IA肾病治疗进展培训ppt课件

IgA肾病（IgAN）是一种具有共同免疫病理特征的临床综合征，为最常见的肾小球疾病。本病曾被认为预后良好，尤其在儿童期起病者。IA肾病治疗进展6/21/20241IgA肾病（IgAN）是一种具有共同免疫病理特征的临床综合征但长期大量病例随访观察发现IgAN达到成人期有不少患者逐渐进展到终末期肾病（ESRD），能达到完全缓解的仅为30。一些病例进展缓慢，肾小球瀘过率（GFR）以每年13ml/min降低；而另一些，尤其表现为肾病综合症者，则以每年9ml/min下降。个别可呈急进性肾炎经过，在数月内达到ESRD。IA肾病治疗进展6/21/20242但长期大量病例随访观察发现IgAN达到成人期有不少患者逐渐进综合文献报告，IgAN生存率5年为9498，20年为70（美国）或8289（日本）。由于IgAN并非良性，因此探讨治疗方法亦受重视。IgAN预后与临床、病理表现和遗传因素相关（表1）。在治疗IgAN时必须参考某些指标。IA肾病治疗进展6/21/20243综合文献报告，IgAN生存率5年为9498，20年为70表表1 IgAN预后不良相关指标预后不良相关指标临床表现尿蛋白2g/d(成人)，高血压、肾功能不全病理表现肾小球重度增生、硬化、新月体，系膜IgG沉积间质纤维化血管硬化、坏死、外周血管壁IgA沉积病理分度G3遗传HLA-B35（法、美、澳）、DR4（日）、HLA-DRw12（中）ACE基因型DDIA肾病治疗进展6/21/20244表1IgAN预后不良相关指标临床表现尿蛋白2g/d(一、一、概况文献报告IgAN治疗方法甚多，就其治疗原理而言，大致分为两方面：（1）按发病机制，尤其是从免疫学和病理生理角度来治疗；（2）按临床表现，同时结合病理进行治疗。IA肾病治疗进展6/21/20245一、概况IA肾病治疗进展8/10/202351按发病机制治疗（1）减少抗原刺激：如采用低抗原食谱，五谷蛋白（gluton）饮食；摘除扁桃体等。（2）减少抗原吸收：如服用色甘酸钠、强力霉素等。（3）降低血清IgA和IgA复合物（IgAIC）：如服用笨妥因钠、氨笨碸（dapson）、血浆置换等。IA肾病治疗进展6/21/202461按发病机制治疗IA肾病治疗进展8/10/20236（4）抑制IgA合成：如用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等。（5）减轻肾小球免疫和炎症反应：如用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、ACEI、血 管 紧 张 素 1受 体 拮 抗 剂（ATIRA）、鱼 油、达 那 唑（danazol）、尿激酶和靜脉注射大剂量免疫球蛋白等。试用中的还有胰蛋白酶、菠萝酶、木瓜酶和氟伐他汀等。IA肾病治疗进展6/21/20247（4）抑制IgA合成：如用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等。2.按临床表现治疗：如按血尿、蛋白尿、肾病综合征、肾功能减退和急进性肾炎等进行治疗。按临床表现的同时也须参考病理改变，尤其是预后不良的相关指标（表1）。IA肾病治疗进展6/21/202482.按临床表现治疗：IA肾病治疗进展8/10/20238二、二、血尿的治疗以往认为（IgAN）表现为孤立性血尿预后良好，无须治疗也无有效的治疗方法。近年来注意到一些肉眼血尿起病的患者，肾活检常可见新月体形成。Kincaid-Smith等发现当尿红细胞106/ml,80%活检标本有新月体形成。IA肾病治疗进展6/21/20249二、血尿的治疗IA肾病治疗进展8/10/20239持续重度镜下血尿常有进行性慢性肾小球和间质病变。临床上在两次肉眼血尿发作之间有持续镜下血尿，也是预后不良的标志。治疗血尿的方法至今文献报告有以下几种：IA肾病治疗进展6/21/202410持续重度镜下血尿常有进行性慢性肾小球和间质病变。临床上在两次1.扁桃体切除：可降低肉眼血尿发作次数，减轻镜下血尿，也可减少蛋白尿并降低血清IgA和免疫复合物。6岁以下儿童和有肾损害的不宜做扁桃体切除。治疗其他慢性病灶也有同样效果。IA肾病治疗进展6/21/2024111.扁桃体切除：IA肾病治疗进展8/10/2023112.强力霉素：Kincaid-Smith等观察用强力霉素（doxycyclin）100mg/d达12个月，12例中9例镜下血尿减轻，其中7例达正常范围。IA肾病治疗进展6/21/2024122.强力霉素：IA肾病治疗进展8/10/2023123.苯妥因钠(phenytoin):有降低血清IgA效果，多年前Egged曾报告可降低肉眼血尿发作次数，但不降低蛋白尿。IA肾病治疗进展6/21/2024133.苯妥因钠(phenytoin):IA肾病治疗进展8/104.皮质激素：皮质激素隔日治疗也有减少肉眼血尿发作次数和减轻镜下血尿的效果。Kincaid-Smith推荐成人用法：泼泥松龙25mg/d用4周，接着12.5mg/d用2周，然后10mg/d用至6个月。IA肾病治疗进展6/21/2024144.皮质激素：IA肾病治疗进展8/10/202314有关IgAN血尿的治疗指征尚有争议，上述观点也未公认。比较相同的认识是血尿若伴有新月体形成或硬化病灶则必须治疗。但上述治疗方案虽能改善血尿，却不能阻止病变进展。IA肾病治疗进展6/21/202415有关IgAN血尿的治疗指征尚有争议，上述观点也未公认。IA三、三、蛋白尿的治疗蛋白尿不仅反映IgAN肾脏病变的轻重，其本身也是促进肾病进展因子。对IgAN伴蛋白尿无论是大量，达到肾病综合征水平；还是少量，都必须予以重视。IA肾病治疗进展6/21/202416三、蛋白尿的治疗IA肾病治疗进展8/10/202316IgAN的蛋白尿是较为公认的治疗指征，若患儿已有肾功能减退更须治疗。治疗方法主要使用皮质激素、免疫抑制剂、ACEI和鱼油。近年来ACEI和鱼油是成人IgAN治疗讨论的热点。IA肾病治疗进展6/21/202417IgAN的蛋白尿是较为公认的治疗指征，若患儿已有肾功能减退更1.皮质激素和免疫抑制剂（1）皮质激素：1973年以来已有不少皮质激素治疗IgAN的报告。近来意大利做多中心前瞻性研究，43例采用的治疗方案为甲基泼泥松龙冲击，每日1次，连用3日，以后隔1个月（即第3、5个月）各再冲击1次，每次3日。IA肾病治疗进展6/21/2024181.皮质激素和免疫抑制剂IA肾病治疗进展8/10/2023间歇期间以泼泥松0.5mg/kg，隔日顿服，用至6个月，骤然停药。另43例对照组，仅用一般支持治疗。治疗结束，治疗组尿蛋白显著降低，且能持续5年。肾存活率，治疗组无1例达到ESRD，仅1例Scr升高1倍；对照组无1例尿蛋白降低，5例需慢性透析。IA肾病治疗进展6/21/202419间歇期间以泼泥松0.5mg/kg，隔日顿服，用至6个月，骤此方案有一定降尿蛋白和预防肾功能减退的效果，使用相对较为方便，折算用药剂量后儿科用药也不困难。IA肾病治疗进展6/21/202420此方案有一定降尿蛋白和预防肾功能减退的效果，使用相对较为方便（2）对小儿IgAN,Yoshikawa推荐用泼泥松、硫唑嘌呤、肝素-华法令和双密达莫联合治疗。对照组仅用肝素-华法令和双密达莫。疗程结束（24周），治疗组尿蛋白、血清IgA有降低。IA肾病治疗进展6/21/202421（2）对小儿IgAN,Yoshikawa推荐用泼泥松、硫唑嘌两组虽然Scr稳定，镜下血尿减少，但重复肾活检治疗组IgA沉积减少，而对照组病理不变，且有肾小球节段性和全球性硬化。作者的结论是，该治疗方案可减轻免疫性肾损害和肾小球硬化。IA肾病治疗进展6/21/202422两组虽然Scr稳定，镜下血尿减少，但重复肾活检治疗组IgA沉（3）环磷酰胺：主要用于严重IgAN,如表现为肾病综合症和肾功能衰竭，尤其肾活检肾小球有较多新月体形成和硬化患者。血清抗中性粒细胞胞浆抗体和髓质过氧化酶抗体阳性者也是使用环磷酰胺的指征。IA肾病治疗进展6/21/202423（3）环磷酰胺：主要用于严重IgAN,如表现为肾病综合症和（4）其他免疫抑制剂：如环胞霉素A、霉酚酸酯和咪唑立宾（mizoribin）等也先后被试用，但即使在成年人也未有严格的对照报告。IA肾病治疗进展6/21/202424（4）其他免疫抑制剂：如环胞霉素A、霉酚酸酯和咪唑立宾（m2.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：可减弱肾组织细胞核因子kappaB转录，减少炎症化学因子，降低系膜炎症反应，减少肾小球硬化。此外，ACEI也有延缓激肽分解，增加系膜细胞胞浆素原（纤溶酶原）促进细胞基质分解。IA肾病治疗进展6/21/2024252.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：IA肾病治疗进展8/临床观察其治疗血压正常的IgAN，有减少蛋白尿和稳定肾功能效果。成人报告用ACEI可降低尿蛋白39，若再加用ATIRA洛沙坦(losatan)50mg/d可再降30。单用ATIRA，如依布沙坦（irbesatan）100mg/d,尿蛋白可降55。IA肾病治疗进展6/21/202426临床观察其治疗血压正常的IgAN，有减少蛋白尿和稳定肾功能效Dillon汇集文件做meta分析发现，成人7篇报告中，有4篇报告了ACEI降低尿蛋白的效果。儿童尚无前瞻性对照报告。有报告10例儿童用苯那普利（洛汀新）10mg/d,4例尿蛋白下降50，6例降20。IA肾病治疗进展6/21/202427Dillon汇集文件做meta分析发现，成人7篇报告中，有43.鱼油；鱼油是除ACEI外备受关注的治疗IgAN药物。鱼油含二十碳五烯酸（EPAC）和二十二碳六烯酸（DHA），具减轻免疫性肾损害、降低系膜细胞收缩，抗血小板凝聚和血管收缩，缓解肾小球和间质炎症作用。IA肾病治疗进展6/21/2024283.鱼油；鱼油是除ACEI外备受关注的治疗IgAN药物。鱼油Mayo肾脏病协作组报告106例严重IgAN,Ccr以每年7ml/min速度降低，尿蛋白1g/d,作对照研究，55例用鱼油（EPA1.9克，DHA1.4克）51例用橄榄油。2年后鱼油组仅6患者Scr增加50，而对照组为33。IA肾病治疗进展6/21/202429Mayo肾脏病协作组报告106例严重IgAN,Ccr以每年7再过2年鱼油组10患者进入ESRD，对照组则高达40。对包括该研究的5篇报告作meta分析，证明鱼油有弱统计学意义的延缓肾功能减退的效果。但也有报告即使用大剂量5.1克/d鱼油也没观察到上述效果。儿科IgAN用鱼油是否合适尚未见文献报告。IA肾病治疗进展6/21/202430再过2年鱼油组10患者进入ESRD，对照组则高达40。对4.其他：其他治疗IgAN的方法，文献报告多数为非前瞻性，缺乏随机分组对照。氨苯砜（dapson）有IgAIC解聚作用，但无临床效果。达那唑（danazol）具抗促性激素和轻度雄激素作用。有报告予200mg/d连用410个月，可达到降低IgAN尿蛋白效果。IA肾病治疗进展6/21/2024314.其他：其他治疗IgAN的方法，文献报告多数为非前尿激酶：4800060000静注或静滴有降低蛋白尿、改善中度肾功能减退和进行性肾功能损害患者的肾功能。氟伐他汀：为高度泳动族辅酶A（HMCCOA）还原酶抑制剂，具特异性降血清胆固醇作用。因也能预防肾小球硬化而被用于治疗IgAN。Buemi报告用40mg/d达6个月可降低有中度蛋白尿IgAN患者尿蛋白，并使血清白蛋白升高。IA肾病治疗进展6/21/202432尿激酶：4800060000静注或静滴有降低蛋白尿、静脉大剂量免疫球蛋白（IVIG）：Rostoker等报告能减少蛋白尿（由平均5.2g/d降到2.5g/d），也可使肾小球滤过率由每月下降3.8ml/min减至0。肾小球IgA、C3也有所减少。IA肾病治疗进展6/21/202433静脉大剂量免疫球蛋白（IVIG）：Rostoker等报告四、微小病变型IgAN的治疗IgAN临床表现为肾病综合征，肾活检表现为微小病变是少见的，但非罕见。由于此类IgAN肾病综合征对肾上腺皮质激素治疗敏感，很少做肾活检，故被检出的机会不多。其治疗类似激素敏感微小病变肾病综合征，不要因为肾活检被发现IgAN而轻易选择其他IgAN伴大量蛋白尿疗法。IA肾病治疗进展6/21/202434四、微小病变型IgAN的治疗IA肾病治疗进展8/10/20五、急进性IgAN的治疗IgAN临床上表现为急进性肾炎，随着肾活检广泛开展，报告日益增多，但毕竟并非常见，故缺乏严格对照的有效治疗报告。IA肾病治疗进展6/21/202435五、急进性IgAN的治疗IA肾病治疗进展8/10/20233Niaudet等报告12例儿童病例，采用甲基泼尼松冲击、口服泼尼松，2例接受血浆置换和口服环磷酰胺，经19年随访无1例进入ESRD。9例重复肾活检，组织学好转；6例临床痊愈。IA肾病治疗进展6/21/202436Niaudet等报告12例儿童病例，采用甲基泼尼松冲击、口服因急进性肾炎属于恶性肾炎，早期诊断，及时强有力治疗直接关系到预后，故应积极采取治疗措施。皮质激素、免疫抑制剂和抗凝剂的三或四联治疗、血浆置换加免疫抑制剂均被使用，且有一定的稳定肾功能、降低蛋白尿和减轻血尿作用。IA肾病治疗进展6/21/202437因急进性肾炎属于恶性肾炎，早期诊断，及时强有六、展望近年来，IgAN进展迅速，新的治疗方法层出不穷，临床上也积累了不少经验，不少还进行了循证医学分析。但现有的治疗，包括肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、ACEI、ATIRA和鱼油等，其疗效多属缓解症状、改善病情和延缓病变进展。IA肾病治疗进展6/21/202438六、展望IA肾病治疗进展8/10/202338即使部分病例能达到完全缓解，但能使沉积于肾小球的IgA完全清除却是罕见的。在儿科，从最近Wyatt等所做的有关小儿IgAN治疗的循证医学分析来看，对目前所用的治疗方法很难作出疗效评价。因此要在治疗上有所突破尚仰仗于对IgAN病因和发病机制做进一步研究。IA肾病治疗进展6/21/202439即使部分病例能达到完全缓解，但能使沉积于肾小球的IgA完全清值得注意的是，上世纪末Allen等的研究，发现了IgAN患者血清IgA1分子存在缺陷。在IgA1分子中，连接CH1和CH2片段的挂链区（hingeregion）缺失丝氨酸和苏氨酸，使IgA1缺乏半乳糖基和唾液酸基。这种缺乏糖化的IgA1易于相聚为复合物，不易为肝脏所清除，与肾小球系膜中的纤连素（fibronectin）、板层素(laminin)和胶原有较强的亲和力。IA肾病治疗进展6/21/202440值得注意的是，上世纪末Allen等的研究，发现了IgAN患者这种分子缺陷被认为是IgAN主要发病机制。有作者证实此种缺陷与产生IgA1浆细胞缺乏1.3半乳糖基转移酶有关。若此理论能获得最后肯定，将为IgAN治疗开创新途径，有可能从免疫学研究转向遗传基因研究。能否成为现实尚试目以待。IA肾病治疗进展6/21/202441这种分子缺陷被认为是IgAN主要发病机制。有作者证实此种缺陷谢谢 谢谢 ！IA肾病治疗进展6/21/202442谢谢！IA肾病治疗进展8/10/202342