乳腺癌靶向治疗培训ppt课件

乳腺癌靶向治疗乳腺癌靶向治疗1Epidemiology of cancerThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervix uteriOesophagusBladderNon-Hodgkins lymphomaOral cavityLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMaleFemale12001000800600400200Parkin D et al.Eur J Cancer 2001;37(Suppl 8):S4-66Worldwide in 2000IncidenceMortality乳腺癌靶向治疗2Epidemiology of cancerThousand乳腺癌的主要治疗方法l手术治疗l放射治疗l内科治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物治疗 乳腺癌靶向治疗3乳腺癌的主要治疗方法手术治疗乳腺癌靶向治疗3Targets for anticancer therapy乳腺癌靶向治疗4Targets for anticancer therapyKey factors for treatment choosing lTumour biologylPatient characteristicslPrior therapy lEfficacylSafety乳腺癌靶向治疗5Key factors for treatment chooBiology drives treatment choices in metastatic breast cancer(MBC)Local Distant relapseNegativePositiveER/PgRHER2NegativePositiveBone/soft tissueVisceral乳腺癌靶向治疗6Biology drives treatment choic乳腺癌治疗的里程碑乳腺癌治疗的里程碑1980s 蒽环类用于治疗乳腺癌蒽环类用于治疗乳腺癌1990s 紫杉类用于治疗乳腺癌紫杉类用于治疗乳腺癌1976 辅助化疗辅助化疗1880 乳房切除术乳房切除术 1981 保乳治疗保乳治疗1990s 前哨淋巴结活检前哨淋巴结活检1896 卵巢切除术卵巢切除术1938 性激素依赖性性激素依赖性1971 发现发现ER1978 FDA批准三苯氧胺治疗乳腺癌批准三苯氧胺治疗乳腺癌1987 发现发现HER2的作用的作用 1998 FDAFDA批准批准批准批准Xeloda/Xeloda/HerceptinHerceptin 治疗乳腺癌治疗乳腺癌1980s 发现发现TP酶的作用酶的作用乳腺癌靶向治疗7乳腺癌治疗的里程碑1980s 病人特点影响治疗决定病人特点影响治疗决定病人的偏爱病人的偏爱一般状况一般状况年龄年龄病史病史合并症合并症糖尿病糖尿病,心脏、肾、肝功能心脏、肾、肝功能既往治疗既往治疗无病间期无病间期肿瘤负荷肿瘤负荷部位部位乳腺癌靶向治疗8病人特点影响治疗决定病人的偏爱一般状况年龄病史合并症糖尿病,MBC的治疗选择的治疗选择l细胞毒药物细胞毒药物蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类卡培他滨卡培他滨长春瑞滨长春瑞滨吉西他滨吉西他滨l新的激素药物新的激素药物三苯氧胺三苯氧胺芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂FulvestrantLHRH 拮抗剂拮抗剂l生物治疗生物治疗曲妥株单抗曲妥株单抗吉菲替尼吉菲替尼,Erlotinib,Tipifarnib;信号传导抑制信号传导抑制剂剂Bevacizumab,血管生成血管生成抑制剂抑制剂l双磷酸盐类双磷酸盐类l支持与姑息治疗支持与姑息治疗乳腺癌靶向治疗9 MBC的治疗选择细胞毒药物生物治疗乳腺癌靶向治疗9优先考虑的药物优先考虑的药物l希罗达希罗达l长春瑞滨长春瑞滨l蒽环类蒽环类l紫杉类紫杉类l吉西他滨吉西他滨复发与转移性乳腺癌优先考虑的化疗方案复发与转移性乳腺癌优先考虑的化疗方案:NCCN 指引指引优先考虑的联合方案优先考虑的联合方案lXT(希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇)lCAF/FAClFEClAClEClATlCMFAdapted from NCCN Practice Guidelines in Oncology 2004;v.1希罗达希罗达乳腺癌靶向治疗10优先考虑的药物复发与转移性乳腺癌优先考虑的化疗方案:NCCHER2-阴性阴性MBC一线化疗方案的选择一线化疗方案的选择蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇(XT)希罗达希罗达循证医学资料循证医学资料其它其它CMF?乳腺癌靶向治疗11HER2-阴性MBC一线化疗方案的选择蒽环类紫杉类希罗达/希罗达希罗达 单药一、二线单药一、二线治疗转移性乳腺治疗转移性乳腺癌临床试验癌临床试验乳腺癌靶向治疗12希罗达 单药一、二线治疗转移性乳腺癌临床试验乳腺癌靶向治疗一一.希罗达希罗达 对照对照CMFCMF方案治疗转移性乳腺癌方案治疗转移性乳腺癌多中心随机多中心随机IIII期临床试验期临床试验OShaughnessy J et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:103a(Abst 398)乳腺癌靶向治疗13一.希罗达对照CMF方案治疗转移性乳腺癌多中心随机II期希罗达希罗达 对比对比CMF：方案设计：方案设计 95 95例女性，年龄平均例女性，年龄平均5555岁岁 除内分泌治疗外，未接受过化疗药物治疗除内分泌治疗外，未接受过化疗药物治疗 分两组分别接受希罗达或分两组分别接受希罗达或CMFCMF治疗治疗希罗达：希罗达：2,500 2,500mg/mmg/m2 2/天天 分分2 2次服用，连续次服用，连续1414天，休天，休7 7天天 CMF CMF：CTX 600mg/mCTX 600mg/m2 2 MTX40mg/m MTX40mg/m2 2 5-FU 600mg/m 5-FU 600mg/m2 2，每，每2121天重复天重复OShaughnessy J et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:103a(Abst 398)乳腺癌靶向治疗14希罗达对比CMF：方案设计 95例女性，年龄平均55岁O希罗达希罗达(n=61)n=61)CMFCMF(n=32)(n=32)客观有效率客观有效率 （)30301616完全缓解率完全缓解率 (%)(%)5 5 0 0中位生存期中位生存期 (月月)21.6 17.2TTPTTP（天）（天）132132 94 94 希罗达希罗达 对比对比CMF:临床结果临床结果OShaughnessy J et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:103a(Abst 398)乳腺癌靶向治疗15希罗达CMF客观有效率（)3016完全缓解率(%)希罗达希罗达 对比对比CMF:安全性小结安全性小结 希罗达与希罗达与CMFCMF化疗引起的恶心、呕吐、口炎等化疗引起的恶心、呕吐、口炎等 症状均症状均 较轻，耐受性良好较轻，耐受性良好 腹泻、手足综合症在希罗达组较多见（腹泻、手足综合症在希罗达组较多见（3 3度，分别度，分别8 8，8 8），但均可控制），但均可控制 白细胞减少、脱发在白细胞减少、脱发在CMFCMF组较多见，组较多见，(3/43/4度，分别度，分别4141，1919)OShaughnessy J et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:103a(Abst 398)为老年性乳腺癌患者提供了一个高效，安全，方便的口服化疗药物为老年性乳腺癌患者提供了一个高效，安全，方便的口服化疗药物乳腺癌靶向治疗16希罗达对比CMF:安全性小结 希罗达与CMF化疗引起的恶二二.希罗达希罗达 对照紫杉醇治疗蒽环类耐药对照紫杉醇治疗蒽环类耐药对照紫杉醇治疗蒽环类耐药对照紫杉醇治疗蒽环类耐药MBCMBC随机临床试验随机临床试验随机临床试验随机临床试验OReilly SM et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:163a(Abst 627)乳腺癌靶向治疗17二.希罗达对照紫杉醇治疗蒽环类耐药MBC随机临床试验O 4242例蒽环类耐药例蒽环类耐药MBCMBC患者随机分成患者随机分成2 2组组 希罗达希罗达 (2,500mg/m(2,500mg/m2 2/天，分天，分2 2次口服，连续次口服，连续1414天，天，2121天为天为1 1周期周期)紫杉醇紫杉醇 (175mg/m(175mg/m2 2 d1 d1，21 21 天为天为1 1周期周期)希罗达希罗达 对比紫杉醇临床试验对比紫杉醇临床试验OReilly SM et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:163a(Abst 627)乳腺癌靶向治疗18 42例蒽环类耐药MBC患者随机分成2组 希罗达对比紫杉 希罗达希罗达(n=22)n=22)泰素(n=19)有效率(%)363626完全缓解率(%)1414 0中位缓解期(天)288288 288中位TTP(天)9292 95希罗达希罗达 对比紫杉醇临床试验对比紫杉醇临床试验OReilly SM et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:163a(Abst 627)乳腺癌靶向治疗19希罗达泰素有效率(%)3626完全缓解率(%)14 希罗达希罗达的常见不良反应为胃肠道反应（呕吐、腹的常见不良反应为胃肠道反应（呕吐、腹泻）、手足综合症泻）、手足综合症 紫杉醇的常见不良反应为脱发、感觉异常、中性白紫杉醇的常见不良反应为脱发、感觉异常、中性白细胞减少症细胞减少症希罗达希罗达 对比紫杉醇临床试验对比紫杉醇临床试验OReilly SM et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:163a(Abst 627)乳腺癌靶向治疗20 希罗达的常见不良反应为胃肠道反应（呕吐、腹泻）、手足综合希罗达希罗达 对经紫杉类治疗过的对经紫杉类治疗过的MBCMBC的疗效总结的疗效总结1Blum JL et al.J Clin Oncol 1999;17:485932Blum JL et al.Cancer 2001;92:1759683Updated from Thuss-Patience PC et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:66b(Abst 2012)病例数病例数CR/PR（%）疾病控制率疾病控制率 （%）中位缓解时间中位缓解时间 （月）（月）中位中位TTP （月）（月）中位生存期中位生存期 （月）（月）n=162120637.93.012.6n=74226578.33.212.2n=136315627.43.310.4乳腺癌靶向治疗21希罗达对经紫杉类治疗过的MBC的疗效总结1Blum JL 经紫杉类治疗过的经紫杉类治疗过的MBC病人的生存期病人的生存期678910111213多西紫杉醇多西紫杉醇（紫杉醇治疗过的病例紫杉醇治疗过的病例）（n=46）Valero et al.1998每周长春瑞宾每周长春瑞宾（n=40）Zelek et al.1999大剂量长春瑞宾大剂量长春瑞宾/G-CSF（n=40）Livingston et al.1997希罗达希罗达（n=136）Thuss-Patience et al.2001希罗达希罗达（n=74）Blum et al.2001希罗达希罗达（n=162）Blum et al.1999中位中位生存期生存期 （月）月）吉西他滨吉西他滨（n=23）Smorenburg et al.2000乳腺癌靶向治疗22经紫杉类治疗过的MBC病人的生存期678910111213多希罗达希罗达 联合化疗一、二线联合化疗一、二线治疗转移性治疗转移性乳腺癌临床试验乳腺癌临床试验乳腺癌靶向治疗23希罗达 联合化疗一、二线治疗转移性乳腺癌临床试验乳腺癌靶向希罗达希罗达希罗达希罗达 联合治疗的原理联合治疗的原理联合治疗的原理联合治疗的原理对转移性乳腺癌对转移性乳腺癌（MBCMBC）病人单药疗效获得认可）病人单药疗效获得认可 安全性好安全性好,骨髓抑制的发生率低骨髓抑制的发生率低某些细胞毒药物可上调某些细胞毒药物可上调TPTP活性，有协同作用活性，有协同作用在不同的联合方案中有可能替代持续输注在不同的联合方案中有可能替代持续输注5-FU,5-FU,使化疗方案更为有使化疗方案更为有效，安全和方便效，安全和方便副作用不叠加副作用不叠加乳腺癌靶向治疗24希罗达 联合治疗的原理对转移性乳腺癌（MBC）病人单药疗效肿瘤移植物内肿瘤移植物内TP活性的上调活性的上调05101520mg/kg)对照对照紫杉醇紫杉醇100多西紫杉醇多西紫杉醇15长春新碱长春新碱1.5长春花碱长春花碱3长春地辛长春地辛5丝裂霉素丝裂霉素C5阿霉素阿霉素7.5顺铂顺铂10对照对照氨甲喋呤氨甲喋呤50环磷酰胺环磷酰胺200TP 活性活性（unit/mg 蛋白）蛋白）吉西它滨和长春瑞宾对吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用活性也有上调作用Ishitsuka H.Invest New Drugs 2000;18:34354乳腺癌靶向治疗25肿瘤移植物内TP活性的上调0 5 101520mg/一一一一.希罗达希罗达 联合多西紫杉醇治疗转移联合多西紫杉醇治疗转移 性乳腺癌的性乳腺癌的III期多中心临床试验期多中心临床试验OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)乳腺癌靶向治疗26一.希罗达 联合多西紫杉醇治疗转移 性乳希罗达希罗达 +多西紫杉醇多西紫杉醇:III 期研究设计期研究设计随机分组随机分组（3周为一治疗周期周为一治疗周期）希罗达希罗达 1,250mg/m2 一天两次一天两次 114 天天多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2，第，第1天天多西紫杉醇多西紫杉醇100mg/m2，第，第1天天经经6周治疗后病情稳定或有疗效的病人维持原治疗，周治疗后病情稳定或有疗效的病人维持原治疗，直到疾病进展或出现无法接受的毒副反应时为止直到疾病进展或出现无法接受的毒副反应时为止OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)乳腺癌靶向治疗27希罗达 +多西紫杉醇:III 期研究设计随机分组希罗达希罗达 +多西紫杉醇多西紫杉醇:病人基本情况病人基本情况OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)KPS=Karnofsky 体能状态体能状态希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇（n=255）多西紫杉醇多西紫杉醇（n=256）年龄年龄（岁）（岁）:中位数，范围中位数，范围52（2679）51（2575）KPS（%）:中位数，范围中位数，范围90（70100）90（70100）ER/PR（%）阳性阳性/阴性阴性/未知未知39/32/2942/28/30转移部位转移部位（%）淋巴结淋巴结/肝肝47/4549/48骨骨/肺肺42/3746/39乳腺癌靶向治疗28希罗达 +多西紫杉醇:病人基本情况OShaugh希罗达希罗达+多西紫杉醇多西紫杉醇:治疗前的化疗治疗前的化疗OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)此前治疗此前治疗希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇（n=255）（%）多西紫杉醇多西紫杉醇（n=256）（%）蒽环类蒽环类100100烷化剂烷化剂93925-FU7774紫杉醇紫杉醇109研究性治疗研究性治疗（%）35314853一线二线三线1715乳腺癌靶向治疗29希罗达+多西紫杉醇:治疗前的化疗OShaughn希罗达希罗达 +多西紫杉醇多西紫杉醇:总有效率总有效率希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇（n=255）多西紫杉醇多西紫杉醇（n=256）有效率有效率（%）4230p=0.00695%CI35482436病情稳定（病情稳定（%）384495%CI32443851OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)乳腺癌靶向治疗30希罗达 +多西紫杉醇:总有效率希罗达/多西紫希罗达希罗达 +多西紫杉醇多西紫杉醇:缓解时间缓解时间时间时间（月）（月）1.00.80.60.40.20希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇7.2 多西紫杉醇多西紫杉醇6.9 估计概率估计概率05101520256.97.2中位数（月）中位数（月）OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)乳腺癌靶向治疗31希罗达 +多西紫杉醇:缓解时间时间（月）1.0希罗达希罗达 +多西紫杉醇多西紫杉醇:疾病进展时间疾病进展时间4.26.1危险系数危险系数=0.643（0.5360.770）秩和检验秩和检验p=0.0001平均值平均值（CI）6.1（5.46.5）4.2（3.44.5）希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇 多西紫杉醇多西紫杉醇1.00.80.60.40.20估计概率估计概率0510152025时间时间（月）（月）OShaughnessy J et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2000(Abst 381)乳腺癌靶向治疗32希罗达 +多西紫杉醇:疾病进展时间4.26.1危希罗达希罗达+多西紫杉醇多西紫杉醇:中位生存期中位生存期*1.00.80.60.40.20.0估计概率估计概率0246810121416 1820222426时间时间（月）（月）平均值平均值（CI）希罗达希罗达/多西紫杉醇多西紫杉醇 14.5（12.316.3）多西紫杉醇多西紫杉醇 11.5（9.812.7）11.514.5危险系数危险系数=0.775秩和检验秩和检验p=0.0126*最短随访时间为最短随访时间为15个月个月（每（每4月更新）月更新）乳腺癌靶向治疗33希罗达+多西紫杉醇:中位生存期*1.0估计概率0结论结论泰索帝基础上加用希罗达以显著提高疗效，包括延长中位泰索帝基础上加用希罗达以显著提高疗效，包括延长中位生存期达生存期达3 3个月，提高有效率、疾病进展时间等的优点。个月，提高有效率、疾病进展时间等的优点。这是第一个显示出细胞毒药物联合方案比标准的单药治疗这是第一个显示出细胞毒药物联合方案比标准的单药治疗方案有显著生存益处的研究。方案有显著生存益处的研究。副作用没有叠加副作用没有叠加,可以控制可以控制希罗达希罗达/泰索帝联合治疗泰索帝联合治疗MBCMBC已获已获FDAFDA批准批准,并在美国、加拿并在美国、加拿大和欧洲也已被批准通过大和欧洲也已被批准通过.乳腺癌靶向治疗34结论泰索帝基础上加用希罗达以显著提高疗效，包括延长中位生存期希罗达希罗达：其他联合治疗方案其他联合治疗方案紫杉醇紫杉醇长春瑞宾长春瑞宾环磷酰胺环磷酰胺 /表阿霉素表阿霉素 多西紫杉醇多西紫杉醇 /表阿霉素表阿霉素生物制剂生物制剂Herceptin Herceptin（trastuzumabtrastuzumab）Avastin Avastin（血管内皮生长因子抗体）（血管内皮生长因子抗体）乳腺癌靶向治疗35希罗达：其他联合治疗方案乳腺癌靶向治疗35希罗达希罗达联合诺维苯治疗转移性乳腺癌联合诺维苯治疗转移性乳腺癌乳腺癌靶向治疗36希罗达联合诺维苯治疗转移性乳腺癌乳腺癌靶向治疗36理论依据理论依据 对对MBCMBC均为高度活性均为高度活性 均可耐受无毒性重叠均可耐受无毒性重叠 临床前数据证实协同作用临床前数据证实协同作用 VNBVNB上调瘤内上调瘤内TPTP 单药治疗单药治疗MBC:MBC:一致显著有效一致显著有效乳腺癌靶向治疗37理论依据 对MBC均为高度活性乳腺癌靶向治疗37XN:治疗治疗MBC始终保持较高的有效率始终保持较高的有效率1Ghosn M et al.Breast Cancer Res Treat 2002;76:S133(Abst 531);2Welt A et al.Breast Cancer Res Treat 2002;76:S90(Abst 336);3Stuart N et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:46(Abst 183);4Ahn J et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:54(Abst 216);5Sambiasi D et al.Ann Oncol 2002;13(Suppl.5):56(Abst 200);6Schott A et al.Breast Cancer Res Treat 2002;76:S91(Abst 338)乳腺癌靶向治疗38XN:治疗MBC始终保持较高的有效率1Ghosn M et希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中期总结l试验设计试验设计 开放性、多中心、单组研究 l剂量、给药途径剂量、给药途径 希 罗 达(950mg/m2 bid)早 晚 两 次 饭 后 30 分 钟 内 口 服（前 14 天 的 服 药 期 和 后 7 天 的 间 歇 期）诺 维 本25mg/m2 IV，第1，8天，每 个 治 疗 周 期 为 21天l疗程疗程 2个 周 期 后 评 估 疗 效，若CR、PR、SD则 再 治 疗 4个 周 期，PD 则 治 疗 结 束；CR和PR病人治疗结束后4周再次确定疗效。乳腺癌靶向治疗39希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中期总结试验设既往与乳腺癌相关的治疗既往与乳腺癌相关的治疗(分类分类)Over All (N=36)放疗放疗 58.3%(21/36)化疗化疗 100.0%(36/36)其它其它 13.9%(5/36)手术手术 97.2%(35/36)希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中期总结腺癌临床研究中期总结乳腺癌靶向治疗40既往与乳腺癌相关的治疗(分类)希罗达联合诺维本治疗晚期或复发肿瘤累及部位肿瘤累及部位Over All (N=36)LN 22.2%(8/36)肺肺 44.4%(16/36)肝肝 47.2%(17/36)乳房乳房 2.8%(1/36)胸壁胸壁 11.1%(4/36)希罗达联合诺维苯治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中期总结乳腺癌靶向治疗41肿瘤累及部位希罗达联合诺维苯治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中期总结EfficacyAfter 2 cycles(n=36)After 4 cycles(n=23)CR 1(2.8%)0(0.0%)PR 6(16.7%)10(43.5%)SD 25 69.4%)6(26.1%)PD4(11.1%)7(30.4%)乳腺癌靶向治疗42希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究中期总结Eff希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究结论l初步结果表明，希罗达联合诺维本是治疗蒽环或紫初步结果表明，希罗达联合诺维本是治疗蒽环或紫杉类耐药性乳腺癌的有效方案杉类耐药性乳腺癌的有效方案l本方案毒性较低，患者易于耐受。主要毒性为白细本方案毒性较低，患者易于耐受。主要毒性为白细胞减少胞减少l本方案值得进一步研究和临床应用本方案值得进一步研究和临床应用。乳腺癌靶向治疗43希罗达联合诺维本治疗晚期或复发性乳腺癌临床研究结论初步结果表Biology drives treatment choices in metastatic breast cancer(MBC)Local Distant relapseNegativePositiveER/PgRHER2NegativePositiveBone/soft tissueVisceral乳腺癌靶向治疗45Biology drives treatment choicp21rasRafNucleusCell proliferationMekERERHormone-dependent growthERERAIB1AIB1CBPCBPMembraneE2/TamE2/Tamc-jun c-fosMAPKPPEGFR/HER2乳腺癌靶向治疗46p21rasRafNucleusCell proliferap21rasRafNucleusCell proliferationMekERERHormone-dependent growthERERAIB1AIB1CBPCBPMembraneE2/TamE2/TamEGFR/HER2c-jun c-fosMAPKpp90rskpp90rskp38 MAPKp38 MAPKPPPP乳腺癌靶向治疗47p21rasRafNucleusCell proliferap21rasRafNucleusCell proliferationMekERERHormone-dependent growthERERAIB1AIB1CBPCBPMembraneE2/TamE2/TamEGFR/HER2c-jun c-fosMAPK Inhibition乳腺癌靶向治疗48p21rasRafNucleusCell proliferaHER-targeted anticancer agents*Irreversible inhibitor乳腺癌靶向治疗49HER-targeted anticancer agentsHer-2lHer-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。l约2530%的乳腺癌Her-2过度表达。lHer-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差。l成为乳腺癌治疗的理想靶点。乳腺癌靶向治疗50Her-2Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有中位生存期的缩短HER2 扩增/过度表达3 年HER2 正常表达6-7 年HER2 HER2 受体过度表达受体过度表达受体过度表达受体过度表达HER2 原癌基因扩增原癌基因扩增人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体对肿瘤预后的影响对肿瘤预后的影响对肿瘤预后的影响对肿瘤预后的影响Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782HER2 的意义：的意义：HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2是赫赛汀的作用靶点，因此，也是预测赫赛汀疗效的重要指标是赫赛汀的作用靶点，因此，也是预测赫赛汀疗效的重要指标乳腺癌靶向治疗51中位生存期的缩短HER2 受体过度表达HER2 原癌基因扩增一、抗HER2抗体乳腺癌靶向治疗52一、抗HER2抗体乳腺癌靶向治疗52赫赛汀赫赛汀 (曲妥珠单抗曲妥珠单抗):):人源化抗人源化抗HER2HER2单克隆抗体单克隆抗体l l高度亲和性高度亲和性 (K Kd d=0.1nM)=0.1nM)和特异和特异性性l l95%95%人源化人源化,5%,5%鼠鼠抗，显著降低免疫原抗，显著降低免疫原性性(HAMA)HAMA)l全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！阳性的肿瘤患者带来了新的希望！lTrastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原决定簇的人类IgG1的人体球蛋白乳腺癌靶向治疗53赫赛汀(曲妥珠单抗):人源化抗HER2单克隆抗体高度HER2过度达细胞赫赛汀与HER2受体结合生长信号被阻断抑制肿瘤细胞生长赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 作用机理作用机理作用机理作用机理乳腺癌靶向治疗56HER2过度达赫赛汀与HER2受体结合生长信号被阻断抑制肿赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞NK细胞巨噬细胞赫赛汀赫赛汀 作用机理作用机理乳腺癌靶向治疗57赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合诱导NK细胞和巨Preclinical:EfficacySingle Agent in Murine Xenograft ModelSerum assays:target trough serum concentration 10-20 g/ml01002003004005006007008000510152025Tumor Volume(mm)3Treatment DayControl IgG1Herceptin100 mg/kg3 mg/kg30 mg/kg100 mg/kg10 mg/kg乳腺癌靶向治疗58Preclinical:EfficacySingle AHerceptin Monotherapy/Combination with Chemotherapy in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer乳腺癌靶向治疗59Herceptin Monotherapy/Combi赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌研究设计：开放、单组、多中心临床研究研究设计：开放、单组、多中心临床研究蒽环类化疗者蒽环类化疗者94%紫杉醇化疗者紫杉醇化疗者67%放疗者放疗者71%内分泌治疗者内分泌治疗者57%BM或或干细胞移植者干细胞移植者26%进展期转移性乳腺癌进展期转移性乳腺癌HER2HER2阳性阳性 IHC2+/3+IHC2+/3+均接受均接受1-21-2个化疗方案无效个化疗方案无效n=222 Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48乳腺癌靶向治疗60赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌研究设计：开放、单组、多中疾病进展时间疾病进展时间(n=222)生存期生存期(n=222)中位数中位数=3.1 月月22%病人病情稳定达病人病情稳定达 6 个月个月中位数中位数=13 月月概率概率时间时间 (月月)1.00.80.60.40.20时间时间 (月月)概率概率1.00.80.60.40.20051015202530051015202530Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌阳性乳腺癌阳性乳腺癌乳腺癌靶向治疗61疾病进展时间生存期中位数=3.1 月中位数=13 月Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948REC=Response Evaluation CommitteeREC=Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会独立疗效评价委员会独立疗效评价委员会独立疗效评价委员会）ITT=intent to treatITT=intent to treat（意向治疗意向治疗意向治疗意向治疗）赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率 入组病人入组病人 病人数病人数 完全缓解完全缓解 部分缓解部分缓解 总体有效率总体有效率(95%CI)REC 评估评估 所有所有入组入组病人病人(ITT)222 8(4)26(12)15%(11 21)研究者评估研究者评估 所有所有入组入组病人病人(ITT)222 9(4)37(17)21%(16-27)HER2 3+病人病人(ITT)173 8(5)24(14)19%FISH-阳性阳性 病人病人 142-21%病人数病人数(%)-乳腺癌靶向治疗62Cobleigh MA et al.J Clin OncoBiology drives treatment choices in metastatic breast cancer(MBC)Local Distant relapseNegativePositiveER/PgRHER2NegativePositiveBone/soft tissueVisceralHerceptin乳腺癌靶向治疗63Biology drives treatment choic Herceptin与化疗药物的协同作用与化疗药物的协同作用协同作用协同作用:铂类铂类多西紫杉醇多西紫杉醇去甲长春花碱去甲长春花碱放疗迭加作用迭加作用:阿霉素紫杉醇环磷酰胺拮抗作用:5-Fluorouracil乳腺癌靶向治疗64 Herceptin与化疗药物的协同作用乳腺癌靶向治疗64赫赛汀赫赛汀联合化疗联合化疗III期临床研究期临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究入选病例入选病例（n=469）未用过蒽环类未用过蒽环类(AC)(AC)用过蒽环类用过蒽环类赫赛汀赫赛汀+ACn=143ACn=138赫赛汀赫赛汀 +紫杉醇紫杉醇n=92紫杉醇紫杉醇n=96转移性乳腺癌转移性乳腺癌(MBC)HER2阳性阳性(IHC2+/3+)MBC尚未化疗尚未化疗可测量病灶可测量病灶KPS60%Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392乳腺癌靶向治疗65赫赛汀联合化疗III期临床研究方案设计：开放、多中心随机对IHC3+乳腺癌患者中位生存期乳腺癌患者中位生存期1.00.80.60.40.2005 10 15 20 25 30 35 40 45 501825时间时间(月月)H+PP 40%H+CT CT p0.051.00.80.60.40.20202905 10 15 20 25 30 35 40 45 50时间时间(月月)生存概率生存概率45%生存概率生存概率Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392乳腺癌靶向治疗66IHC3+乳腺癌患者中位生存期1.00 5 1015 H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位疾病进展时间中位疾病进展时间(月月)All 3+7.8*8.1*6.1 6.0 6.9*7.1*2.7 3.0 7.4*7.8*4.6 4.6 总有效率总有效率(%)56 60 42 42 41 49 17 17 50 56 32 31 中位有效时间中位有效时间 (月月)9.1 9.3 6.7 5.9 10.5 10.9 4.5 4.6 9.1 10.0 6.1 5.6 中位治疗失败时间中位治疗失败时间 (月月)7.0*7.1 5.6 5.1 5.3*6.7 2.7 2.8 6.6*7.0 4.5 4.4 中位生存期中位生存期 (月月)27 31*21 21 22 25 18 18 25*29*20 20 *p0.05All:n=4693+:n=349Slamon et al.(2001),NEJM,344,783-792(Cut-off October 1999)赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀联合化疗疗效总结联合化疗疗效总结联合化疗疗效总结联合化疗疗效总结乳腺癌靶向治疗67 H+AC(n=143)AC(n=138)H 乳腺癌靶向治疗培训ppt课件68结果结果（%）总有效率总有效率（%）完全缓解率完全缓解率（%）部分缓解率部分缓解率（%）病情稳定病情稳定（%）中位缓解期（月）中位缓解期（月）中位疾病进展时间（月）中位疾病进展时间（月）中位生存期（月）中位生存期（月）赫赛汀赫赛汀+多西紫杉醇多西紫杉醇(n=92)61754278.310.627.7多西紫杉醇多西紫杉醇(n=94)36234424.26.118.3P值值0.001ND0.00010.0002赫赛汀赫赛汀联合多西紫杉醇治疗联合多西紫杉醇治疗HER2阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌(临床疗效临床疗效)乳腺癌靶向治疗69赫赛汀+多西紫杉醇多西紫杉醇P值赫赛汀联合多西紫杉醇治疗概率概率3月月18.327.79.4 月月1.00.80.60.40.2051赫赛汀赫赛汀+多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇p=0.00026912151821242730生存期评估生存期评估乳腺癌靶向治疗70概率3月18.327.79.4 月1.051赫赛汀+多西作为一线用药赫赛汀作为一线用药赫赛汀 联合多西紫杉醇的疗效显著优于单用多西紫杉醇联合多西紫杉醇的疗效显著优于单用多西紫杉醇显著延长疾病进展时间显著延长疾病进展时间4.4个月个月，达，达74%（10.5个月个月 vs 6.1个月）个月）总生存期延长总生存期延长9.4个月个月，达，达51%（27.7个月个月 vs 18.3个月）个月）显著提高临床效率，总有效率提高显著提高临床效率，总有效率提高69%（61%vs 36%）赫赛汀赫赛汀联合多西紫杉醇治疗联合多西紫杉醇治疗HER2阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌(总结总结)赫赛汀赫赛汀 联合多西紫杉醇对联合多西紫杉醇对HER2阳性的转移性乳腺癌患者疗效卓越，有阳性的转移性乳腺癌患者疗效卓越，有更显著的生存益处，且不良反应轻微，耐受性良好更显著的生存益处，且不良反应轻微，耐受性良好乳腺癌靶向治疗71作为一线用药赫赛汀联合多西紫杉醇的疗效显著优于单用多西紫杉赫赛汀赫赛汀 联合治疗新进展联合治疗新进展乳腺癌靶向治疗72赫赛汀联合治疗新进展乳腺癌靶向治疗72每周一次每周一次 赫赛汀与紫杉醇联合用药（一线）赫赛汀与紫杉醇联合用药（一线）l例数：例数：95例例HER2阳性及阴性的转移性乳腺癌阳性及阴性的转移性乳腺癌l方案：赫赛汀标准每周方案，紫杉醇方案：赫赛汀标准每周方案，紫杉醇90mg/m2，每周一次，每周一次l疗效：疗效：HER2阳性患者阳性患者ORR：81%，HER2阴性阴性ORR：43%l耐受性良好，主要的剂量限制性不良反应神经毒性耐受性良好，主要的剂量限制性不良反应神经毒性l结论：赫赛汀加紫杉醇每周一次联合化疗在结论：赫赛汀加紫杉醇每周一次联合化疗在HER2阳性转阳性转 移性乳腺癌患者中有明显的疗效移性乳腺癌患者中有明显的疗效乳腺癌靶向治疗73每周一次 赫赛汀与紫杉醇联合用药（一线）乳腺癌靶向治疗73赫赛汀联合长春瑞宾治疗转移性乳腺癌赫赛汀联合长春瑞宾治疗转移性乳腺癌（一线（一线/二线二线/）l例数：例数：140例例HER2阳性转移性乳腺癌患者阳性转移性乳腺癌患者l疗效：全部患者疗效：全部患者ORR：75%，IHC3+：80%，IHC2+：60%一线用药一线用药ORR：84%，TTP：34周周 二线用药二线用药ORR：64%，TTP：16周周l结论：耐受性良好，有效率显著提高治疗，疾病进展时间结论：耐受性良好，有效率显著提高治疗，疾病进展时间 延长。越早应用赫赛汀治疗效果越好延长。越早应用赫赛汀治疗效果越好乳腺癌靶向治疗74赫赛汀联合长春瑞宾治疗转移性乳腺癌（一线/二线/）乳腺癌靶向l 乳腺癌靶向治疗75 乳腺癌靶向治疗75l 乳腺癌靶向治疗76 乳腺癌靶向治疗76赫赛汀辅助赫赛汀辅助/新辅助治疗原发新辅助治疗原发性乳腺癌性乳腺癌乳腺癌靶向治疗77赫赛汀辅助/新辅助治疗原发性乳腺癌乳腺癌靶向治疗77赫赛汀辅助治疗原发性乳腺癌赫赛汀辅助治疗原发性乳腺癌lHERA研究至研究至2003年年11月共入组患者月共入组患者2800名（中国共入组名（中国共入组116例）例）lPACS04研究。预计入组研究。预计入组2600例例lBCIRG006研究，预计入组研究，预计入组3000例例lNSABP B31试验，预计入组试验，预计入组2700例例lIntergroup N9831研究，预计入组研究，预计入组3000例例 乳腺癌靶向治疗78赫赛汀辅助治疗原发性乳腺癌HERA研究至2003年11月共入 提高总体生存率提高总体生存率 延缓疾病进展时间延缓疾病进展时间 延长无病生存期延长无病生存期 延长治疗失败时间延长治疗失败时间 赫赛汀总结赫赛汀总结赫赛汀总结赫赛汀总结作为全球第一种应用于临床的人源化抗作为全球第一种应用于临床的人源化抗HER2HER2单抗单抗 赫赛汀赫赛汀能：能：乳腺癌靶向治疗79 提高总体生存率赫赛汀总结作为全球第一种应用于临床的人源化抗 A“smart”bomb versus a“cluster”bomb.Dr.Nevin MurrayWhat is Targeted Therapy?乳腺癌靶向治疗80 A“smart”bomb versus a“cluPPPPMAbHER2HER1Ras F.T.I.RasRTKIsG1SG2McycDcdk4p16p15p27p21cycEcdk2cycAcdk1p21cycAcdk1p21CelldivisionChemotherapyanthracyclinestaxanesvinorelbineplatinating agentsothersMAb乳腺癌靶向治疗81PPPPMAbHER2HER1Ras F.T.I.RasRT乳腺癌靶向治疗82谢谢！乳腺癌靶向治疗82