从研究到临床探索瑞戈非尼生存获益的优势人群课件

从研究到临床：探索瑞戈非尼生存获益的优势人群L.CN.MKT.09.2017.3906 从研究到临床：探索瑞戈非尼 生存获益的优势人群 L.CN.M目录从CORRECT 到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择 32 目录 从CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗(CONCUR)：一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究（2012.42013.11）在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗(CORRECT)：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III期研究（2010.42011.7）3 1.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1 CORRECT&CONCUR：研究设计4 CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南2 1.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 随机 瑞戈非尼：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 安慰剂(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 纳入760例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗(如果为KRAS 野生型)2:1随机?主要终点：总体生存期?次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性?第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，生活质量(QOL),PK,生物标志物?主要终点：总体生存期?次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性?第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，QOL，PK，生物标志物瑞戈非尼：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 安慰剂(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 2:1纳入200例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗(如果为KRAS 野生型)CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、CORRECT&CONCUR：基线特征5 1.Grothey A,et al Lancet 2013;381:303312;2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 CORRECT CONCUR 瑞戈非尼(n=505)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)中位年龄，岁（IQR）61(5467)61(5468)58(5066)56(4962)男性比例，%62 60 63 49 种族，%亚洲人比例 15 14 100 100 中位BMI，kg/m2 25 26 23 23 ECOG PS 0/1,%52/48 57/43 26/74 22/78 KRAS 野生型/突变型/未知，%41/54/5 37/62/2 37/34/29 43/26/31 3线的转移性疾病治疗的患者比例，%49 47 38 40 之前靶向生物治疗，%无 任一（抗VEGF，抗EGFR或两者均是）抗VEGF，但不抗EGFR 抗EGFR，但不抗VEGF 抗VEGF和抗EGFR 0 100 48 0 52 0 100 52 0 48 41 59 24 18 18 38 62 19 25 18 ECOG PS，东部肿瘤协作组的绩效状况；EGFR，表皮生长因子受体;IQR，四分位数间距；VEGF，血管内皮生长因子。CORRECT&CONCUR：基线特征 5 1.GrotCORRECT&CONCUR：OS（主要终点）CONCUR研究 随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位OS 8.8 vs 6.3个月 HR 0.55(95%CI 0.40-0.77)P=0.00016 随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位OS 6.4 vs 5.0个月 HR 0.77(95%CI 0.64-0.94)P=0.0052 CORRECT研究 1.GrotheyA,etalLancet2013381:3033122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:6196296 CORRECT&CONCUR：OS（主要终点）CONC瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位PFS 3.2 vs 1.7个月 HR 0.31(95%CI 0.22-0.44)P0.0001 瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位PFS 1.9 vs 1.7个月 HR 0.49(95%CI 0.42-0.58)P0.0001 随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 无进展生存期(%)随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 无进展生存期(%)CONCUR研究 CORRECT研究 CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要终点）7 1.GrotheyA,etalLancet2013381:3033122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619629瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位PFS 3.2既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF或者抗EGFR治疗)中位OS(月)瑞戈非尼(组(n=56):9.7 安慰剂组(n=26):4.9HR(95%CI):0.31(0.19 0.53)既往接受过靶向治疗(接受抗VEGF或者抗EGFR治疗或者两种治疗都接受过)中位OS(月)瑞戈非尼(组(n=80):7.4安慰剂组(n=42):6.7HR(95%CI):0.78(0.51 1.19)意向治疗人群 ECOG,美国东部肿瘤协作组.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:61929化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9.7个月8 既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治疗*非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同?CORRECT 研究:CR或PR或SD(患者随机分组后 6周内疾病稳定不纳入分析)；CONCUR 研究：CR 或PR或SD(随机分组后 6周)。均根据RECIST v1.1 进行定义 n(%)CORRECT研究CONCUR研究瑞戈非尼(n=505)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)完全缓解(CR)0000部分缓解(PR)5(1)1(1)6(4)0疾病稳定(SD)216(43)37(15)62(46)5(7)非-CR/无疾病进展*4(1)1(1)2(1)0疾病控制率?207(41)38(15)70(51)5(7)单边检验P值P0.0001P4个月治疗期间出现HFSR17 支持瑞戈非尼治疗决策的实用临床标志 既往仅单纯化疗 一般状况1.化疗失败后应用瑞戈非尼治疗获益更大1.化疗失败后应用瑞戈非尼治疗获益更大 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益明显高于其他靶向药物mCRC患者的中位OS（月）BOND研究*2BOND研究*2CONCUR研究*4（既往仅接受单纯化疗）CO.17研究*11.JonkerDJ,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2040-2048.2.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-45.3.Dataonfile.4.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619-629.*既往均未接受靶向治疗$约60%既往接受靶向治疗 注：由于非头对头临床试验，因此为非正式比较。CONCUR研究$4（ITT）19 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益 明显高于其他靶向药物 与其他靶向药物相比，化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益更大mCRC1KRASWTmCRC2既往未接受靶向治疗的mCRC3死亡风险下降百分比BSC西妥昔单抗BSC西妥昔单抗瑞戈非尼/安慰剂1.JonkerDJ,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2040-2048.2.KarapetisCS,etal.NEnglJMed.2008;359(17):1757-1765.3.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619-629.注：由于非头对头临床试验，因此为非正式比较。瑞戈非尼/安慰剂mCRC320 与其他靶向药物相比，化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益2.一般状况良好的患者获益更明显2.一般状况良好的患者获益更明显 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.纳入患者数N=1,303CRF收集n=796安全数据组N=787*有效数据组N=787*未治疗N=9CRF未收集N=507完成2个月调查者 N=513 完成4个月调查者 N=224 两个月后调查继续者 N=59*包括59名仍在接受治疗和持续监测的患者CRF,病例报告表 数据截点:2015/08/12PMS：评估瑞戈非尼在日本mCRC人群真实世界的安全性和有效性22 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Koma日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）1.JournalofClinicalOncology35,no.4_suppl(February2017)721-721.2.YoshinoT,etal.InvestNewDrugs.2015;33:740750.日本PMS1(N=787)CORRECT日本2(N=67)中位年龄、岁（范围）65(2794)64(4479)男性，%5770中位BMI，kg/m221.9(12.438.4)23.7(15.434.3)原发灶部位，%结肠6055直肠3942结肠和直肠13ECOGPS，%0406115139290KRAS类型，%突变型4758野生型5039既往系统抗癌治疗线数124025336304244523 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）1.Jo日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.PMS研究显示：PS0-1分的患者相对PS2分的患者获益更明显。24 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Koma3.PFS4 个月的患者OS获益更明显3.PFS 4个月的患者OS获益更明显 CORRECT：长PFSvs短PFS的患者特征ECOG,东部肿瘤协作组织;PFS,无进展生存期;PS,体力状况;SD,标准差.长PFS(n=98)短 PFS(n=407)中位年龄,岁(范围)61(3482)61(2282)年龄65 岁,%35 40 男性,%64 61 中位BMI,kg/m2 26 25 原发病灶位置,%结肠 52 67 直肠 37 28 结肠和直肠 10 5 ECOG PS,%0 63 50 1 37 50 KRAS 状态,%野生型 44 40 突变型 47 56 长PFS(n=98)短 PFS(n=407)肝转移,%58 82 脑转移,%-肿瘤部位数 1 30 17 2 38 35 3 16 30 4 7 11 5 9 7 诊断转移性疾病时或之前的既往治疗线数 0-1 3 3 2 19 25 3 22 25 4 55 47 从首次诊断为转移性疾病到随机化的时间,%4个月)。26 Grothey A et al.Poster presented at:ESMO Gastrointestinal Cancers Symposium;October 7-11,2016;Abstract 516P CORRECT：长PFS vs 短PFS的患者特征 ECOGCONCUR：长PFSvs短PFS的患者特征27 长PFS(n=46)短 PFS(n=90)中位年龄,岁(范围)59(3179)57(3476)年龄65 岁,%37 24 男性,%57 66 原发病灶位置,%结肠 52 61 直肠 46 36 结肠和直肠 2 3 ECOG PS,%0 30 23 1 70 77 KRAS 状态,%野生型 33 34 突变型 30 40 长PFS(n=98)短 PFS(n=407)多发转移,%72 83 诊断转移性疾病时或之前的既往治疗线数 0 4 2 1-2 35 36 3 28 21 4 33 41 从首次诊断为转移性疾病到随机化的时间,%4个月)。Tae Won Kim,et al.WCGI 2017.Abstract P-295 CONCUR：长PFS vs 短PFS的患者特征 27 长P瑞戈非尼治疗组中PFS4个月的患者OS获益更明显28 1.Grothey A et al.Ann Oncol.2016;27(Suppl 6):Abstr 516P.2.Tae Won Kim,et al.WCGI 2017.Abstract P-295 NE,not estimated.距离随机化后的时间(天)CONCUR研究 距离随机化后的时间(天)CORRECT研究 瑞戈非尼治疗组中PFS4个月的患者OS获益更明显 28 14.治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者预后可能更好4.治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者预后可能更好1）日本PMS：发生HFSR患者的OS达到8.3个月KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.30 1）日本PMS：发生HFSR患者的OS达到8.3个月 Kom2）CORRECT研究中HFSR与预后相关?235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内（表3）首次出现HFSR，n周期116223531341056627*4治疗结束3表3：瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235)*历时13周期 Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.31 2）CORRECT研究中HFSR与预后相关?235例瑞戈非在研究期间的任何时候，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长图1：瑞戈非尼治疗患者中，任何时间发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.32 在研究期间的任何时候，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更在治疗前2个周期，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多图3：瑞戈非尼治疗患者中，前2周期发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.33 在治疗前2个周期，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、2级HFSR的为11.5个月图4：瑞戈非尼治疗患者中，在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲线34?在研究期间的任何时候，3级HFSR 患者的中位 OS为7.8个月（95%CI6.7,11.8）、2级HFSR 患者的中位 OS为11.5 个月（95%CI8.7，未估算）（图 4）Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、2目录从CORRECT 到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择 335 目录 从CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非拜万戈?（瑞戈非尼）的获批为中国患者带来新的选择 36 2017 年3月22日，基于CORRECT、CONCUR 等III期研究结果拜万戈被 CFDA 批准适用于：治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者。拜万戈?（瑞戈非尼）的获批为中国患者带来新的选择 36 20拜万戈?中国适应症更广 37 2012年美国、2013 年欧盟，适用于既往接受过以氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗，贝伐单抗，西妥昔单抗或帕尼单抗（如KRAS 为野生型）治疗的转移性结直肠癌患者。美国、欧盟CRC获批的适应症 2017年，适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。中国CRC获批的适应症拜万戈?中国适应症更广 37 2012年美国、2013年欧盟拜万戈?满足化疗失败mCRC患者的治疗需求 38 拜万戈?满足化疗失败mCRC患者的治疗需求不良反应可控，患者耐受性好口服患者生活更便利延长化疗失败的mCRC患者OS至9.7个月用药简便剂量易调整拜万戈?满足化疗失败mCRC患者的治疗需求 38 拜万戈?2017CSCO指南：姑息治疗组标准化疗方案进展后策略 39 分层基本策略可选策略已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（RAS和BRAF 均野生型）西妥昔单抗伊立替康(二线未行西妥昔单抗治疗）或瑞戈非尼或雷替曲塞（既往未接受此治疗）肝动脉灌注化疗或其他局部治疗临床研究最佳支持治疗已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（RAS或BRAF 突变型）瑞戈非尼或雷替曲塞（既往未接受此治疗）或临床研究肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 最佳支持治疗尚未接受过奥沙利铂或伊立替康治疗未接受的细胞毒药物为基础方案靶向药物（西妥昔单抗或贝伐珠单抗）或瑞戈非尼肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 参加临床试验最佳支持治疗2017 CSCO指南：姑息治疗组标准化疗方案进展后策略 总结?拜万戈?是中国第一个经 CFDA正式批准的，结直肠癌领域新型口服多激酶抑制剂，符合临床靶向治疗需求，中国患者带来新的选择。?CORRECT和CONCUR显示，不论是否应用过靶向治疗，mCRC患者均可从瑞戈非尼治疗中获益，既往接受单纯化疗的患者OS获益更显著；瑞戈非尼起始剂量为160mg/天,耐受性良好，不良反应可控。?III期临床研究和真实世界研究提示，既往单纯化疗、一般状况良好(ECOGPS0/1)、PFS4个月以及治疗期间出现HFSR可能是获益趋势更明显的临床标志物。?瑞戈非尼已获得中国CSCO结直肠癌指南推荐，适用于既往接受过或不适于接受靶向治疗的转移性结直肠癌的治疗。40 总结?拜万戈?是中国第一个经CFDA正式批准的，结直肠癌领谢 谢!谢 谢!