NHL淋巴瘤治疗进展课件

NHL淋巴瘤治淋巴瘤治疗进展展NHL淋巴瘤治疗进展NHL淋巴瘤治疗进展NHL淋巴瘤治疗进展简史1832年，年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病霍奇金病。30年后，Robert Wilks 再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。1898年年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经Dorothy Reed的详细描述，称为Reed-Sternberg cell100多年后，英国外科医生Denis Burkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitts lymphoma。非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60、70年代的联合年代的联合化疗。化疗。2简史1832年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血概念恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma,NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkins disease,HD)。结外淋巴瘤结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（CD2+,CD56+,）惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学分子免疫学/分子遗传学（分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染染色体移位，缺失，基因扩增及过表达等色体移位，缺失，基因扩增及过表达等,(C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/40-60%ALCL)3概念3淋巴瘤发病状况淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。4淋巴瘤发病状况4美国美国每年每年NHL新病例数约新病例数约5万万6千多例，占所有新诊千多例，占所有新诊断肿瘤病例数断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡，肿瘤死亡26,300例。年龄发病例。年龄发病率曲线呈指数性增长率曲线呈指数性增长。非霍奇金淋巴瘤在。非霍奇金淋巴瘤在10岁之岁之前相对少见，发病率在前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在岁之前逐渐地增加。在25岁后岁后,NHL发病率迅速增加，发病率迅速增加，55岁后发病率增岁后发病率增加到最高。目前，加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第在美国位列癌症死因的第5位。位。5美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊断肿瘤病例数1993年至年至1997年间年间,美国美国NHL的总年龄调整发病率的总年龄调整发病率16.0/10万万/年年,诊断时诊断时65岁以下的发病率岁以下的发病率9.3/10万万/年，而年，而65岁或岁或65岁以上的发病率岁以上的发病率77.0/10万万/年。年年。年轻患者死亡率是轻患者死亡率是2.8/10万万/年，而年老的患者死亡率年，而年老的患者死亡率是是43.6/10万万/年。年。1989年至年至1996年间，年间，NHL年龄调年龄调整的整的5年相对生存率是年相对生存率是51.6；年轻患者生存率；年轻患者生存率55.1，而年老患者的生存率是，而年老患者的生存率是47.1。61993年至1997年间,美国NHL的总年龄调整发病率161993年至年至1997年，美国年，美国NHL发病率男性高于女性发病率男性高于女性(分分别别19.8和和12.7/10万万/年年)，白人高于黑人，白人高于黑人(分别分别16.5 和和12.6/10万万/年年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性性略高于女性(分别分别8.5和和5.6/10万万/年年)，白人略高于黑，白人略高于黑人人(7.1和和4.9/10万万/年年)。年龄。年龄65岁和岁和65岁以上的患者岁以上的患者死亡率最高。在美国死亡率最高。在美国NHL的的5年相对生存率女性高于年相对生存率女性高于男性男性(分别分别56.7%和和47.6%)，白人高于黑人，白人高于黑人(分别分别52.6%和和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄。在所有的性别和人种中，年龄65岁岁和和65岁以上患者的生存率一直较低。岁以上患者的生存率一直较低。71993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分别188我国我国MLML特点特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所占比例低于西方（10%及40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方 4045%，弥漫型占绝大多数；T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%；结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1015%。9我国ML特点9淋巴瘤有关病因及机理淋巴瘤有关病因及机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。10淋巴瘤有关病因及机理10淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc及高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。11淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变111212 B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978):记忆细胞记忆细胞 BC小裂大裂小无裂大无裂B免疫母细胞 浆母细胞浆细胞13 B细胞抗原刺激 中心母细胞 中心细胞 成熟浆胞 B淋巴细胞 (无裂细胞)(裂细胞）免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞Lennert(1978)14 1515非霍奇金淋巴瘤的进展病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗及ASCT16非霍奇金淋巴瘤的进展病理学分类16WHO淋巴组织肿瘤分类(2008)淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，淋巴瘤，NOSB 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常遗传学异常B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL 重排重排B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体淋巴瘤，具有亚二倍体(亚亚二倍体二倍体ALL)B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤前体细前体细胞胞慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 前前B B细胞白血病细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病 脾淋巴瘤脾淋巴瘤/白血病，未分类白血病，未分类*脾弥漫红髓的小脾弥漫红髓的小B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病-变异型变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 重链病：重链病：AlphaAlpha重链病；重链病；GammaGamma重链病重链病 ；MuMu重链病重链病 浆细胞瘤浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT(MALT淋巴瘤淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤惰性惰性B细胞细胞17WHO淋巴组织肿瘤分类(2008)淋巴母细胞白血病/淋巴瘤套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS 富含富含T/组织细胞的大组织细胞的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发中枢神经系统原发中枢神经系统DLBCL 原发皮肤原发皮肤DLBCL，腿型，腿型 老年性老年性EB病毒阳性病毒阳性DLBCL 及慢性炎症相关及慢性炎症相关DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿病淋巴瘤样肉芽肿病 原发纵隔（胸腺）大原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 ALK阳性大阳性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关大相关大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 多多 中心中心Castleman 病病 原发渗出性淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于，具有介于弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征间的特征侵袭性侵袭性B细胞细胞前前前前T T细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞白血病 大颗粒大颗粒大颗粒大颗粒T T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病 NKNK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性侵袭性侵袭性侵袭性NKNK细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞白血病 儿童系统性儿童系统性儿童系统性儿童系统性EBEB病毒阳性的病毒阳性的病毒阳性的病毒阳性的T T细胞淋巴增殖性疾病细胞淋巴增殖性疾病细胞淋巴增殖性疾病细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤类水痘样淋巴瘤类水痘样淋巴瘤类水痘样淋巴瘤 成人成人成人成人T T细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤 结外结外结外结外NK/TNK/T细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性肠道病相关性肠道病相关性肠道病相关性T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 肝脾肝脾肝脾肝脾T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病蕈样霉菌病蕈样霉菌病蕈样霉菌病 ，Szary Szary 综合征综合征综合征综合征原发皮肤原发皮肤原发皮肤原发皮肤CD30CD30阳性阳性阳性阳性T T细胞增殖性疾病细胞增殖性疾病细胞增殖性疾病细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病淋巴瘤样丘疹病淋巴瘤样丘疹病淋巴瘤样丘疹病 原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤原发皮肤原发皮肤原发皮肤 T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发皮肤原发皮肤原发皮肤原发皮肤CD8CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T T细胞淋细胞淋细胞淋细胞淋巴瘤巴瘤巴瘤巴瘤 原发皮肤原发皮肤原发皮肤原发皮肤CD4CD4阳性小阳性小阳性小阳性小/中间中间中间中间T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 外周外周外周外周T T细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，NOS NOS 血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，ALKALK阳性阳性阳性阳性间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，ALKALK阴性阴性阴性阴性成熟成熟T/NK细胞细胞18套细胞淋巴瘤 侵袭性B细胞前T细胞白血病 成熟T/NK细胞1HL和和PTLD霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变早期病变浆细胞增生浆细胞增生 感染性单核细胞增多样感染性单核细胞增多样PTLD 多形性多形性 PTLD 单一形态的单一形态的 PTLD(B-及及T/NK-细胞型细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#19HL和PTLD霍奇金淋巴瘤19诊断诊断病理活检病理活检组织细胞型态学诊断为基础组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进染色体水平检查更先进20诊断20弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类 DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al.N Engl J Med.2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGerminal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenes21弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类 DNA 芯片用于化疗后患者的预免疫组化方法确定免疫组化方法确定B B细胞起源流程细胞起源流程CD10GCBBcl6MUM1Non-GCBGCBNon-GCB+_+_+_22免疫组化方法确定B细胞起源流程CD10GCBBcl6MUM1-+-生发中心型生发中心型CD10+或BCL6+和 MUM1-非生发中心型非生发中心型CD10-和 MUM1+或CD10-和 BCL6-免疫组化方法判断起源细胞免疫组化方法判断起源细胞CD10BCL6MUM1+or-+or-+or-+-+or-5 年 OS(Pre-R)生发中心非生发中心76%34%23-+-生发中心型非生发中心型免疫组化方法判断起源细胞CD1024242525Updated Kiel classification of non-Hodgkins lymphoma(1992)B-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Hair cell leukemia Lymphoplasmacytic/cytoid(immunocytoma)PlasmacyticCentroblastic-centrocytic(follicular+/-diffuse;diffuse)Centrocytic(mantle cell)Monocytoid,including marginal zone cellHigh-grade malignant lymphomasCentroblasticImmunoblasticBurkitts lymphomaLarge-cell anaplastic(Ki-1+)Lymphoblastic26Updated Kiel classification ofT-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemiaSmall cell,cerebriform Mycosis fungoides/Szary syndromeLymphoepithelioid(Lennerts lymphoma)Angioimmunoblastic(AILD)T-zone lymphomaPleomorphic,small cell(HTLV-1+/-)High-grade malignant lymphomasPleomorphic,medium-sized and large cell(HTLV-1+/-)Immunoblastic(HTLV-1+/-)Large-cell anaplastic(Ki-1+)Lymphoblastic27T-cell line27国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂及大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他28国际工作分类(1981)28修订欧美淋巴瘤分类修订欧美淋巴瘤分类(1994)(1994)B细胞肿瘤细胞肿瘤 I.前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤 1.B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤)29修订欧美淋巴瘤分类(1994)293.套细胞淋巴瘤4.滤泡中心淋巴瘤，滤泡型：细胞学分级*一级：小细胞 二级：小、大细胞混合 三级：大细胞为主 弥漫型：小细胞为主*303.套细胞淋巴瘤305.边缘带B细胞淋巴瘤 a.结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞)b.结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*315.边缘带B细胞淋巴瘤31T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤I.前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤 1.T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病 2.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)T细胞型 NK细胞型 3.蕈样霉菌病/Szary综合症32T/NK细胞肿瘤324.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细 胞、淋巴上皮细胞 肝脾T细胞淋巴瘤*皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AILD)6.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病)8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。334.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型33B细胞肿瘤细胞肿瘤前前B细胞肿瘤细胞肿瘤 前前B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤成熟成熟(外周外周)B细胞肿瘤细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病细胞前淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤免疫母细胞瘤)世界卫生组织世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类淋巴瘤分类(2001年年)34B细胞肿瘤前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤35滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋弥漫大B细胞淋巴瘤 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大细胞淋巴瘤 原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤/白血病未分类B细胞肿瘤淋巴瘤样肉芽肿病移植后淋巴增生病变36弥漫大B细胞淋巴瘤 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤前前T细胞肿瘤细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前 T 细胞急性淋巴母细胞白血病)成熟成熟(外周外周)T细胞细胞/NK细胞肿瘤细胞肿瘤 T细胞前淋巴细胞白血病 T细胞颗粒淋巴细胞白血病 进展性NK细胞白血病37 T/NK细胞肿瘤前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻腔型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎型T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合症原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤38成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻腔型肠病外周T细胞淋巴瘤,非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全身性间变大细胞淋巴瘤(T细胞/裸细胞型)未分类T细胞肿瘤淋巴瘤样丘疹病39外周T细胞淋巴瘤,非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL 31%滤泡性 22%小淋巴细胞（CLL型）6%套细胞型 6%周围T细胞 6%边缘区B细胞MALT型 5%余下各亚型均2%40组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究40医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院19962004收治收治1125例淋巴瘤例淋巴瘤类型分析类型分析按按REAL/WHO分类方案分类方案病理类型病理类型例数例数(%)弥漫大B细胞淋巴瘤368(32.7)原发纵隔大B细胞淋巴瘤59(5.2)外周T细胞淋巴瘤，非特殊型137(12.2)血管中心性淋巴瘤/鼻T/NK105(9.3)滤泡淋巴瘤98(8.7)B 细胞小淋巴细胞淋巴瘤52(4.6)T淋巴母细胞淋巴瘤51(4.5)结外黏膜相关淋巴瘤 69(6.1)间变大细胞淋巴瘤36(3.2)41医科院肿瘤医院19962004收治1125例淋巴瘤按REA套细胞淋巴瘤 6(1.0)B细胞淋巴母细胞淋巴瘤7(1.0)伯基特淋巴瘤6(1.0)皮下脂膜炎淋巴瘤5(1.0)淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤3(1.0)脾边缘带B细胞淋巴瘤3(1.0)未分类或其他类型74(6.6)B细胞淋巴瘤693(65.9)T淋巴细胞淋巴瘤 358(34.1)淋巴浆细胞样淋巴瘤22(2.0)血管免疫母细胞淋巴瘤24(2.1)42套细胞淋巴瘤 6(60岁；岁；血清乳酸脱氢酶（血清乳酸脱氢酶（LDH）1normal；PS 2-4；或或期；期；受侵结外部位数目受侵结外部位数目1。分型：分型：低危：低危：0/1;低中危低中危:2 ;高中危高中危:3;高危：高危：4/544DLBCL IPI所有病例：44年龄调整IPI（aa IPI）患者年龄 60岁：或期；LDH 1normal；PS 2-4。分型：低危：0 ；低中危：1；高中危：2 ；高危：345年龄调整IPI（aa IPI）45Ann Arbor分期Cotswolds改良法 分期 累及部位 单一淋巴结组 横隔一侧多个淋巴结组 横隔二侧多个淋巴结组 多个结外病灶或淋巴结及结外病灶 X 包块10cm E 结外扩展或单个孤立性结外病灶 A/B B症状：体重丢失10%，发热，夜间盗汗 46Ann Arbor分期Cotswolds改良法 分期 淋巴瘤疗效评价标准 体检 淋巴结 淋巴结肿块 BMCR 正常 正常 正常 正常CRu 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 75%减少 正常或不确定PR 正常 正常 正常 阳性 正常 50%减少 50%减少 不相干 肝脾缩小 50%减少 50%减少 50%减少 复发/进展 肝/脾肿大 新病灶 新病灶 重新出现 新病灶 或增加 或增加47淋巴瘤疗效评价标准 体检非霍奇金淋巴瘤治疗进展非霍奇金淋巴瘤治疗进展48非霍奇金淋巴瘤治疗进展48ACVBP+sequential consolidation 10 12 14 16 18 20 22 26WeeksACVBPRESPONSERESPONSE0 2(3)4(6)6(9)MTX 3 g/m Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4dI II III IVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/m d1Cyclophosphamide 1200 mg/m d1Vindesine2 mg/m d1,d5Bleomycin10 mg d1,d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 g/kg d6 to d13Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m8 cycles,d1=d21 Standard CHOPIFM 1500 mg/mVP16 300 mg/m49ACVBP+sequential consolidatiACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP=0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTX IFM-VP16 ARA-CR RWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;6169 yearsaa-IPI 1=35%aa-IPI 2=43%aa-IPI 3=23%Tilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.50ACVBP regimen vs CHOP in advanHaioun C,et al.J Clin Oncol 2000;18:30253030.MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Induction phase ACVBP:4 cyclesCRSequential consolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX/CBV+autoRANDOMIZATIONIPI 23:n=236Benefit of high-dose therapy/auto in first CROSP=0.04020406080024487296120144Months51Haioun C,et al.J Clin Oncol n=6896 cyclesaa-IPI 01:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21=0.58(P 0.001)10020304050MonthsOverall survivalCHOP-14 compared with CHOP-21 in elderly patientsPfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:634641.6052n=689020406080100CHOEP-21CHO研究方案研究方案随访时间随访时间中位无病生存中位无病生存总生存总生存R-CVP vs CVP53月月34月月:15月月(TTP)(p 0.0001)(4年年)83%:77%(p=0.029)R-CHOP vs CHOP48 月月60月月:29月月(TTF)(p 0.0001)(4年年)90%:81%(p=0.016)R-MCP vs MCP48 月月未达到未达到:29月月(PFS)(p 0.0001)(4年年)87%:74%(p=0.0096)R-CHVP vs CHVP42个月个月67%:46%p 0.000191%:84%p=0.029免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存53研究方案随访时间中位无病生存总生存R-CVP vs CVP5研究研究患者类型患者类型诱导治疗方案诱导治疗方案 维持治疗维持治疗 方案方案/疗程疗程 中位中位PFS (维持维持:观察观察)SAKK35/98初治初治/复发复发4 x R1xR/2月月x 4疗程疗程23.2月：月：11.8月月(EFS)ECOG1496初治初治8 x CVP4xR/6月月x 4疗程疗程 61月：月：15月月EORTC20981复发复发 6 x CHOP/6 x R-CHOP1xR/3月月x 8疗程疗程51.6月：月：14.5月月美罗华维持治疗初治美罗华维持治疗初治/复发复发滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 Hochster HS,et al.al.Blood 2005;106:Abs.349 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:4416 4423.54研究患者类型诱导治疗方案 维持治疗 R-CHOP as First-line Treatment for DLBCLthe GELA LNH 98.5 studyExperience from British Columbia Results of the US intergroup study(ECOG)Results of the MInT study55R-CHOP as First-line Treatment01234560.00.20.40.60.81.001234560.20.40.60.81.0GELA LNH 98.5 study at 5-year EFS according to aa-IPI scoreLow-risk patientsHigh-risk patientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP=0.0008P=0.004Feugier P,et al.J Clin Oncol.2005;23:41174126.0.0Probability5601234560.00.20.40.60.81.0012341.0P=0.02012345Post-rituximabPre-rituximabOverall survivalYearsPost-rituximabPre-rituximabOverall survival 60 years(n=170)60 years(n=122)British Columbia experienceSehn LH,et al.J Clin Oncol 2005;23:50275033.P=0.0003012345Years0.80.20.60.401.00.80.20.60.40571.0P=0.0201 2 3 4 5Post-ritMInT trial:Time to treatment failure50454035302520151050Time to treatment failure1.00.80.60.40.20.080%R-Chemo61%ChemoP 0.0001median follow-up:22 months CR+CRu=86%CR+CRu=68%Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.Months58MInT trial:Time to treatment MInT trial:Overall survivalPfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.Lymphoma-associated deaths:Chemo:42R-Chemo:13R-ChemoChemo95%86%P 60 y60DSHNHL 19992001RICOVER 60:T6 CHOP-148 CHOP-146CHOP-14+8R8CHOP-14+8R3y-EFS476653633y-OS68786672616CHOP-148CHOP-146CHOP-14+8Overall survival according to treatment and bcl-2 protein expressionTime(years)0132P=0.05Survival(%)020406080100BCL2+BCL2Time(years)0132P=0.70BCL2BCL2+Mounier N,et al.Blood 2003;101:42794284.CHOPR-CHOP62Overall survival according to CLL/SLL典型的免疫表型 CD5+CD19+CD20微弱+CD23+CD10-，周期素D1(-)需及套细胞淋巴瘤鉴别，因都是CD5+B细胞 有白血病细胞负荷流式（包括/）明确 肿瘤克隆性Ann Arbor分期作用有限常用改良Rai分期低危患者中位存活期长中危存活较短目前的治疗不能治愈63CLL/SLL典型的免疫表型63CLL/SLL分类（Rai系统）分期 特征 预后 0 淋巴细胞增多，外周血L15000/l 好 BM：L 40%0期伴淋巴结肿大 中危 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 0-期伴Hb11.0g/d1或血压积33%高危 0-期伴血小板100000/l 高危64CLL/SLL分类（Rai系统）分期 656566666767686869697070717172727373治疗指症愿意治疗自身免疫性血细胞减少（AIHA、ITP、纯红AA）反复发生感染有症状累及脏器功能受损血细胞减少巨块病变持续进展符合临床试验74治疗指症愿意治疗74滤泡淋巴瘤免疫表型：CD20+，CD10，CD23，bcl-2(+)(90%)CD43(-)，CD5(-)，周期素D1(-)细胞遗传学 特征性 t（14;18)-90%有bcl-2基因过表达常规治疗不能治愈滤泡大细胞淋巴瘤（国际工作分类法）滤泡淋巴瘤（3度）（WHO/REAL）应按DLBCL治疗75滤泡淋巴瘤免疫表型：75767677777878797980808181胃MALT淋巴瘤表现：胃脘疼痛、消化不良、非特异性上消化道症状内窥镜：溃疡、胃炎、弥漫性胃壁增厚2/3患者当伴随HP感染被成功治疗后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23，CD43，周期素D1-，bcl-2滤泡-t(11,18)HP(+)，活检为非诊断性不典型淋巴细胞样浸润 HP治疗前，再次活检，以证实或排除胃MALT淋巴瘤82胃MALT淋巴瘤表现：胃脘疼痛、消化不良、非特异性上消化道症胃MALT治疗共存DLBCL应排除 若DLBCL及胃MALT共存治疗同DLBCL分期治疗 IE期 抗HP治疗 Hp(+)IE或 RT（30-36Gy）Hp(-)或或R治疗治疗 3个月再内镜检查个月再内镜检查再次分期再次分期/HP活检活检 若有症状可提前检查若有症状可提前检查83胃MALT治疗共存DLBCL应排除3个月再内镜检查83 HP(-)淋巴瘤(-)观察 HP(-)淋巴瘤(+)无症状 再观察3个月3个月内镜 或局部RT活检分期 有症状 RT HP(+)淋巴瘤(-)二线抗生素 HP(+)淋巴瘤(+)病情稳定二线抗生素 病情进展RT活检排除大细胞淋巴瘤再评价：疾病缓慢反应或无进展继续观察84 HP(-)淋巴瘤(-)HP(-)淋巴瘤(-)观察 HP(-)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）6个月内镜 或选择病例继观活检分期 HP(+)淋巴瘤(-)考虑其他抗生素治疗 HP(+)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）考虑其他抗生素85 HP(-)淋 免疫化疗 （单药或联合）内镜和期 有治疗指征 或 再分期(晚期病变)局部区域RT 少见 无治疗指征 观察86 治疗指征临床试验GI出血病变进展危及终末器官功能巨块病变症状病变持续进展患者愿望87治疗指征临床试验87内窥镜随访CR观察内镜随访RT后复发参阅滤泡淋巴瘤治疗指征抗生素治疗后复发：系统性：同上 局灶性：RT88内窥镜随访CR观察内镜随访88非胃MALT淋巴瘤并不存在明确的感染相关，抗生素治疗无效（除某些皮肤MALT淋巴瘤疏螺旋体）病变局限RT且可被治愈某些部位肺、皮肤、甲状腺、结肠、乳腺 首选外科手术晚期患者治疗方法及滤泡性淋巴瘤（、）组织学为侵袭性：MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤共存治疗同DLBCL89非胃MALT淋巴瘤并不存在明确的感染相关，抗生素治疗无效89套细胞淋巴瘤免疫表型：CD5+CD10 CD20+CD23-周期素D1(+),CD43+独特染色体易位 t(11;14)1/3患者国际工作分类法：弥漫性小、有裂细胞淋巴瘤具有惰性和侵袭性NHL的不良预后特征 无惰性自然病程，有侵袭性NHL相似特征 传统化疗不能治愈，无病生存、总生存较短某些MCL：CD5-CD23+测周期素D190套细胞淋巴瘤免疫表型：CD5+CD10 CD20+套细胞淋巴瘤 、或或RT（表现为局部）（表现为局部）罕见罕见诱导化疗或免疫化疗诱导化疗或免疫化疗 RT 包括包括 HDT+SCT或或RT CR 后复发后复发PR进展进展临床试验临床试验或二线治疗（或二线治疗（RT,CTR）91套细胞淋巴瘤 、临床试验 CR 复发 或 联合治疗 PR 临床试验*或 或 某些选择病例 进度 二线治疗 观察*临床试验：HDT+SCT 92 临床试验 9393弥漫大B细胞淋巴瘤最常见成人的淋巴肿瘤典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-鉴别：外周T细胞淋巴瘤、间变型大细胞 （CD30+）淋巴瘤、TdT和CD79（淋巴 母细胞淋巴瘤）治疗原则：也适于间变型大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤,3级94弥漫大B细胞淋巴瘤最常见成人的淋巴肿瘤9495959696979798989999100100101101102102103103高度侵袭性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤（WHO分类）淋巴母细胞淋巴瘤 二者均为指数级生长速率，易于播散 骨髓和胸膜及及ALL重叠特征，典型累及结 外病变。T细胞淋巴母细胞淋巴瘤常发生于 青年男性，常表现为纵隔肿块。104高度侵袭性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤（WHO分类）104免疫表型：Burkitt:SIg+CD10+CD20+TdT-Ki67+(100%)bcl-2-淋巴母细胞(T):SIg-CD1a CD2+CD3 CD4/8 CD7+CD19/20-TdT+CD10-淋巴母细胞(B):SIg-CD10+CD19+CD20 TdT+（除非它们是BL或ALL-L3）细胞遗传学:Burkitt淋巴瘤8号异常t(8;22)t(2;8)，t(8;14)淋巴母细胞淋巴瘤：各有变异105免疫表型：105Burkitt 淋巴瘤 注意预防肿瘤溶解综合症正常正常LDH 完全切除腹部病灶完全切除腹部病灶或单个腹部外病灶或单个腹部外病灶危险判断危险判断 低危低危 高危高危106Burkitt 淋巴瘤 注意预防肿瘤溶解综合症正常LDH 107107108108109109110110111111Rituximab-CHOPCyclophosphamide750 mg/m2D1Doxorubicin 50 mg/m2D1Oncovin1.4 mg/m2D1Prednisone100 mg/m2D1-5Rituximab375 mg/m2D0Repeated treatment every 21 days112Rituximab-CHOPCyclophosphamidCommonly used salvage regimens for NHLRegimenDoseRoute and frequencyEPOCHEtoposide50mg/m2/dCiv 96h days1-5Oncovin 0.4 mg/m2/d Civ 96h days1-5Doxorubicin HCL10 mg/m2/dCiv 96h days1-5Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV on day 6Prednisone60mg PO in days1-6New cycle begins on days 21113Commonly used salvage regimensFNDFludarabine 25 mg/m2 IV on days 1-3Mitoxntrone 10 mg/m2 IV on day 1Dexamethasone 20 mg PO/IV on days 1-5Repeated treatment every 21-28 days114FND114M.D.Anderson regimen(Hyper-CVAD/MTX-Ara-C)for mantle cell lymphoma,lymphoblastic lymphoma and accute lymphoblastic leukemiaCyclophophamide 300mg/m2 IV 3hr q12hr x 6 doses(days1-3)with mesna Doxorubicin 50mg/m2/d on day 4 Vincristine 1.4/m2(M2mg)IV on days 4 and 11Dexamethasone 40mg/d days 1-4 and 11-14Alternate every 21 days with MTX-Ara-CMethotrexate1g/m2 CIV 24hr(day1)Leucovorin rescue 50mg po at end of MTX infusion and then 25mg po q6h48hAra-C 3g/m2 over 2h q12h4 doses(day2 and 3)115M.D.Anderson regimen(Hyper-CV谢谢谢谢116谢谢116谢谢谢谢