度升高而升高；溶解度随温度升高而升高；如果如果如果如果 Hs 0 Hs 0 时时时时,溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。式中：式中：式中：式中：S1,S2S1,S2为温度为温度为温度为温度T1T1、T2T2下的溶解度；下的溶解度；下的溶解度；下的溶解度；HsHs为药物熔点；为药物熔点；为药物熔点；为药物熔点；T T为溶解时的为溶解时的为溶解时的为溶解时的温度；温度；温度；温度；R R为气体常数。为气体常数。为气体常数。为气体常数。HSHS为正时，溶解度随温度增高而增加；为正时，溶解度随温度增高而增加；为正时，溶解度随温度增高而增加；为正时，溶解度随温度增高而增加；HSHS为负为负为负为负时，溶解度随温度增高而降低。时，溶解度随温度增高而降低。时，溶解度随温度增高而降低。时，溶解度随温度增高而降低。5.温度的影响 式中：S1,S2为温度T1、T2下16n n6.pH 6.pH 6.pH 6.pH 值与同离子效应值与同离子效应值与同离子效应值与同离子效应 n n(1)pH(1)pH(1)pH(1)pH 值的影响值的影响值的影响值的影响:多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类 ,这些药物在水中溶解度受这些药物在水中溶解度受这些药物在水中溶解度受这些药物在水中溶解度受 pH pH pH pH影响。影响。影响。影响。n n(2)(2)(2)(2)同离子效应同离子效应同离子效应同离子效应 ：一般向难溶性盐类饱和溶液中一般向难溶性盐类饱和溶液中一般向难溶性盐类饱和溶液中一般向难溶性盐类饱和溶液中,加加加加入含有相同离子化合物时入含有相同离子化合物时入含有相同离子化合物时入含有相同离子化合物时,其溶解度降低其溶解度降低其溶解度降低其溶解度降低,这是由于同这是由于同这是由于同这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在 0.9%0.9%0.9%0.9%氯化钠溶氯化钠溶氯化钠溶氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。液中的溶解度比在水中低。液中的溶解度比在水中低。液中的溶解度比在水中低。6.pH 值与同离子效应 17 吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同pHpH下的溶解度曲线下的溶解度曲线下的溶解度曲线下的溶解度曲线1.1.吲哚美辛；吲哚美辛；吲哚美辛；吲哚美辛；2.2.氯丙嗪；氯丙嗪；氯丙嗪；氯丙嗪；3.3.土霉素土霉素土霉素土霉素 吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同pH下的溶解度曲线1.吲18n n7.7.混合溶剂的影响混合溶剂的影响 n n混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。溶剂。溶剂。溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。水组成混合溶剂。水组成混合溶剂。水组成混合溶剂。n n在混合溶剂中各溶剂在某一比例时在混合溶剂中各溶剂在某一比例时在混合溶剂中各溶剂在某一比例时在混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解药物的溶解药物的溶解药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值,这种现这种现这种现这种现象称为潜溶象称为潜溶象称为潜溶象称为潜溶(cosolvency),(cosolvency),(cosolvency),(cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂这种溶剂称为潜溶剂这种溶剂称为潜溶剂这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)(cosolvent)(cosolvent)(cosolvent)。7.混合溶剂的影响 19n n潜溶剂提高药物溶解度的原因潜溶剂提高药物溶解度的原因潜溶剂提高药物溶解度的原因潜溶剂提高药物溶解度的原因,一般认为是一般认为是一般认为是一般认为是两种两种两种两种溶剂间发生氢键缔合溶剂间发生氢键缔合溶剂间发生氢键缔合溶剂间发生氢键缔合,有利于药物溶解，有利于药物溶解，有利于药物溶解，有利于药物溶解，n n另外另外另外另外,潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙。如乙。如乙。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数的介电常数的介电常数的介电常数,增加了对非解离药物的溶解度。一增加了对非解离药物的溶解度。一增加了对非解离药物的溶解度。一增加了对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是个好的潜溶剂的介电常数一般是个好的潜溶剂的介电常数一般是个好的潜溶剂的介电常数一般是 25 25 25 2580808080。潜溶剂提高药物溶解度的原因,一般认为是两种溶剂间发生氢键208.添加物的影响添加物的影响n n（1 1 1 1）加入助溶剂）加入助溶剂）加入助溶剂）加入助溶剂 n n助溶（助溶（助溶（助溶（hydrotropyhydrotropyhydrotropyhydrotropy）系指难溶性药物与加入的第三种物质）系指难溶性药物与加入的第三种物质）系指难溶性药物与加入的第三种物质）系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等,以增加以增加以增加以增加药物在溶剂药物在溶剂药物在溶剂药物在溶剂(主要是水主要是水主要是水主要是水)中的溶解度中的溶解度中的溶解度中的溶解度,这第三种物质这第三种物质这第三种物质这第三种物质称为助溶剂。称为助溶剂。称为助溶剂。称为助溶剂。n n如碘在水中溶解度为如碘在水中溶解度为如碘在水中溶解度为如碘在水中溶解度为 1 1 1 1：2950,2950,2950,2950,如加适量的碘化钾如加适量的碘化钾如加适量的碘化钾如加适量的碘化钾,可可可可明显增加碘在水中溶解度明显增加碘在水中溶解度明显增加碘在水中溶解度明显增加碘在水中溶解度,能配成含碘能配成含碘能配成含碘能配成含碘 5%5%5%5%的水溶液。的水溶液。的水溶液。的水溶液。碘化钾为助溶剂碘化钾为助溶剂碘化钾为助溶剂碘化钾为助溶剂,增加碘溶解度的机理是增加碘溶解度的机理是增加碘溶解度的机理是增加碘溶解度的机理是 KI KI KI KI 与碘形成与碘形成与碘形成与碘形成分子间的络合物分子间的络合物分子间的络合物分子间的络合物KI3KI3KI3KI3。8.添加物的影响（1）加入助溶剂 21n n常用的助溶剂可分为两大类：常用的助溶剂可分为两大类：常用的助溶剂可分为两大类：常用的助溶剂可分为两大类：n n一类是某些有机酸及其钠盐一类是某些有机酸及其钠盐一类是某些有机酸及其钠盐一类是某些有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等对氨基苯甲酸钠等对氨基苯甲酸钠等对氨基苯甲酸钠等 ；n n另一类为酰胺类化合物另一类为酰胺类化合物另一类为酰胺类化合物另一类为酰胺类化合物,如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺酰胺酰胺酰胺n n助溶剂的助溶机理复杂助溶剂的助溶机理复杂助溶剂的助溶机理复杂助溶剂的助溶机理复杂,有些至今尚不清楚。关于助溶有些至今尚不清楚。关于助溶有些至今尚不清楚。关于助溶有些至今尚不清楚。关于助溶剂的选择尚无明确规律可循剂的选择尚无明确规律可循剂的选择尚无明确规律可循剂的选择尚无明确规律可循,一般只能根据药物性质一般只能根据药物性质一般只能根据药物性质一般只能根据药物性质,选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质 。常用的助溶剂可分为两大类：22(2)加入增溶剂加入增溶剂n n增溶增溶增溶增溶(solubilizaion)(solubilizaion)是指某些难溶性药物在是指某些难溶性药物在是指某些难溶性药物在是指某些难溶性药物在表表表表面活性剂面活性剂面活性剂面活性剂的作用下的作用下的作用下的作用下,在溶剂中溶解度增大并形成在溶剂中溶解度增大并形成在溶剂中溶解度增大并形成在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。澄清溶液的过程。澄清溶液的过程。澄清溶液的过程。n n具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的被增溶的被增溶的被增溶的物质称为增溶质。物质称为增溶质。物质称为增溶质。物质称为增溶质。(2)加入增溶剂增溶(solubilizaion)是指23n n对于以水为溶剂的药物对于以水为溶剂的药物对于以水为溶剂的药物对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适增溶剂的最适增溶剂的最适增溶剂的最适 HLB HLB 值为值为值为值为 15 1518 18。n n常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。n n每每每每 1g 1g 增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物,如如如如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。等均可用此法增溶。等均可用此法增溶。等均可用此法增溶。n n表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度,是是是是表面活性剂在水中形成表面活性剂在水中形成表面活性剂在水中形成表面活性剂在水中形成“胶束胶束胶束胶束”的结果。的结果。的结果。的结果。对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适 HLB 值为 1524 增溶机理示意图增溶机理示意图增溶机理示意图增溶机理示意图-增溶质；增溶质；增溶质；增溶质；1,2,3.1,2,3.离子型表面活性剂；离子型表面活性剂；离子型表面活性剂；离子型表面活性剂；4.4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团 增溶机理示意图-增溶质；1,2,3.离子型表面活性25胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构LiposomesMicelles胶团与脂质体结构LiposomesMicelles26脂质体与胶团区别 脂质体脂质体脂质体脂质体 胶团胶团胶团胶团组成组成组成组成磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂结构结构结构结构双分子层双分子层双分子层双分子层单分子层单分子层单分子层单分子层中心区域中心区域中心区域中心区域水相，可容纳水相，可容纳水相，可容纳水相，可容纳亲水性药物亲水性药物亲水性药物亲水性药物疏水区，可容纳疏水区，可容纳疏水区，可容纳疏水区，可容纳疏水性药物疏水性药物疏水性药物疏水性药物脂质体与胶团区别 脂质体 胶团组成磷脂和胆固醇表面活性剂结构27影响增溶的因素影响增溶的因素 n n增溶剂的种类增溶剂的种类增溶剂的种类增溶剂的种类:分子量不同而影响增溶效果分子量不同而影响增溶效果分子量不同而影响增溶效果分子量不同而影响增溶效果,对于强对于强对于强对于强极性或非极性药物同系物的碳链愈长极性或非极性药物同系物的碳链愈长极性或非极性药物同系物的碳链愈长极性或非极性药物同系物的碳链愈长,非离子型增溶剂的非离子型增溶剂的非离子型增溶剂的非离子型增溶剂的 HLB HLB 值愈大值愈大值愈大值愈大,其增溶效果也愈好其增溶效果也愈好其增溶效果也愈好其增溶效果也愈好,但对于极性低的药物但对于极性低的药物但对于极性低的药物但对于极性低的药物,结果恰好相反；结果恰好相反；结果恰好相反；结果恰好相反；n n 药物的性质药物的性质药物的性质药物的性质:增溶剂的种类和浓度一定时增溶剂的种类和浓度一定时增溶剂的种类和浓度一定时增溶剂的种类和浓度一定时,同系物药同系物药同系物药同系物药物的分子量愈大物的分子量愈大物的分子量愈大物的分子量愈大,增溶量愈小；增溶量愈小；增溶量愈小；增溶量愈小；n n 加入顺序加入顺序加入顺序加入顺序:将增溶剂先溶于水再加入药物将增溶剂先溶于水再加入药物将增溶剂先溶于水再加入药物将增溶剂先溶于水再加入药物,则药物几则药物几则药物几则药物几乎不溶；乎不溶；乎不溶；乎不溶；先将药物与增溶剂混合先将药物与增溶剂混合先将药物与增溶剂混合先将药物与增溶剂混合,然后再加水稀释则能很然后再加水稀释则能很然后再加水稀释则能很然后再加水稀释则能很好溶解；好溶解；好溶解；好溶解；n n 增溶剂的用量增溶剂的用量增溶剂的用量增溶剂的用量:温度一定时温度一定时温度一定时温度一定时,加入足够量的增溶剂加入足够量的增溶剂加入足够量的增溶剂加入足够量的增溶剂,可得到澄清溶液可得到澄清溶液可得到澄清溶液可得到澄清溶液,稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得不到澄清溶液不到澄清溶液不到澄清溶液不到澄清溶液,或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通过实验确定。过实验确定。过实验确定。过实验确定。影响增溶的因素 增溶剂的种类:分子量不同而影响增溶效28二、药物溶出速度二、药物溶出速度n n（一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法 n n药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。n n溶出过程包括两个连续的阶段溶出过程包括两个连续的阶段溶出过程包括两个连续的阶段溶出过程包括两个连续的阶段,首先是溶质分子从固体表面首先是溶质分子从固体表面首先是溶质分子从固体表面首先是溶质分子从固体表面溶解溶解溶解溶解,形成饱和层形成饱和层形成饱和层形成饱和层,然后在扩散作用下经过扩散层然后在扩散作用下经过扩散层然后在扩散作用下经过扩散层然后在扩散作用下经过扩散层,再在对再在对再在对再在对流作用下进入溶液主体内。流作用下进入溶液主体内。流作用下进入溶液主体内。流作用下进入溶液主体内。n n固体药物的溶出速度主要受扩散控制固体药物的溶出速度主要受扩散控制固体药物的溶出速度主要受扩散控制固体药物的溶出速度主要受扩散控制,符合符合符合符合Noyes-WhintneyNoyes-Whintney方程：方程：方程：方程：二、药物溶出速度（一）药物溶出速度的表示方法 29影响溶出速度的因素可根据影响溶出速度的因素可根据影响溶出速度的因素可根据影响溶出速度的因素可根据 Noyes-Whitney Noyes-Whitney 方程分析方程分析方程分析方程分析n n1.1.固体的表面积固体的表面积固体的表面积固体的表面积 n n同一重量的固体药物同一重量的固体药物同一重量的固体药物同一重量的固体药物,其粒径越小其粒径越小其粒径越小其粒径越小,表面积越大表面积越大表面积越大表面积越大 ；n n对同样大小的固体药物对同样大小的固体药物对同样大小的固体药物对同样大小的固体药物,孔隙率越高孔隙率越高孔隙率越高孔隙率越高,表面积越大表面积越大表面积越大表面积越大 ；n n对于颗粒状或粉末状的药物对于颗粒状或粉末状的药物对于颗粒状或粉末状的药物对于颗粒状或粉末状的药物,如在溶出介质中结块如在溶出介质中结块如在溶出介质中结块如在溶出介质中结块,可加可加可加可加人人人人 润湿剂以改善固体粒子的分散度润湿剂以改善固体粒子的分散度润湿剂以改善固体粒子的分散度润湿剂以改善固体粒子的分散度,增加溶出界面增加溶出界面增加溶出界面增加溶出界面,这些这些这些这些都有利于提高溶出速度。都有利于提高溶出速度。都有利于提高溶出速度。都有利于提高溶出速度。S V S V影响溶出速度的因素可根据 Noyes-Whitney 方程分30影响溶出速度的因素可根据影响溶出速度的因素可根据 Noyes-Whitney 方程分析方程分析n n2.2.温度温度温度温度 温度升高温度升高温度升高温度升高,药物溶解度药物溶解度药物溶解度药物溶解度 Cs Cs 增大、扩散增强、粘增大、扩散增强、粘增大、扩散增强、粘增大、扩散增强、粘度降低度降低度降低度降低,溶出速度加快。溶出速度加快。溶出速度加快。溶出速度加快。n n3.3.溶出介质的体积溶出介质的体积溶出介质的体积溶出介质的体积 溶出介质的体积小溶出介质的体积小溶出介质的体积小溶出介质的体积小,溶液中药物浓度溶液中药物浓度溶液中药物浓度溶液中药物浓度高高高高,溶出速度慢；反之则溶出速度快。溶出速度慢；反之则溶出速度快。溶出速度慢；反之则溶出速度快。溶出速度慢；反之则溶出速度快。n n4.4.扩散系数扩散系数扩散系数扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大药物在溶出介质中的扩散系数越大药物在溶出介质中的扩散系数越大药物在溶出介质中的扩散系数越大,溶出速溶出速溶出速溶出速度越快。在温度一定的条件下扩散系数大小受溶出介质的度越快。在温度一定的条件下扩散系数大小受溶出介质的度越快。在温度一定的条件下扩散系数大小受溶出介质的度越快。在温度一定的条件下扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。粘度和药物分子大小的影响。粘度和药物分子大小的影响。粘度和药物分子大小的影响。n n5.5.扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大扩散层的厚度愈大扩散层的厚度愈大扩散层的厚度愈大,溶出速度愈慢。溶出速度愈慢。溶出速度愈慢。溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关扩散层的厚度与搅拌程度有关扩散层的厚度与搅拌程度有关扩散层的厚度与搅拌程度有关,搅拌速度快搅拌速度快搅拌速度快搅拌速度快,扩散层薄扩散层薄扩散层薄扩散层薄,溶出速度快。溶出速度快。溶出速度快。溶出速度快。影响溶出速度的因素可根据 Noyes-Whitney 方程分31第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法n n一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压n n（一）渗透压（一）渗透压（一）渗透压（一）渗透压n n半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过,而药物分子而药物分子而药物分子而药物分子不能通过的膜。不能通过的膜。不能通过的膜。不能通过的膜。n n如果半透膜的一侧为药物溶液如果半透膜的一侧为药物溶液如果半透膜的一侧为药物溶液如果半透膜的一侧为药物溶液,另一侧为溶剂另一侧为溶剂另一侧为溶剂另一侧为溶剂,两侧所产两侧所产两侧所产两侧所产生压力差即为溶液的渗透压生压力差即为溶液的渗透压生压力差即为溶液的渗透压生压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure),(osmotic pressure),溶剂侧的溶剂侧的溶剂侧的溶剂侧的溶剂在渗透压的作用下透过半透膜进入溶液侧溶剂在渗透压的作用下透过半透膜进入溶液侧溶剂在渗透压的作用下透过半透膜进入溶液侧溶剂在渗透压的作用下透过半透膜进入溶液侧,最后达到最后达到最后达到最后达到渗透平衡渗透平衡渗透平衡渗透平衡,此时两侧的浓度相等。此时两侧的浓度相等。此时两侧的浓度相等。此时两侧的浓度相等。n n渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。第三节 药物溶液的性质与测定方法一、药物溶液的渗透压32渗透压测定仪渗透压测定仪渗透压测定仪渗透压测定仪A,B.A,B.毛细管毛细管毛细管毛细管;C.;C.渗透池渗透池渗透池渗透池;D.;D.半透膜半透膜半透膜半透膜;E.;E.不锈钢板不锈钢板不锈钢板不锈钢板;G.G.参比毛细管参比毛细管参比毛细管参比毛细管;H.;H.玻璃缸玻璃缸玻璃缸玻璃缸;K.;K.活塞活塞活塞活塞;L.;L.样品入口样品入口样品入口样品入口渗透压测定仪A,B.毛细管;C.渗透池;D.33 冰点下降法测渗透压冰点下降法测渗透压冰点下降法测渗透压冰点下降法测渗透压a.a.冷却剂冷却剂冷却剂冷却剂;b.;b.冷却槽冷却槽冷却槽冷却槽;c.;c.冷却液冷却液冷却液冷却液;d.;d.测试液测试液测试液测试液;e.;e.测试管测试管测试管测试管;f.f.热敏电阻温度计热敏电阻温度计热敏电阻温度计热敏电阻温度计;g.;g.振动棒振动棒振动棒振动棒;h.;h.磁头磁头磁头磁头;i.;i.温度控制显示器温度控制显示器温度控制显示器温度控制显示器 冰点下降法测渗透压a.冷却剂;b.冷却槽;c34二、药物溶液的二、药物溶液的 pH与与 pka 值测定值测定n n（一）药物溶液的（一）药物溶液的 pH pH值值n n在一般情况下在一般情况下在一般情况下在一般情况下,注射液注射液注射液注射液 pH pH pH pH 值应在值应在值应在值应在 4 4 4 49 9 9 9 范围内范围内范围内范围内,过酸过酸过酸过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液滴眼液滴眼液滴眼液 pH pH pH pH 值值值值应为应为应为应为 6 6 6 68,8,8,8,偏小或偏大均对眼睛有剌激。偏小或偏大均对眼睛有剌激。偏小或偏大均对眼睛有剌激。偏小或偏大均对眼睛有剌激。n n要考虑药物溶液要考虑药物溶液要考虑药物溶液要考虑药物溶液 pH pH pH pH 值对药物稳定性的影响值对药物稳定性的影响值对药物稳定性的影响值对药物稳定性的影响,应选择药应选择药应选择药应选择药物变化速度小的物变化速度小的物变化速度小的物变化速度小的 pH pH pH pH 值值值值,有关药物溶液有关药物溶液有关药物溶液有关药物溶液 pH pH pH pH 值在药典中值在药典中值在药典中值在药典中有规定有规定有规定有规定,如葡萄糖注射液的如葡萄糖注射液的如葡萄糖注射液的如葡萄糖注射液的 pH pH pH pH 值值值值 3.2 3.2 3.2 3.25.5,5.5,5.5,5.5,这就是考这就是考这就是考这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。虑了药物的稳定性与药物的溶解性。虑了药物的稳定性与药物的溶解性。虑了药物的稳定性与药物的溶解性。二、药物溶液的 pH与 pka 值测定（一）药物溶液的 p35n n（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数n n弱电解质药物弱电解质药物弱电解质药物弱电解质药物(弱酸、弱碱弱酸、弱碱弱酸、弱碱弱酸、弱碱)在药物中占有较大比例在药物中占有较大比例在药物中占有较大比例在药物中占有较大比例,具有一定的酸碱性。具有一定的酸碱性。具有一定的酸碱性。具有一定的酸碱性。n n药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。n npka pka pka pka 值是表示药物酸碱性的重要指标值是表示药物酸碱性的重要指标值是表示药物酸碱性的重要指标值是表示药物酸碱性的重要指标,它实际上是指碱它实际上是指碱它实际上是指碱它实际上是指碱的共轭酸的的共轭酸的的共轭酸的的共轭酸的 pka pka pka pka 值值值值,因为共轭酸的酸性弱因为共轭酸的酸性弱因为共轭酸的酸性弱因为共轭酸的酸性弱,其共轭碱其共轭碱其共轭碱其共轭碱的碱性强的碱性强的碱性强的碱性强,所以所以所以所以 pka pka pka pka 值越大值越大值越大值越大,碱性越强。碱性越强。碱性越强。碱性越强。药物的酸碱药物的酸碱药物的酸碱药物的酸碱强度按强度按强度按强度按 pka pka pka pka 值可分为四级。值可分为四级。值可分为四级。值可分为四级。（二）药物的解离常数36药物的酸碱强度药物的酸碱强度pkapka酸性强度酸性强度酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度碱性强度碱性强度2 2强酸强酸强酸强酸极弱碱极弱碱极弱碱极弱碱2 27 7中强酸中强酸中强酸中强酸弱碱弱碱弱碱弱碱7 71212弱酸弱酸弱酸弱酸中强碱中强碱中强碱中强碱1212极弱酸极弱酸极弱酸极弱酸强碱强碱强碱强碱药物的酸碱强度pka酸性强度碱性强度2强酸极弱碱27中强37n n三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力n n药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。溶液需要测定表面张力。溶液需要测定表面张力。溶液需要测定表面张力。n n表面张力的测定方法很多表面张力的测定方法很多表面张力的测定方法很多表面张力的测定方法很多,有最大气泡法、吊片有最大气泡法、吊片有最大气泡法、吊片有最大气泡法、吊片法和滴重法等法和滴重法等法和滴重法等法和滴重法等 三、药物溶液的表面张力38 滴重法的装置滴重法的装置滴重法的装置滴重法的装置A.A.玻璃夹层内水；玻璃夹层内水；玻璃夹层内水；玻璃夹层内水；B.B.滴体积管；滴体积管；滴体积管；滴体积管；C.C.玻璃夹层管；玻璃夹层管；玻璃夹层管；玻璃夹层管；D.D.试液；试液；试液；试液；E.E.软胶管；软胶管；软胶管；软胶管；F.F.注射器注射器注射器注射器 滴重法的装置A.玻璃夹层内水；B.滴体积管；C.玻39n n四、药物溶液的粘度四、药物溶液的粘度四、药物溶液的粘度四、药物溶液的粘度n n药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关等制剂的制备及临床应用密切相关等制剂的制备及临床应用密切相关等制剂的制备及临床应用密切相关,涉及药物溶涉及药物溶涉及药物溶涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、糊剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质糊剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质糊剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质糊剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质量评价与工艺过程中量评价与工艺过程中量评价与工艺过程中量评价与工艺过程中,亦涉及药物制剂的流动性亦涉及药物制剂的流动性亦涉及药物制剂的流动性亦涉及药物制剂的流动性与稳定性。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘与稳定性。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘与稳定性。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘与稳定性。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。粘度测定可使用粘度计度等。粘度测定可使用粘度计度等。粘度测定可使用粘度计度等。粘度测定可使用粘度计,中国药典采中国药典采中国药典采中国药典采用毛细管式和旋转式粘度计。用毛细管式和旋转式粘度计。用毛细管式和旋转式粘度计。用毛细管式和旋转式粘度计。四、药物溶液的粘度40毛细管粘度计毛细管粘度计毛细管粘度计毛细管粘度计毛细管粘度计41习题习题n n1 1药物溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加药物溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加药物溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加药物溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加溶解度的办法。溶解度的办法。溶解度的办法。溶解度的办法。n n2 2药物溶出速度的概念、影响溶出速度的因素及药物溶出速度的概念、影响溶出速度的因素及药物溶出速度的概念、影响溶出速度的因素及药物溶出速度的概念、影响溶出速度的因素及增加溶出速度的办法。增加溶出速度的办法。增加溶出速度的办法。增加溶出速度的办法。n n3 3写出写出写出写出Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程，根据此方程，影响方程，根据此方程，影响方程，根据此方程，影响方程，根据此方程，影响药物溶出的因素是什么。药物溶出的因素是什么。药物溶出的因素是什么。药物溶出的因素是什么。习题1药物溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加溶解度的办42 谢谢 谢谢 谢 43