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第二章第二章第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学药物效应动力学药物效应动力学一、药物作用基本规律一、药物作用基本规律一、药物作用基本规律一、药物作用基本规律 1 1 1 1、药物作用选择性、药物作用选择性、药物作用选择性、药物作用选择性 2 2 2 2、药物作用的两重性、药物作用的两重性、药物作用的两重性、药物作用的两重性 3 3 3 3、药物作用的量效关系、药物作用的量效关系、药物作用的量效关系、药物作用的量效关系 4 4 4 4、药物作用的时效关系、药物作用的时效关系、药物作用的时效关系、药物作用的时效关系 5 5 5 5、药物作用的差异性、药物作用的差异性、药物作用的差异性、药物作用的差异性二、药物作用机制二、药物作用机制二、药物作用机制二、药物作用机制 1 1、药物作用的非特异性理化机制药物作用的非特异性理化机制药物作用的非特异性理化机制药物作用的非特异性理化机制 2 2 2 2、影响酶的药物、影响酶的药物、影响酶的药物、影响酶的药物 3 3 3 3、影响转运系统的药物、影响转运系统的药物、影响转运系统的药物、影响转运系统的药物 4 4 4 4、螯合剂、螯合剂、螯合剂、螯合剂 5 5 5 5、特异性作用于受体的药物、特异性作用于受体的药物、特异性作用于受体的药物、特异性作用于受体的药物1ppt课件概念概念 是是研研究究药药物物对对机机体体的的作作用用规规律律及及作作用用原原理理的的一一门门学学科科。不不仅仅研研究究药药物物作作用用的的最最终终效效应应，还还研研究究药药物物产产生生效效应应的的最初作用及其中间环节。最初作用及其中间环节。目的意义目的意义 阐阐明明药药物物治治疗疗作作用用和和不不良良反反应应的的本本质质，指指导导临临床床合合理理用用药药,以以提提高高疗疗效效，避避免免毒毒、副副作作用用；有有助助于于新新药药设设计计及及了了解生命本质。解生命本质。药物效应动力学药物效应动力学2ppt课件 药物作用药物作用药物作用药物作用(drug action)(drug action)药物效应药物效应药物效应药物效应(drug effect)(drug effect)对机体原有生理、生化机能的影响。最初引起的变化，继对机体原有生理、生化机能的影响。最初引起的变化，继对机体原有生理、生化机能的影响。最初引起的变化，继对机体原有生理、生化机能的影响。最初引起的变化，继发性变化。发性变化。发性变化。发性变化。兴奋兴奋兴奋兴奋（stimulationstimulation）兴奋药兴奋药兴奋药兴奋药(stimulant)(stimulant)机能活动增强、酶活性增高机能活动增强、酶活性增高机能活动增强、酶活性增高机能活动增强、酶活性增高 抑制抑制抑制抑制(depression)(depression)抑制药抑制药抑制药抑制药(depressant)(depressant)机能活动减弱、酶活性降低机能活动减弱、酶活性降低机能活动减弱、酶活性降低机能活动减弱、酶活性降低药物作用方式局部作用全身作用直接作用间接作用药物作用表现形式兴奋作用抑制作用3ppt课件肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体受体受体 （药理作用）（药理作用）（药理作用）（药理作用）血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升血压上升血压上升 （药理效应）（药理效应）（药理效应）（药理效应）洋地黄洋地黄机体心脏机体心脏心肌收缩力增强，全身血液心肌收缩力增强，全身血液循环加快，肾血流量增加循环加快，肾血流量增加（直接作用）（直接作用）（间接作用）（间接作用）尿量增多，水肿减轻尿量增多，水肿减轻4ppt课件一、药物作用的基本规律一、药物作用的基本规律药物在适当的剂量时对某一组织或某一器官发生作药物在适当的剂量时对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织器官很少发生或几乎不发生作用，用，而对其他组织器官很少发生或几乎不发生作用，称为药物作用的选择性称为药物作用的选择性(selectivityselectivity)。药物作用药物作用选择性不高，则副作用多。开发靶向制选择性不高，则副作用多。开发靶向制选择性不高，则副作用多。开发靶向制选择性不高，则副作用多。开发靶向制剂（脂质体、单磁疗剂等）以增强药物的选择性剂（脂质体、单磁疗剂等）以增强药物的选择性剂（脂质体、单磁疗剂等）以增强药物的选择性剂（脂质体、单磁疗剂等）以增强药物的选择性1、药物作用的选择性、药物作用的选择性5ppt课件药物对不同组织器官的亲和力不同药物对不同组织器官的亲和力不同选择性分布于靶组织。选择性分布于靶组织。药物在不同组织的代谢速率不同药物在不同组织的代谢速率不同不同组织代谢酶的分布和活性有较大差别不同组织代谢酶的分布和活性有较大差别受体在组织器官的分布数量和类型不同受体在组织器官的分布数量和类型不同药物选择性作用的基础药物选择性作用的基础6ppt课件2、药物作用的两重性、药物作用的两重性药物作用治疗作用不良反应副作用毒性作用后遗反应停药反应特异质反应变态反应对症治疗对因治疗7ppt课件治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用（TherapeuticalTherapeutical action action）药物作用于机体后，产生的对防治疾病有利的作用，为治药物作用于机体后，产生的对防治疾病有利的作用，为治药物作用于机体后，产生的对防治疾病有利的作用，为治药物作用于机体后，产生的对防治疾病有利的作用，为治疗作用。分为对症治疗和对因治疗：疗作用。分为对症治疗和对因治疗：疗作用。分为对症治疗和对因治疗：疗作用。分为对症治疗和对因治疗：对症治疗（对症治疗（对症治疗（对症治疗（etiological treatmentetiological treatment）：改善症状，不能消除：改善症状，不能消除：改善症状，不能消除：改善症状，不能消除病因，又称治标。危重病例重要，起效快。病因，又称治标。危重病例重要，起效快。病因，又称治标。危重病例重要，起效快。病因，又称治标。危重病例重要，起效快。对因治疗（对因治疗（对因治疗（对因治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）：消除致病因子，又：消除致病因子，又：消除致病因子，又：消除致病因子，又称治本。起效慢。称治本。起效慢。称治本。起效慢。称治本。起效慢。8ppt课件 副作用（副作用（副作用（副作用（Side effectSide effect）在在在在治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量下下下下产产产产生生生生的的的的与与与与治治治治疗疗疗疗目目目目的的的的无无无无关关关关的的的的作作作作用用用用。为为为为药药药药物物物物所所所所固固固固有有有有，可可可可预预预预知知知知，随随随随用用用用药药药药目目目目的的的的而而而而变变变变。是是是是药药药药物物物物选选选选择择择择性性性性低低低低、作作作作用用用用广泛产生的。广泛产生的。广泛产生的。广泛产生的。不良反应（不良反应（不良反应（不良反应（Adverse effectAdverse effect）药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害的作用。包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和的作用。包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和的作用。包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和的作用。包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和后遗效应等。后遗效应等。后遗效应等。后遗效应等。9ppt课件 毒性作用（毒性作用（毒性作用（毒性作用（Toxic effectToxic effect）药药药药物物物物剂剂剂剂量量量量过过过过大大大大或或或或用用用用药药药药时时时时间间间间过过过过长长长长引引引引起起起起的的的的机机机机体体体体生生生生理理理理生生生生化化化化或或或或组组组组织织织织结结结结构构构构的的的的病病病病理理理理变变变变化化化化。危危危危害害害害较较较较重重重重，可可可可预预预预知知知知，应应应应避避避避免免免免。可可可可分分分分为：为：为：为：l急性毒性 心血管、呼吸功能、神经损害 l慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌损害l特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变10ppt课件11ppt课件 停药反应（停药反应（withdrawal,reactionwithdrawal,reaction）机机 体体 突突 然然 停停 药药 后后 原原 有有 疾疾 病病 加加 重重，也也 称称 反反 跳跳（rebound rebound reaction)reaction)。如长期服用可乐定停药次日血压就急剧升高。如长期服用可乐定停药次日血压就急剧升高。后遗效应（后遗效应（Residual effectResidual effect）停药后由低于有效浓度以下的残存药物引起的药理效应。如停药后由低于有效浓度以下的残存药物引起的药理效应。如长期服用糖皮质激素，引起的肾上腺皮质功能低下。长期服用糖皮质激素，引起的肾上腺皮质功能低下。特异质反应（特异质反应（IdiosyncrasyIdiosyncrasy）高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖磷酸脱氢酶缺高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖磷酸脱氢酶缺高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖磷酸脱氢酶缺高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏个体在服用磺胺后可致溶血。乏个体在服用磺胺后可致溶血。乏个体在服用磺胺后可致溶血。乏个体在服用磺胺后可致溶血。12ppt课件特点：特点：l l与剂量无关，与药物原有效应无关与剂量无关，与药物原有效应无关l l不可预知，仅发生于少数个体不可预知，仅发生于少数个体 变态反应（变态反应（变态反应（变态反应（Allergic effectAllergic effect）药药药药物物物物小小小小分分分分子子子子进进进进入入入入机机机机体体体体后后后后，可可可可与与与与血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白或或或或组组组组织织织织蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合形形形形成成成成全全全全抗抗抗抗原原原原，能能能能诱诱诱诱发发发发机机机机体体体体产产产产生生生生特特特特异异异异性性性性的的的的抗抗抗抗体体体体。当当当当机机机机体体体体再再再再次次次次接接接接触触触触该该该该药药药药物物物物或或或或结结结结构构构构与与与与之之之之相相相相似似似似的的的的药药药药物物物物时时时时，会会会会在在在在机机机机体体体体内内内内产生免疫反应。也称过敏反应。产生免疫反应。也称过敏反应。产生免疫反应。也称过敏反应。产生免疫反应。也称过敏反应。致敏物：药物致敏物：药物致敏物：药物致敏物：药物 代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物 杂质杂质杂质杂质13ppt课件 继发反应继发反应继发反应继发反应（Secondary reactionSecondary reaction）畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏的菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏的菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏的菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏的现象。又称为菌群失调、二重感染现象。又称为菌群失调、二重感染现象。又称为菌群失调、二重感染现象。又称为菌群失调、二重感染14ppt课件 3 3、药物作用的量效关系、药物作用的量效关系、药物作用的量效关系、药物作用的量效关系即药物剂量即药物剂量即药物剂量即药物剂量效应的关系（效应的关系（效应的关系（效应的关系（Dose-effect relationshipDose-effect relationship）。）。）。）。在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正比，靶部位的浓度取决于药物的剂量，定量分析与阐明比，靶部位的浓度取决于药物的剂量，定量分析与阐明比，靶部位的浓度取决于药物的剂量，定量分析与阐明比，靶部位的浓度取决于药物的剂量，定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系15ppt课件 量反应量反应量反应量反应 药理效应随剂量或药理效应随剂量或浓度的增加呈连续浓度的增加呈连续性量的变化（性量的变化（如心如心率、血压、排钠量率、血压、排钠量等），称量反应。等），称量反应。以效应强度为纵坐以效应强度为纵坐标，以剂量（或对标，以剂量（或对数剂量）为横坐标数剂量）为横坐标作图得对称的作图得对称的S S型型量效曲线。量效曲线。16ppt课件 质反应质反应质反应质反应 药理效应不随剂量或浓度药理效应不随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化，的增加呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化而表现为反应性质的变化（如存活或死亡、阳性或（如存活或死亡、阳性或阴性、全或无等），称质阴性、全或无等），称质反应。以药物剂量或浓度反应。以药物剂量或浓度区段出现的阳性反应频率区段出现的阳性反应频率为纵坐标，以对数剂量为为纵坐标，以对数剂量为横坐标作图，可得呈正态横坐标作图，可得呈正态分布曲线；以随剂量增加分布曲线；以随剂量增加的累积阳性反应百分率为的累积阳性反应百分率为纵坐标作图，可得纵坐标作图，可得S S型量型量效曲线。效曲线。17ppt课件对对对对某某某某个个个个动动动动物物物物而而而而言言言言，根根根根据据据据反反反反应应应应所所所所采采采采纳纳纳纳的的的的标标标标准准准准，一一一一个个个个药药药药物物物物的的的的剂剂剂剂量量量量反反反反应应应应可可可可以以以以是是是是质质质质反反反反应应应应也也也也可可可可是是是是量量量量反反反反应应应应。例例例例如如如如，将将将将digoxindigoxin（地地地地高高高高辛辛辛辛）给给给给予予予予某某某某个个个个狗狗狗狗来来来来治治治治疗疗疗疗心心心心脏脏脏脏病病病病，如如如如果果果果采采采采纳纳纳纳的的的的标标标标准准准准是是是是心心心心室室室室收收收收缩缩缩缩率率率率，那那那那么么么么我我我我们们们们可可可可以以以以根根根根据据据据心心心心电电电电图图图图上上上上的的的的连连连连续续续续数数数数字字字字来来来来测测测测定定定定心心心心率率率率，因因因因此此此此这这这这是是是是一一一一个个个个量量量量反反反反应应应应。对对对对一一一一群群群群狗狗狗狗用用用用digoxindigoxin来来来来治治治治疗疗疗疗，如如如如果果果果采采采采纳纳纳纳的的的的标标标标准准准准是是是是心心心心率率率率降降降降低低低低到到到到140bpm,140bpm,那那那那么么么么每每每每个个个个狗狗狗狗对对对对某某某某一一一一剂剂剂剂量量量量的的的的digoxindigoxin的的的的反反反反应应应应将将将将是是是是全全全全或或或或无无无无的的的的反反反反应应应应（all all or or none none responseresponse）。）。）。）。18ppt课件 最小有效量最小有效量最小有效量最小有效量能引起药理效应的最小剂量或浓度。也称阈剂量或阈浓度。能引起药理效应的最小剂量或浓度。也称阈剂量或阈浓度。能引起药理效应的最小剂量或浓度。也称阈剂量或阈浓度。能引起药理效应的最小剂量或浓度。也称阈剂量或阈浓度。半数有效量（半数有效量（半数有效量（半数有效量（EC50,ED50EC50,ED50EC50,ED50EC50,ED50）能引起能引起能引起能引起50505050阳性反应（质反应）或阳性反应（质反应）或阳性反应（质反应）或阳性反应（质反应）或50505050最大效应（量反应）的剂量或最大效应（量反应）的剂量或最大效应（量反应）的剂量或最大效应（量反应）的剂量或浓度浓度浓度浓度 半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LD50LD50LD50LD50）引起引起引起引起50%50%试验动物死亡（试验动物死亡（试验动物死亡（试验动物死亡（质反应质反应质反应质反应）的剂量。）的剂量。）的剂量。）的剂量。最大效应或效能（最大效应或效能（最大效应或效能（最大效应或效能（Maximum efficacy Maximum efficacy Maximum efficacy Maximum efficacy，EmaxEmaxEmaxEmax）效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大强度后虽效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大强度后虽效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大强度后虽效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大强度后虽再增加剂量或浓度而效应不再增强，该药理效应的极限值称为最大再增加剂量或浓度而效应不再增强，该药理效应的极限值称为最大再增加剂量或浓度而效应不再增强，该药理效应的极限值称为最大再增加剂量或浓度而效应不再增强，该药理效应的极限值称为最大效应或效能。反映药物的内在活性。效应或效能。反映药物的内在活性。效应或效能。反映药物的内在活性。效应或效能。反映药物的内在活性。效应强度（效应强度（效应强度（效应强度（PotencyPotencyPotencyPotency）作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。反应了药物与受体较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。反应了药物与受体较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。反应了药物与受体较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。反应了药物与受体的亲和力。的亲和力。的亲和力。的亲和力。19ppt课件几种利尿药的效能与强度比较几种利尿药的效能与强度比较几种利尿药的效能与强度比较几种利尿药的效能与强度比较 在临床上药物的效能比强度重要，在临床上药物的效能比强度重要，因为临床用药时，因为临床用药时，由于药物具有不由于药物具有不良反应，良反应，一般不能达到真正的最大效能。一般不能达到真正的最大效能。如如如如fig 1.3,fig 1.3,氢氯噻嗪的强度比速氢氯噻嗪的强度比速氢氯噻嗪的强度比速氢氯噻嗪的强度比速尿（呋噻米）强，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿药，而前者尿（呋噻米）强，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿药，而前者尿（呋噻米）强，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿药，而前者尿（呋噻米）强，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿药，而前者不是。不是。不是。不是。20ppt课件 治疗指数治疗指数治疗指数治疗指数（Therapeutic indexTherapeutic indexTherapeutic indexTherapeutic index）：）：）：）：即即即即LD50/ED50LD50/ED50LD50/ED50LD50/ED50的比值。药物的治疗指数越大越安全。但仅靠治疗指数来评的比值。药物的治疗指数越大越安全。但仅靠治疗指数来评的比值。药物的治疗指数越大越安全。但仅靠治疗指数来评的比值。药物的治疗指数越大越安全。但仅靠治疗指数来评价药物的安全性不够精确。价药物的安全性不够精确。价药物的安全性不够精确。价药物的安全性不够精确。安全范围安全范围安全范围安全范围（MargineMargineMargineMargine of safety of safety of safety of safety）即即即即ED95ED95ED95ED95至至至至LD5LD5LD5LD5之间的距离。也用来表征药物的安全性。不少学者认为用安全之间的距离。也用来表征药物的安全性。不少学者认为用安全之间的距离。也用来表征药物的安全性。不少学者认为用安全之间的距离。也用来表征药物的安全性。不少学者认为用安全范围评价药物的安全性比治疗指数更好。范围评价药物的安全性比治疗指数更好。范围评价药物的安全性比治疗指数更好。范围评价药物的安全性比治疗指数更好。l lA A、B B两药有相两药有相两药有相两药有相同的同的同的同的ED50ED50和和和和LD50LD50l l但但但但A A药有比药有比药有比药有比B B药药药药更陡的斜率。更陡的斜率。更陡的斜率。更陡的斜率。两种药物质反应量效关系曲线比较21ppt课件22ppt课件 4 4、药物作用的时效关系、药物作用的时效关系、药物作用的时效关系、药物作用的时效关系 药药药药物物物物作作作作用用用用时时时时间间间间效效效效应应应应的的的的关关关关系系系系，简简简简称称称称时时时时效效效效关关关关系系系系。表表表表征征征征药药药药物物物物效效效效应应应应随随随随时时时时间间间间的的的的变变变变化化化化。在在在在时时时时效效效效关关关关系系系系曲曲曲曲线线线线上上上上，药药药药物物物物效效效效应应应应可可可可分分分分为为为为潜潜潜潜伏伏伏伏期期期期、高高高高峰峰峰峰期期期期、持持持持效效效效期期期期及及及及残残残残留留留留期。期。期。期。23ppt课件 潜伏期（潜伏期（潜伏期（潜伏期（Latent periodLatent periodLatent periodLatent period）自机体用药至药物开始出现效应的一段时间。自机体用药至药物开始出现效应的一段时间。高峰期（高峰期（高峰期（高峰期（Peak timePeak timePeak timePeak time）体内药物到达最大浓度并呈现最强效应的时间体内药物到达最大浓度并呈现最强效应的时间 持效期（持效期（持效期（持效期（Persistent periodPersistent periodPersistent periodPersistent period）体内药物维持最小有效浓度或基本疗效的一段时间。体内药物维持最小有效浓度或基本疗效的一段时间。残留期（残留期（残留期（残留期（Residual periodResidual periodResidual periodResidual period）体内药物降到有效浓度以下，直至在体内完全消除的体内药物降到有效浓度以下，直至在体内完全消除的一段时间一段时间24ppt课件 5 5、药物作用的差异性、药物作用的差异性、药物作用的差异性、药物作用的差异性 种属差异种属差异种属差异种属差异药动学上：不同种属动物，药物的体内过程明显不同（保泰松的药动学上：不同种属动物，药物的体内过程明显不同（保泰松的t t1/21/2）药效学上：不同种属动物在解剖、生理生化、感受器官反应性、体内药效学上：不同种属动物在解剖、生理生化、感受器官反应性、体内活性物质存在差异活性物质存在差异 品系差异品系差异品系差异品系差异黑色家兔抗阿托品作用黑色家兔抗阿托品作用血浆酯酶血浆酯酶黑色素沉着基因黑色素沉着基因 个体差异个体差异个体差异个体差异高敏性：高敏性：高敏性：高敏性：耐受性：耐受性：耐受性：耐受性：是指同一种药物可引起不同种属动物或同种动物不是指同一种药物可引起不同种属动物或同种动物不同品系甚至不同个体之间的反应不同。同品系甚至不同个体之间的反应不同。25ppt课件二、药物作用机制二、药物作用机制1 1 1 1、受体机制、受体机制、受体机制、受体机制2 2 2 2、非受体机制、非受体机制、非受体机制、非受体机制3 3 3 3、构效关系、构效关系、构效关系、构效关系26ppt课件1 1、受体机制、受体机制、受体机制、受体机制受体（受体（受体（受体（ReceptorReceptorReceptorReceptor）能与药物结合、相互作用并产生药理作用的生物大分子能与药物结合、相互作用并产生药理作用的生物大分子物质，可以是物质，可以是 蛋白质、核酸蛋白质、核酸 及其他细胞成份。及其他细胞成份。配体配体配体配体(LigandLigandLigandLigand)：对受体具有选择结合能力的生物活性物质。内源性配体对受体具有选择结合能力的生物活性物质。内源性配体有神经递质、激素、自体活性物质等；有神经递质、激素、自体活性物质等；药物是外源性的药物是外源性的配体。配体。27ppt课件高敏感性：含量极微即可引起放大效应高敏感性：含量极微即可引起放大效应高特异性或选择性：特定的配体与特定的受体的结合高特异性或选择性：特定的配体与特定的受体的结合高亲和力：高亲和力：饱和性：一个细胞及细胞器上的受体数量有限饱和性：一个细胞及细胞器上的受体数量有限可逆性：配体与受体结合后可解离。解离后的配体仍是可逆性：配体与受体结合后可解离。解离后的配体仍是原形。原形。受体的特性28ppt课件29ppt课件GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体蛋白耦联受体蛋白耦联受体 如如如如神神神神经经经经递递递递质质质质受受受受体体体体、自自自自体体体体活活活活性性性性物物物物质质质质受受受受体体体体、神神神神经经经经肽肽肽肽受受受受体体体体和和和和趋趋趋趋化化化化因因因因子子子子受受受受体体体体等等等等。其其其其特特特特点点点点为为为为受受受受体体体体与与与与激激激激动动动动剂剂剂剂结结结结合合合合后后后后，只只只只能能能能通通通通过过过过GG蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的转转转转导导导导，才才才才能能能能将将将将信信信信号号号号传传传传至至至至效应器。效应器。效应器。效应器。受体类型30ppt课件离子通道型受体离子通道型受体离子通道型受体离子通道型受体 如如N N胆碱受体、兴奋胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、性氨基酸受体、-氨基丁酸受体及甘氨基丁酸受体及甘氨酸受体等。其特氨酸受体等。其特点为受体与激动剂点为受体与激动剂结合后，导致离子结合后，导致离子通道开放，促进细通道开放，促进细胞内、外离子跨膜胞内、外离子跨膜流动，产生细胞膜流动，产生细胞膜去极化或超极化，去极化或超极化，引起兴奋或抑制引起兴奋或抑制31ppt课件具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体 如如如如胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素、胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素样样样样生生生生长长长长因因因因子子子子、表表表表皮皮皮皮生生生生长长长长因因因因子子子子、成成成成纤纤纤纤维维维维细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长因因因因子子子子的的的的受受受受体体体体。其其其其特特特特点点点点为为为为激激激激动动动动剂剂剂剂与与与与细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜外外外外的的的的受受受受点点点点结结结结合合合合后后后后，其其其其细细细细胞胞胞胞内内内内的的的的激激激激酶酶酶酶首首首首先先先先被被被被激激激激活活活活，然然然然后后后后再再再再将将将将磷磷磷磷酸酸酸酸根根根根转转转转移移移移到到到到其其其其效效效效应应应应器器器器上上上上，使使使使效效效效应应应应器器器器蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，激激激激活活活活胞胞胞胞内内内内蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶，增增增增加加加加DNADNA及及及及RNARNA的的的的合合合合成成成成，加加加加速速速速蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成，使使使使细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长、分化分化分化分化32ppt课件细胞内受体细胞内受体 位位于于细细胞胞浆浆和和胞胞核核内内，如如肾肾上上腺腺激激素素、雌雌激激素素、孕孕激激素素的的受受体体、二二恶恶英英受受体体等等 。其其特特点点为为激激动动剂剂与与受受体体结结合合后后，受受体体-药药物物复复合合物物进进入入胞胞核核，与与染染色色体体上上的的受受体体结结合合部部位位结结合合，启启动动DNADNA的的转转录录及及蛋蛋白白质质的的合合成成。细细胞发生效应很慢胞发生效应很慢33ppt课件34ppt课件配配体体结结合合受受体体并并激激活活受受体体构构型型改改变变激激活活下下游游的的蛋蛋白白质质产产生生第第二二信信使使物物质质启启动动信信号号级级联联反反应。应。如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素与与血血管管内内皮皮细细胞胞等等细细胞胞膜膜上上的的受受体体结结合合激激活活与与受受体体偶偶联联的的GTPGTP酶酶激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶使使GTPGTP分分解解为为cAMPcAMP激激活活一一系系列列的的下下游游蛋蛋白激酶白激酶使糖原分解、血管收缩等。使糖原分解、血管收缩等。受体的作用方式35ppt课件受体的调节受体的调节脱敏（脱敏（脱敏（脱敏（DesensitizationDesensitization）长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性降低的现象。降低的现象。降低的现象。降低的现象。增敏（增敏（增敏（增敏（HypersensitizationHypersensitization）连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应增强连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应增强连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应增强连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应增强的现象。的现象。的现象。的现象。36ppt课件 激动药激动药激动药激动药 又称兴奋药。与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。又称兴奋药。与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。又称兴奋药。与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。又称兴奋药。与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。如乙酰胆碱与胆碱受体结合。如乙酰胆碱与胆碱受体结合。如乙酰胆碱与胆碱受体结合。如乙酰胆碱与胆碱受体结合。拮抗药拮抗药拮抗药拮抗药 又称阻断药。与受体有较强的亲和力，没有内在活性。又称阻断药。与受体有较强的亲和力，没有内在活性。又称阻断药。与受体有较强的亲和力，没有内在活性。又称阻断药。与受体有较强的亲和力，没有内在活性。如阿托品阻断如阿托品阻断如阿托品阻断如阿托品阻断M-M-胆碱受体。胆碱受体。胆碱受体。胆碱受体。部分激动药部分激动药部分激动药部分激动药 与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。如丁丙诺非与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。如丁丙诺非与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。如丁丙诺非与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。如丁丙诺非(buprenorphinebuprenorphine)是阿片受体部分激动药是阿片受体部分激动药是阿片受体部分激动药是阿片受体部分激动药 作用于受体药物的分类作用于受体药物的分类37ppt课件占领学说（占领学说（占领学说（占领学说（Occupation theoryOccupation theory）ClarkClark提出：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物提出：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物效应与被占领受体的数量成正比，当全部受体被占领时，效应与被占领受体的数量成正比，当全部受体被占领时，会产生最大效应；药物浓度与效应服从质量作用定率。由会产生最大效应；药物浓度与效应服从质量作用定率。由AriArie en n与与StephensonStephenson补充：药物与受体能否结合取决于亲补充：药物与受体能否结合取决于亲和力，结合后能否引起效应则取决于内在活性。激动剂与和力，结合后能否引起效应则取决于内在活性。激动剂与受体药物间有亲和力和内在活性；受体药物间有亲和力和内在活性；抑制剂与受体药物间有亲和力，无内在活性；部分激动剂抑制剂与受体药物间有亲和力，无内在活性；部分激动剂与受体有较强的亲和力，但内在活性较弱与受体有较强的亲和力，但内在活性较弱受体学说38ppt课件速率学说（速率学说（速率学说（速率学说（Rate theoryRate theory）PatonPaton提出：药物的效应取决于药物与受体的结合速率提出：药物的效应取决于药物与受体的结合速率与解离速率，与其占领受体的数量无关。激动剂从受体与解离速率，与其占领受体的数量无关。激动剂从受体解离迅速，拮抗剂则解离较慢。解离速率常数是激动剂、解离迅速，拮抗剂则解离较慢。解离速率常数是激动剂、拮抗剂和部分激动剂的决定因素。拮抗剂和部分激动剂的决定因素。39ppt课件二态模型（二态模型（二态模型（二态模型（TwoTwostate modestate mode）MonodMonod提出：受体的构象有两种状态，静息态（提出：受体的构象有两种状态，静息态（R R）和激活态（）和激活态（R R*），二），二者可以可以相互转化，处于动态平衡。者可以可以相互转化，处于动态平衡。当加入药物时，药物可与当加入药物时，药物可与R R和和R R*两态结合，其选择性取决于亲和力；激两态结合，其选择性取决于亲和力；激动剂与动剂与R R*状态的亲和力大，结合后产生效应；抑制剂与状态的亲和力大，结合后产生效应；抑制剂与R R状态的亲和力状态的亲和力大，结合后不产生效应；大，结合后不产生效应；当激动剂和拮抗剂同时存在时，二者竞争结合受体，其效应取决于当激动剂和拮抗剂同时存在时，二者竞争结合受体，其效应取决于R R*（R R）药物复合物的比列，如）药物复合物的比列，如R R药物复合物多，则表现为激动剂的作药物复合物多，则表现为激动剂的作用被减弱或阻断；部分激动剂与用被减弱或阻断；部分激动剂与R R*、R R都有不同程度的亲和力，因此它都有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。40ppt课件对酶的影响对酶的影响对酶的影响对酶的影响 除受体介导某些酶的活动外，不少药物可除受体介导某些酶的活动外，不少药物可除受体介导某些酶的活动外，不少药物可除受体介导某些酶的活动外，不少药物可直接对酶产生作用：包括酶抑制、酶激活、酶诱导、酶直接对酶产生作用：包括酶抑制、酶激活、酶诱导、酶直接对酶产生作用：包括酶抑制、酶激活、酶诱导、酶直接对酶产生作用：包括酶抑制、酶激活、酶诱导、酶复活、影响酶的辅助因子复活、影响酶的辅助因子复活、影响酶的辅助因子复活、影响酶的辅助因子 等。等。等。等。对离子通道的影响对离子通道的影响对离子通道的影响对离子通道的影响 细胞膜上的离子通道除了受体操纵细胞膜上的离子通道除了受体操纵细胞膜上的离子通道除了受体操纵细胞膜上的离子通道除了受体操纵外，还有一些独立的离子通道，如外，还有一些独立的离子通道，如外，还有一些独立的离子通道，如外，还有一些独立的离子通道，如NaNa+、K K+、CaCa2+2+等，等，等，等，有些药物可直接这些通道而产生药理效应。普鲁卡因阻有些药物可直接这些通道而产生药理效应。普鲁卡因阻有些药物可直接这些通道而产生药理效应。普鲁卡因阻有些药物可直接这些通道而产生药理效应。普鲁卡因阻断断断断NaNa+通道而产生局麻作用，多粘菌素与胞膜的磷酸根通道而产生局麻作用，多粘菌素与胞膜的磷酸根通道而产生局麻作用，多粘菌素与胞膜的磷酸根通道而产生局麻作用，多粘菌素与胞膜的磷酸根结合，破坏细膜有通透性。结合，破坏细膜有通透性。结合，破坏细膜有通透性。结合，破坏细膜有通透性。影响核酸代谢影响核酸代谢影响核酸代谢影响核酸代谢 新生霉素、灰黄霉素、放线菌素、丝裂新生霉素、灰黄霉素、放线菌素、丝裂新生霉素、灰黄霉素、放线菌素、丝裂新生霉素、灰黄霉素、放线菌素、丝裂霉素霉素霉素霉素C C等。等。等。等。参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 维生素、微量元素、磺胺药等维生素、微量元素、磺胺药等维生素、微量元素、磺胺药等维生素、微量元素、磺胺药等2、非受体机制、非受体机制41ppt课件影响神经递质或体内自体活性物质影响神经递质或体内自体活性物质影响神经递质或体内自体活性物质影响神经递质或体内自体活性物质 影响其合成、贮存、影响其合成、贮存、影响其合成、贮存、影响其合成、贮存、释放或消除的某个环节。如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放或消除的某个环节。如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放或消除的某个环节。如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放或消除的某个环节。如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放、利血平阻断递质进入囊泡、解热镇痛药抑制前列释放、利血平阻断递质进入囊泡、解热镇痛药抑制前列释放、利血平阻断递质进入囊泡、解热镇痛药抑制前列释放、利血平阻断递质进入囊泡、解热镇痛药抑制前列腺素合成等。腺素合成等。腺素合成等。腺素合成等。影响免疫功能影响免疫功能影响免疫功能影响免疫功能 左旋咪唑、环孢素、大环内酯抗生素左旋咪唑、环孢素、大环内酯抗生素左旋咪唑、环孢素、大环内酯抗生素左旋咪唑、环孢素、大环内酯抗生素改变理化条件改变理化条件改变理化条件改变理化条件 甘露醇、抗酸药、氯化铵酸体尿液、碳甘露醇、抗酸药、氯化铵酸体尿液、碳甘露醇、抗酸药、氯化铵酸体尿液、碳甘露醇、抗酸药、氯化铵酸体尿液、碳酸氢钠中和胃酸和碱化尿液酸氢钠中和胃酸和碱化尿液酸氢钠中和胃酸和碱化尿液酸氢钠中和胃酸和碱化尿液与体液或血液中的离子相互作用与体液或血液中的离子相互作用与体液或血液中的离子相互作用与体液或血液中的离子相互作用 螯合剂如如去铁敏、螯合剂如如去铁敏、螯合剂如如去铁敏、螯合剂如如去铁敏、二巯基丙醇、依地酸钙钠等。等二巯基丙醇、依地酸钙钠等。等二巯基丙醇、依地酸钙钠等。等二巯基丙醇、依地酸钙钠等。等42ppt课件氧化还原作用：氧化还原作用：氧化还原作用：氧化还原作用：如消毒药高锰酸钾、过氧化氢等如消毒药高锰酸钾、过氧化氢等如消毒药高锰酸钾、过氧化氢等如消毒药高锰酸钾、过氧化氢等蛋白变性：如消毒药酚类、醇类、醛类等；收敛药铝盐、蛋白变性：如消毒药酚类、醇类、醛类等；收敛药铝盐、蛋白变性：如消毒药酚类、醇类、醛类等；收敛药铝盐、蛋白变性：如消毒药酚类、醇类、醛类等；收敛药铝盐、鞣酸等鞣酸等鞣酸等鞣酸等物理屏障：物理屏障：物理屏障：物理屏障：胶性或油性物覆盖在溃疡表面以减轻刺激；胶性或油性物覆盖在溃疡表面以减轻刺激；胶性或油性物覆盖在溃疡表面以减轻刺激；胶性或油性物覆盖在溃疡表面以减轻刺激；润滑性泻药等润滑性泻药等润滑性泻药等润滑性泻药等吸附作用：吸附作用：吸附作用：吸附作用：药用炭等药用炭等药用炭等药用炭等表面活性作剂：表面活性作剂：表面活性作剂：表面活性作剂：阳离子清洁剂（新洁尔灭）阳离子清洁剂（新洁尔灭）阳离子清洁剂（新洁尔灭）阳离子清洁剂（新洁尔灭）放射性核素和放射性核素和放射性核素和放射性核素和X X X X线造影线造影线造影线造影：131I131I131I131I、32P32P32P32P、硫酸钡等、硫酸钡等、硫酸钡等、硫酸钡等43ppt课件药物的化学结构与药理效应有着密切的关系，药物作用的特异性取决于药物的化学结构与药理效应有着密切的关系，药物作用的特异性取决于特定的化学结构，化学结构相似的药物，一般能与同一受体或酶结合，特定的化学结构，化学结构相似的药物，一般能与同一受体或酶结合，产生类似（拟似数）或相反（拮抗药）的作用。如去甲肾上腺素、异丙产生类似（拟似数）或相反（拮抗药）的作用。如去甲肾上腺素、异丙肾上腺素为拟肾上腺素药；普萘洛尔为抗肾上腺素药。化学结构完全相肾上腺素为拟肾上腺素药；普萘洛尔为抗肾上腺素药。化学结构完全相同的药物，因光学异构体的不同，药理作用差异很大。多数药物的左旋同的药物，因光学异构体的不同，药理作用差异很大。多数药物的左旋体有药理活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。近年来对手体有药理活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。近年来对手性药物（性药物（chiralchiral drug drug）的研究较热。）的研究较热。3、构效关系、构效关系（Structure-response relationshipStructure-response relationship）研究构效关系的意义：研究构效关系的意义：l l了解药物的作用机理了解药物的作用机理l l预测药物作用预测药物作用l l寻找和合成新药寻找和合成新药44ppt课件作作作作 业业业业1 1、名词解释：药物作用选择性、不良反应、副作用、变态反、名词解释：药物作用选择性、不良反应、副作用、变态反、名词解释：药物作用选择性、不良反应、副作用、变态反、名词解释：药物作用选择性、不良反应、副作用、变态反应、药物最大效能、药物效价强度、半数有效量、治疗指应、药物最大效能、药物效价强度、半数有效量、治疗指应、药物最大效能、药物效价强度、半数有效量、治疗指应、药物最大效能、药物效价强度、半数有效量、治疗指数、受体。数、受体。数、受体。数、受体。2 2、药物作用选择性的基础及临床意义、药物作用选择性的基础及临床意义、药物作用选择性的基础及临床意义、药物作用选择性的基础及临床意义3 3、药物作用的受体机制、药物作用的受体机制、药物作用的受体机制、药物作用的受体机制4 4、药物作用的非受体机制、药物作用的非受体机制、药物作用的非受体机制、药物作用的非受体机制5 5、药物的构效关系、药物的构效关系、药物的构效关系、药物的构效关系45ppt课件
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