PEG-干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的病理观察课件

PEG-PEG-干扰素和拉米夫定治疗干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的病理观察慢性乙型肝炎的病理观察上海长海医院感染科上海长海医院感染科 张迁张迁PEG-干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的病理观察上海长海医1乙肝抗病毒治疗目标乙肝抗病毒治疗目标生化学：维持肝功长期稳定，提高生生化学：维持肝功长期稳定，提高生活质量活质量病毒学：血清病毒学：血清HBVDNAHBVDNA阴性（阴性（PCRPCR方法）方法），停药后不反弹，停药后不反弹组织学：肝组织炎症消失，肝纤维化组织学：肝组织炎症消失，肝纤维化发展停止发展停止乙肝抗病毒治疗目标生化学：维持肝功长期稳定，提高生活质量2抗病毒药物使用存在问题抗病毒药物使用存在问题干扰素干扰素应答率低应答率低应答率低应答率低:在在在在40%40%40%40%左右左右左右左右峰峰峰峰-谷效应谷效应谷效应谷效应:用用用用药后血药浓度迅速达高峰药后血药浓度迅速达高峰药后血药浓度迅速达高峰药后血药浓度迅速达高峰，用药后用药后用药后用药后24h24h24h24h和给药的间歇日，血药浓度降至很低、病毒和给药的间歇日，血药浓度降至很低、病毒和给药的间歇日，血药浓度降至很低、病毒和给药的间歇日，血药浓度降至很低、病毒重新开始复制重新开始复制重新开始复制重新开始复制.长期注射用药，顺应性差长期注射用药，顺应性差长期注射用药，顺应性差长期注射用药，顺应性差拉米夫定拉米夫定长期用药长期用药长期用药长期用药:往往用药往往用药往往用药往往用药1 1 1 1年以上年以上YMDDYMDDYMDDYMDD变异变异变异变异:1:1:1:1年的变异率在年的变异率在年的变异率在年的变异率在11%11%11%11%抗病毒药物使用存在问题干扰素3长效干扰素(Pegasys)聚乙二醇化聚乙二醇化 聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解体内滞留时间长体内滞留时间长 聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为半衰期为40100 h40100 h，在用药，在用药168h168h后，仍能维持较后，仍能维持较高的血浓度，可以每周高的血浓度，可以每周1 1次给药次给药代谢途径代谢途径 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素3030经肾脏代谢、其余大部经肾脏代谢、其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代谢而排出。谢而排出。长效干扰素(Pegasys)聚乙二醇化 4长效干扰素长效干扰素(Pegasys)临床试验临床试验一类新药国际多中心的一类新药国际多中心的期临床期临床 WV16240 WV16240 ee抗原阴性慢性乙肝抗原阴性慢性乙肝 WV16241 WV16241 ee抗原阳性慢性乙肝抗原阳性慢性乙肝试验分组试验分组 单用单用LamivudineLamivudine Pegasys+Lamivudine Pegasys+Lamivudine Pegasys+placebo Pegasys+placebo长效干扰素(Pegasys)临床试验一类新药国际多中心的期5长效干扰素长效干扰素(Pegasys)(Pegasys)临床试验临床试验受试者入组受试者入组 Pegasys Lam Pegasys Lam人数人数人数人数 12 812 8年龄年龄年龄年龄 35 3735 37e e抗原抗原(+)(+)9 69 6长效干扰素(Pegasys)临床试验受试者入组 6长效干扰素长效干扰素(Pegasys)(Pegasys)临床试验临床试验试验流程试验流程筛选阶段筛选阶段(4(4周周)临床用药阶段临床用药阶段(48(48周周)停药随访停药随访(24(24周周)肝穿刺病理要求肝穿刺病理要求 基线前基线前1212月内肝穿刺病理月内肝穿刺病理(炎症在炎症在G G2 2以上以上)最后一次随访同时进行肝穿刺最后一次随访同时进行肝穿刺基线基线随访终点随访终点长效干扰素(Pegasys)临床试验试验流程筛选阶段(4周)7受试者入组受试者入组肝穿病理肝穿病理 治疗前治疗前治疗前治疗前1 1 1 1年内和药物试验年内和药物试验年内和药物试验年内和药物试验72727272周回访时肝穿刺周回访时肝穿刺周回访时肝穿刺周回访时肝穿刺病理组织切片，各病理组织切片，各病理组织切片，各病理组织切片，各5 5 5 5张病理切片张病理切片张病理切片张病理切片,每张切片有每张切片有每张切片有每张切片有至少至少至少至少6 6 6 6个肝小叶，由不同的病理人员读片对其个肝小叶，由不同的病理人员读片对其个肝小叶，由不同的病理人员读片对其个肝小叶，由不同的病理人员读片对其进行进行进行进行HAIHAIHAIHAI炎症计分炎症计分炎症计分炎症计分统计学处理统计学处理 配对资料的肝活检配对资料的肝活检配对资料的肝活检配对资料的肝活检t t t t检验检验检验检验 受试者入组肝穿病理8结结 果果PEG-PEG-干扰素治干扰素治疗前后病理疗前后病理HAIHAIHAIHAI计分、汇管计分、汇管计分、汇管计分、汇管区坏死、门脉炎区坏死、门脉炎区坏死、门脉炎区坏死、门脉炎症和纤维化无显症和纤维化无显症和纤维化无显症和纤维化无显著差异；著差异；著差异；著差异；点状和点状和点状和点状和融合坏死融合坏死融合坏死融合坏死治疗前治疗前治疗前治疗前后比较有差异后比较有差异后比较有差异后比较有差异 (t=2.56(t=2.56(t=2.56(t=2.56，p0.05)p0.05)p0.05)p0.05)结 果PEG-干扰素治9结结 果果拉米夫定治疗前后拉米夫定治疗前后拉米夫定治疗前后拉米夫定治疗前后病理病理病理病理HAIHAIHAIHAI计分、点状和计分、点状和计分、点状和计分、点状和融合坏死、门脉炎融合坏死、门脉炎融合坏死、门脉炎融合坏死、门脉炎症和纤维化无显著症和纤维化无显著症和纤维化无显著症和纤维化无显著差异；差异；差异；差异；汇管区坏死汇管区坏死汇管区坏死汇管区坏死治疗前后比较有差治疗前后比较有差治疗前后比较有差治疗前后比较有差异异异异(p0.05)(p0.05)(p0.05)(p0.05)结 果拉米夫定治疗前后病理10结结 果果SVR6SVR6肝穿病理肝穿病理肝穿病理肝穿病理（持续性病毒学应答持续性病毒学应答持续性病毒学应答持续性病毒学应答8 8 8 8例）例）例）例）汇管区周围坏死、点汇管区周围坏死、点汇管区周围坏死、点汇管区周围坏死、点状和融合坏死、汇管状和融合坏死、汇管状和融合坏死、汇管状和融合坏死、汇管区炎症、均有显著性区炎症、均有显著性区炎症、均有显著性区炎症、均有显著性差异，纤维化积分差差异，纤维化积分差差异，纤维化积分差差异，纤维化积分差异仍不显著异仍不显著异仍不显著异仍不显著结 果SVR6肝穿病理11讨论讨论肝组织炎症的改善肝组织炎症的改善 治疗前后治疗前后HAIHAI计分无明显差异计分无明显差异 PegasysPegasys和拉米夫定结果类似和拉米夫定结果类似 无明显差异可能和第二次肝穿的时间有关无明显差异可能和第二次肝穿的时间有关 有有SR6SR6的病人的病人HAIHAI计分差异明显计分差异明显 抗病毒治疗达到抗病毒治疗达到SVR6SVR6的病人，肝组织炎症的病人，肝组织炎症得到持续改善得到持续改善讨论肝组织炎症的改善1229%Patients with histological response(%)ALT normalisation生化、病毒应答与肝组织学应答的相关性生化、病毒应答与肝组织学应答的相关性 （72727272周）周）周）周）n=292n=24552%All treatment groups combinedn=208n=32932%56%HBV DNA 20,000 cp/mLYESNOYESNO*2 point reduction in total HAI scoreMarcellin et al.NEJM 2004;351:120617 29%Patients with ALT normalisa13讨论讨论纤维化无明显改善纤维化无明显改善 治疗前后肝纤维化无治疗前后肝纤维化无进展进展 已形成的肝纤维化已形成的肝纤维化不容易逆转不容易逆转 抗病毒治疗及早进抗病毒治疗及早进行，阻止纤维化的进行，阻止纤维化的进展展讨论纤维化无明显改善14小小 结结PegasysPegasys和拉米夫定可以通过抗病毒的作和拉米夫定可以通过抗病毒的作用改善慢性乙肝病人肝脏的炎症用改善慢性乙肝病人肝脏的炎症,要长期要长期用药用药.通过抗病毒治疗出现通过抗病毒治疗出现SR6SR6的病人肝脏炎症的病人肝脏炎症有明显改善有明显改善通过对通过对1 1年的抗病毒治疗发现不可能改善年的抗病毒治疗发现不可能改善已存在的肝纤维化，而肝纤维化的改善只已存在的肝纤维化，而肝纤维化的改善只有在抗病毒治疗后才有可能出现有在抗病毒治疗后才有可能出现小 结Pegasys和拉米夫定可以通过抗病毒的作用改善慢性乙15谢谢 谢谢谢 谢16