H型高血压的防治进展 课件

H型高血压的防治进展_徐希平H型高血压的防治进展_徐希平12007年年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太太NO12020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万脑卒中：我国重大的公共卫生问题脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太NO1202H型高血压的防治进展 课件3H型高血压的防治进展 课件4OUTLINESHcy与脑卒中的关联与脑卒中的关联补充叶酸与脑卒中预防补充叶酸与脑卒中预防北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据大型大型RCT研究引起的争议研究引起的争议Meta分析和争议的化解分析和争议的化解高血压和高高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用在增加脑卒中风险中的协同作用脑卒中多重危险因素的控制脑卒中多重危险因素的控制中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学与脑卒中风险预测和个体化预防医学依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究OUTLINESHcy与脑卒中的关联5Hcy 与脑卒中和冠心病事件显著相关与脑卒中和冠心病事件显著相关 BMJ,2002;325;1202-1206 BMJ,2002;325;1202-12066HCY与心血管事件线性相关与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24HCY与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-247在我国安庆的研究：高在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的：研究目的：评价我国人群高价我国人群高Hcy与心与心脑血管事件的关血管事件的关联高血高血压与高与高Hcy对心心脑血管血管事件的事件的联合作用合作用MTHFR基因型、高基因型、高Hcy血症血症对心心脑血管事件血管事件发生的修生的修饰作用作用方法：方法：巢式病例巢式病例对照（照（1995-2006）人群：安人群：安庆地区，地区，39165人人平均随平均随访期：期：6.2年年病例：随病例：随访中中发生心生心脑血管血管事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人对照：按照年照：按照年龄、性、性别、入、入组时间进行配行配对Li J et al.2009(paper under review)在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的8谷物中叶酸强化研究谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始美国、加拿大。开始时间：1998年年无叶酸强化但其他条件相当的国家无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照地区作为对照英格英格兰、威、威尔士士美国卒中死亡率美国卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降0.3；1999 2002年年每年下降每年下降2.9（P0.0005）；）；加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降1.0；1999 2002年年每年下降每年下降5.4（P0.0001）。）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化、降低结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡能够降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家Circulatio9北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）Circulation.2006;113:1335-1343.北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）Circ10NORVIT 研究研究:主要主要终点事件（复合心血管事件）点事件（复合心血管事件）Bnaa KH et al.N Engl J Med 2006;available at:http:/www.nejm.org.Group Rate ratio95%CI pFolic acid and B12 vs no folic acid and B121.08(0.93-1.25)0.31B6 vs no B6 1.14(0.98-1.32)0.09Folic acid,B12,and B6 vs placebo1.22(1.00-1.50)0.05NORVIT 研究结论研究结论:补充叶酸可能增加心血管事件风险补充叶酸可能增加心血管事件风险NORVIT 研究:主要终点事件（复合心血管事件）B11HOPE-2 研究研究主要主要终点事件（复合心血管事件）点事件（复合心血管事件）Folic acid,vitamin B6 and B12 supplementation vs placebo The Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE)2 Investigators.N Engl J Med 2006;available at:http:/www.nejm.org.End point Active therapy PlaceboRelative risk(95%CI)pPrimary outcome n(%)519(18.8)547(19.8)0.95(0.84-1.07)0.41HOPE2研究结论研究结论:补充叶酸不能够降低心血管事件风险补充叶酸不能够降低心血管事件风险HOPE-2 研究主要终点事件（复合心血管事件）Foli12Comments on NORVIT Study（The Norwegian Vitamin Trial）2X2 Factor AnalysisFolic acid+B12B6 Folic acid+B6+B12PlaceboFollow-up duration:40 months in averageMajor Endpoint:Non-fatal and fatal myocardial infraction and stroke events Findings:In follow-up study,placebo group showed similar probabilities in major endpoints to those in folic acid group and In folic acid plus B6 group,major end-points showed increasing trend than that in placebo groupNEnglJMed2006;354:1578-NEnglJMed2006;354:1578-88.88.NORVIT 研究剖析研究剖析关于关于NORVIT的点评的点评22析因设计析因设计叶酸叶酸B12B6叶酸叶酸B6+B12安慰剂安慰剂随访时间随访时间:平均平均40月月主要终点主要终点:非致命性和致命性的心肌梗死非致命性和致命性的心肌梗死以及卒中的复合事件以及卒中的复合事件 结果结果在随访中，安慰剂组主要终点事件与在随访中，安慰剂组主要终点事件与叶酸组及维生素叶酸组及维生素B6组相似组相似在叶酸加在叶酸加B6组，主要终点事件与安慰组，主要终点事件与安慰剂组比较有增加的趋势剂组比较有增加的趋势Comments on NORVIT Study（The 13NORVIT研究结果讨论研究结果讨论结果提示将果提示将B6与叶酸与叶酸/B12同同时服用可能有副作用服用可能有副作用主要主要终点点发生率生率组间没有差异没有差异整个整个试验期期间只只观察到察到98例例脑卒中，而且分成四卒中，而且分成四组，试验把把握度握度严重不足重不足加用叶酸的两加用叶酸的两组脑卒中卒中发生率生率（49/1872,2.6%）低于安慰）低于安慰剂组（27/943,2.9%），但），但没有没有统计学差异学差异（右（右图是复合是复合终点）点）NORVIT研究结果讨论结果提示将B6与叶酸/B12同时服用14NORVIT 数据再分析研究结论：数据再分析研究结论：没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险大剂量大剂量叶酸叶酸/B12/B12与与B6B6长期联用有可能增加心血管事件风险长期联用有可能增加心血管事件风险N Engl J Med.2006;355:207-209NORVIT 数据再分析研究结论：没有依据表明单纯补充叶酸15HOPE2主要结果 N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥脉粥样硬化等危硬化等危险因素因素随机、双盲、安慰随机、双盲、安慰剂对照，随照，随访5年年治治疗组：2.5mg 叶酸、叶酸、50-mg VB6和和1mg VB12 主要主要结果：果：主要主要终点复合事件两点复合事件两组间无无显著差异著差异治治疗组卒中卒中发生的相生的相对风险较安慰安慰剂组降低降低25%（p=0.03）HOPE2主要结果 N Engl J Med 2006;3516补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析17目标研究的标准筛选流程目标研究的标准筛选流程目标研究的标准筛选流程308项备选相关目标文献15项全文评18荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al.Lancet 2007;369:1876-82荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al.Lan19荟萃分析确认荟萃分析确认补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系因果关系补充叶酸干充叶酸干预时间-降低降低脑卒中卒中发病病风险有有线性特征性特征在没有在没有实行谷物行谷物强化叶酸地区，化叶酸地区，补充叶酸和充叶酸和预防中防中风疗效明效明显好于好于强化地区化地区补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生生风险呈呈负相关关相关关系；系；这种种剂量量-反反应关系关系进一步一步证明，同型半胱氨酸下降可明，同型半胱氨酸下降可以作以作为中中风风险下降的一个中下降的一个中间环节（surrogate）的生物）的生物标记物物对于无中于无中风史的研究史的研究对象，象，补充叶酸可以充叶酸可以显著降低其中著降低其中风发病的病的风险补充叶酸可以用于充叶酸可以用于脑卒中一卒中一级预防防荟萃分析确认补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系补充叶20HOPE2数据再分析确认数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部卒中全部卒中25%Stroke.2009;40(4):1-9致残性卒中致残性卒中HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义21HOPE2数据再分析确认数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke.2009;40(4):1-9最新报道最新报道HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义223318例受例受试者，者，治治疗组：每日叶酸：每日叶酸800 gVB6 6mgVB1218 g其他其他维生素多种金属生素多种金属元素元素对照照组：安慰：安慰剂随随访 6年年治治疗组脑血管疾病死亡减血管疾病死亡减少少37 RR=0.63,CI 0.37-1.07Am J Epidemiol.1996;143:658 我国林县我国林县RCT研究结果研究结果37%3318例受试者，Am J Epidemiol.1996;23亚太地区脑卒中发生率亚太地区脑卒中发生率(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference:Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.Figures are not age-adjusted.All ages included亚太地区脑卒中发生率(2002)127.6105.997.24脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外位外1:228%25%8-108-10 mol/L*mol/L*对比观察脑卒中卒中导致死亡致死亡脑卒中：冠心病卒中：冠心病高血高血压高胆固醇血症高胆固醇血症血血血血浆浆HcyHcy水平水平水平水平第第1位位5:119%3%1515 mol/L*mol/L*1.Hcy1.Hcy与叶酸水平数据分别来自与叶酸水平数据分别来自HOPE-2HOPE-2和依叶注册临床试验和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报北京大学学报(医学版医学版)2007;(39)614-618脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外1:228%25与与HOPE2基线基线Hcy水平比较水平比较HOPE2基基线tHcy均均值12.2 mol/L佛力佛力II期基期基线tHcy均均值15.1 mol/L，差距差距为2.9 mol/L HOPE2基基线线tHcy水平水平12.1与HOPE2基线Hcy水平比较HOPE2基线tHcy均值1227我国我国Hcy平均水平高于西方人群平均水平高于西方人群基于基于强制性制性补充叶酸，北美充叶酸，北美许多研究中患者多研究中患者HCY、叶酸、叶酸、B12、B6基本基本处于正常水平；于正常水平；Indians：血：血浆同型半胱氨酸水平同型半胱氨酸水平19.8 mol/L;高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血：血浆同型半胱氨酸水平同型半胱氨酸水平15.1 mol/L;高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med.2006；13:206我国Hcy平均水平高于西方人群基于强制性补充叶酸，北美许多研28Hcy升高加重高血压病人升高加重高血压病人心脑血管并发症危险心脑血管并发症危险Graham IM et al.JAMA.1997;277:1775-1781Hcy升高加重高血压病人心脑血管并发症危险Graham I29中国人群研究同样表明：中国人群研究同样表明：HCY+高血压高血压双重危险因素显著增加国人脑卒中事件双重危险因素显著增加国人脑卒中事件Huo Y et al.2008(paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002中国人群研究同样表明：HCY+高血压双重危险因素显著30绝大部分高血压患者伴有其它危险因素绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over4 or over1212%3:20%3:20%None:None:1717%1:271:27%Woman2:242:24%4 or over 4 or over 8 8%3:223:22%None:None:19 19%1:261:26%Man2:252:25%Am J Hypertens 2000;13(Suppl 1):S3S10绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over3:231我国高血压患者我国高血压患者75%伴有伴有HCY增高增高91%63%75%中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；（；（39)614-618我国高血压患者75%伴有HCY增高91%63%75%中华内科32降压，降脂在预防降压，降脂在预防心血管事件中的协同作用心血管事件中的协同作用 10%10%ReductionReductionin BPin BP10%Reductionin TC+45%45%ReductionReductionin CVDin CVD=“Because CVD risk factors interact with each other,moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one.”Eur Heart J.2004;25:484-491.Lancet.2005;365:434-441.降压，降脂在预防10%Reductionin BP10%33降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概34ACEI与叶酸在心脑血管事件与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用预防中的协同作用 JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用 JAMA.35RespondersNon-RespondersToxic RespondersIndividual Difference of Drug ResponsesPatients Treated with the Same Medication药物基因组学研究药物基因组学研究Genes?Environment?Adverse Drug ReactionRespondersNon-RespondersToxic 36MTHFR C677T GenotypesFrequency and Relation with Hcy in ChineseCell Biochem Funct.2008;26:352-8;Hypertens Res 2007;30:585592;Arch Med Res.2008;39(1):125-30.;Mol Genet Metab.2001 Jun;73:188-95 P=0.000P=0.000MTHFR C677T TT GenotypesLi et al,under review(2008)MTHFR C677T GenotypesFrequenc37Effect of The Enalapril/Folic Acid Tablets on Hypertension or HHcyby the MTHFR C677T GenotypesP=0.35P=0.006The greatest reduction was in TT group.CC CT TT MTHFR C677T GenotypesPercent reduction in hypertension or HHcyLi et al,under reviewEffect of The Enalapril/Folic 38 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低tHcytHcy水平水平 降血压降血压 升高叶酸水平升高叶酸水平 显著降低显著降低 脑卒中MTHFRC677T 依那普利叶酸片 39依那普利叶酸片与依那普利用于伴随同型半胱氨酸升高的原发性高血压病人脑卒中预防的多中心随机双盲对照研究 China Stroke Prevention Trial(CSPT)胡大一胡大一 MD，FACCEnalapril-folic-acid or Enalapril for Essential Hypertension with Hyperhomocysteinemia in Stroke Prevention,a Multi-center,Double-blind RCT in China.依那普利叶酸片与依那普利用于伴随同型半胱氨酸升高的原发性高40简介简介 针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题，针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题，我国有自我国有自主知识产权创新药上市后主知识产权创新药上市后RCT里程碑式的研究里程碑式的研究 拟全国拟全国300家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心IV期临床评期临床评价研究价研究入选入选15000例例H型高血压型高血压(伴随伴随Hcy升高的原发性高血压升高的原发性高血压)受试者受试者以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约4年（发生年（发生1000例脑血管事件为止）例脑血管事件为止）评价依叶长期服用对中国人群预防其它评价依叶长期服用对中国人群预防其它CVD终点的优势终点的优势 严格严格RCT设计，依照国际规范实施设计，依照国际规范实施 主要论文将在国际最权威医学杂志发表主要论文将在国际最权威医学杂志发表 为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据 为为ACEI类药物联合用药研究、修订我国类药物联合用药研究、修订我国CVDs防治指南提供依据防治指南提供依据 简介41临床试验设计方案15,000例中轻度例中轻度高血压患者高血压患者（tHCY10 mol/L)(男性男性50岁岁+，女性，女性55岁岁+)既往确诊为原发性高血压，并符合2005年中国高血压防治指南原发性高血压诊断标准。若病人当前正在服用降压药物，则当前血压正常不作为排除标准 自愿参加并签署知情同意书 A 7500例依那普利例依那普利 10mgqdB 7500例依那普利叶酸片例依那普利叶酸片 10mg/0.8mgqd出出现1,0001,000例例 脑卒中干卒中干预试验终止止依那普利依那普利导入期入期 2-4 2-4周周2y 4y3y1y依那普利及其叶酸片依那普利及其叶酸片 双盲期双盲期 4 4年年0y除外（1）严重躯体疾病，估计无法完成随访者（2）已确诊的继发性高血压（3）已知患有先天或后天性器质性心脏病者；（4）不除外既往发生过心脑血管事件的患者临床试验设计方案15,000例中轻度A 7500例依那普42Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪心脑血管病控制的策略世纪心脑血管病控制的策略Predictive,Preventive,Personalized Medicine确定高危人群确定高危人群多重危险因素控制多重危险因素控制预防窗口前移预防窗口前移Strategy for Stroke Prevention43从从“单纯追求降压达标单纯追求降压达标”到到“优化联合控制多重危险因素优化联合控制多重危险因素”从从“降压是硬道理降压是硬道理”到到“减少心脑血管事件是硬道理减少心脑血管事件是硬道理”从“单纯追求降压达标”到“优化联合控制多重危险因素”从44刘力生胡大一霍勇孙宁玲王拥军李小鹰李建平王继光赵峰致谢致谢XB WangBY WangXH QinH DemirtasS VennersHX XingGY MaoXin XuP Liu刘力生胡大一霍勇孙宁玲王拥军李小鹰李建平王继光45Thank you谢谢Thank you谢谢46北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（男性）Circulation.2006;113:1335-1343.（男性）（男性）（男性）（男性）北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（男性）Circ47我国男性强化叶酸治疗我国男性强化叶酸治疗脑卒中事件显著获益脑卒中事件显著获益治疗组男性卒中致死率治疗组男性卒中致死率下降下降58%(RR=0.42,95%CI:0.2-0.93），），女性的卒中致死率影响女性的卒中致死率影响下降下降7%(RR=0.93,95%CI:0.44-1.98)由于我国由于我国Hcy水平高，水平高，脑卒中发生率高，叶酸脑卒中发生率高，叶酸的预防作用也更强。的预防作用也更强。Am J Epidemiol.1996;143:658 58%我国男性强化叶酸治疗脑卒中事件显著获益治疗组男性卒中致死48