工业药剂学概述课件

工业药剂学概述工业药剂学概述一、概述一、概述药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括：药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括：基本理论（缓控释、透皮理论等）基本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量控制（质量控制（“制备制备”与与“检测检测”的关系）的关系）合理使用（剂型和制剂的选择等）合理使用（剂型和制剂的选择等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域售、监控、使用等领域药学的主干课程药学的主干课程药剂学的发展药剂学的发展一、按历史发展分析：1.古代药剂学（天然药物的原始使用）2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂）3.现代药剂学 “三小”（剂量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、长效）“三定”（定量、定时、定位）二、按药物制剂和剂型发展分类：第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞留等）第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调）第四阶段：靶向（TDS组织、细胞、分子）DDS（drug delivery system）：prolonged、delay、modifysustainedcontrolledtargeting delivery system（TDS）治疗的TTS（transdermal therapeutical system）TDDS 药剂学是药学中发展速度最快的学科之一：新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）中药、生物技术药物等因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成为必然。药剂学分支学科药剂学分支学科主要分支学科有：物理药剂学用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科工业药剂学药剂学核心（其它学科作为基础支持）生物药剂学研究体内药物转运机制和过程药物动力学用数学方法研究药物体内过程与药效间关系临床药剂学以患者为对象研究安全、有效、合理用药药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等工业药剂学工业药剂学Industrial PharmaceuticsIndustrial Pharmaceutics基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、生产设备、质量控制和管理的一门综合性科学生产设备、质量控制和管理的一门综合性科学主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化学等工程学的理论和实践（成果），改善和提高普通制剂学等工程学的理论和实践（成果），改善和提高普通制剂的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容操作）及设备等内容二、二、Drug Delivery SystemDrug Delivery System药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。（一）快速释药系统（一）快速释药系统rapid delivery systemrapid delivery system快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药物快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药物从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠道和口腔等黏膜给药道和口腔等黏膜给药该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起效的药物等效的药物等特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单发展特征释放技术：速崩速溶快速吸收等给药途径：胃肠道口腔等黏膜药物剂型：片剂其他剂型（粉雾剂、滴丸）等典型制剂：口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用）口腔速崩片（适合于小剂量药物等，1min内崩解、无沙砾感）口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等）（二）缓控释系统（二）缓控释系统sustained-release and sustained-release and controlled-release systemscontrolled-release systems该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的工业化生产基础。控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包衣制剂，渗透泵制剂等）控制释药部位（胃内滞留型制剂、肠包衣型结肠给药系统）控制释药时间（脉冲给药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起（在体凝胶、毫微球体系等）特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小发展特点a.某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等临床使用有异议）；b.t1/220h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等临床实用性）；c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等剂量问题）；d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）e.从12小时/次24小时/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）（三）经皮给药系统（三）经皮给药系统transdermal drug delivery transdermal drug delivery systemssystems，TTSTTS发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏。近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定。主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术特点：给药间隔长（17天/次），血浓平稳，可随时中断给药。发展特点发展特点a.a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，基酸衍生物、表面活性剂，AzoneAzone和和DMSODMSO衍生物等）衍生物等）b.b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题）技术等，但存在问题）c.c.大分子药物大分子药物TTSTTS研究开发（脂质体、微乳等）研究开发（脂质体、微乳等）d.d.中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等）中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等）e.e.粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等）粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等）（四）靶向给药系统（四）靶向给药系统（TDSTDS）targeting drug delivery targeting drug delivery systemsystem 新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。一级靶向（器官及组织靶向）二级靶向（细胞靶向）三级靶向（分子型靶向）特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。发展特点发展特点a.a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pHpH敏感、热敏感、热敏感脂质体等）敏感脂质体等）b.b.微乳和微粒（表面修饰疏水性微乳和微粒（表面修饰疏水性亲水性，如吐温亲水性，如吐温8080修饰修饰脑靶向）脑靶向）c.c.毫微粒和毫微囊毫微粒和毫微囊d.d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）入微型摄象装置）总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制备工艺的优化方面制备工艺的优化方面（五）质量控制的作用及意义药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。药品的全面质量管理包括：研究生产供应使用检验（多单位、部门）GLPGMPGSPGCPAGC（分析质量控制）我们将着重注意：研究及生产中如何控制药品质量（六）稳定性与质量控制（六）稳定性与质量控制药品稳定性主要包括：1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三要素）安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料），稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。稳定性研究：稳定性研究：贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。申报中必不可少）。药品不稳定：药品不稳定：不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。及社会造成不良影响。三、处方设计、制备工艺三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响对药品质量及稳定性的影响1.1.处方组分的影响处方组分的影响原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。等；辅料来源、批号、水分、杂质等。2.2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳定性、可控性、规范科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性性遵循的总体原则遵循的总体原则a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）d.原辅料、辅料辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热法：DSC）（一）骨架型和包衣型（一）骨架型和包衣型DDSDDS骨架型DDS:由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降）包衣型DDS:不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布）骨架型和包衣型骨架型和包衣型DDSDDS的主要问题的主要问题骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但可调性较好。2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。（二）微粉化技术（二）微粉化技术 对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：极大地降低药物粒子达到微米级（间断式生产（母液的利用）；3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附；4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等（四）固体分散技术（四）固体分散技术药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物）随着载体量的增加微晶无定型固体溶液）特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等固体分散技术应注意的事项固体分散技术应注意的事项1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等2.小试大生产过程中：*载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物；*制备工艺的选择：根据载体及药物性质；*加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的保温时间；*干燥方法：真空减压常压，吸附后制粒干燥较佳；*老化：晶型的转化、结晶的长大溶出度或释放度、AUC改变；*制粒时粘合剂溶剂的再溶解析晶（大生产的制备时间一般小试）（五）制备工艺对药品质量（五）制备工艺对药品质量及稳定性的影响及稳定性的影响湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等）1.投料量的提高（混合、包衣效率等）2.机械类型（一般、高速压片等）3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等）一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀性可能出现问题 药物+辅料 粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等）混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷）加粘合剂（水或醇性）：小试量大生产(75%);软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度）过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多）箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）干燥（温度、时间）过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）整粒（孔径的选择、挤压力大小）加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用）压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）片剂大生产中常出现的问题：片剂大生产中常出现的问题：*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）*加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）留增加等）*新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：*可溶性成分的表面迁移（箱式可溶性成分的表面迁移（箱式 流化、微波）流化、微波）含量不含量不均匀（颗粒内、颗粒间）均匀（颗粒内、颗粒间）*温度不均匀（下部温度不均匀（下部 上部，含水量及颗粒硬度不同等）上部，含水量及颗粒硬度不同等）*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）药物、辅料预处理（无菌、热原、色泽、含量和含水量测定；容器和溶剂处理等）加溶剂、助溶或增溶剂（符合注射级要求、毒性、最低用量等）溶解（搅拌）：容器、管道材质；溶解方式、时间、温度；原辅料加入顺序等）加活性炭：脱色、除热原、助滤、吸附；用量和保温时间过滤（三级）：滤器类型、材质、吸附性；过滤方式和速度；黏度和温度；回滤等）中间体测定、空气净化（但孔径不同，金属离子的影响等）灌封（拉封）：容器质量和洁净度；剂量、火焰调节；联动性和成品率等）热压、微波、旋转式（效率高、时间短、防分层、破裂等）灭菌（温度、时间、放置位置、数量、安全性等）检漏、清洗（趁热或减压色水喷淋；玻璃膨胀问题，防止漏检）灯检（设备、照度等，澄明度：微粒、色泽、外观等）印字、包装（符合药包材要求，批号，说明书，得率等）成品抽检（无菌、热原、pH等质检项目；特殊毒性和降压物质等）注射剂大生产中常出现的问题：注射剂大生产中常出现的问题：*设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大生产不同等）生产不同等）*操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和时间，搅拌速度和效率，提高干燥温度等）时间，搅拌速度和效率，提高干燥温度等）*环境条件（层流台环境条件（层流台洁净室，大生产小试等）洁净室，大生产小试等）*得率问题（预试小试；正常生产得率问题（预试小试；正常生产小试）小试）*成品质量（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；成品质量（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；pHpH等等波动较大；一般情况大生产小试）波动较大；一般情况大生产小试）*漏检问题（应尽量避免）漏检问题（应尽量避免）*批间、批内差异（原辅料和容器来源、批号；工艺参数批间、批内差异（原辅料和容器来源、批号；工艺参数波动等）波动等）四、建立有效的质量控制标准四、建立有效的质量控制标准 建立合理的溶出度测定条件建立合理的溶出度测定条件1.1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等（与有关物质的分离度）等2.2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（活性剂溶液（SLS1%SLSTLC（与有效物的分离度、方法学）剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定）该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）五、体内外相关性的研究五、体内外相关性的研究1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况）2.单剂量和多剂量试验（DDS应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：Tmax、Cmax、AUC）3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性）六、稳定性的研究六、稳定性的研究1.1.稳定性影响因素试验稳定性影响因素试验（1 1）去包装，一批样品，）去包装，一批样品，0 0、（、（5 5）、）、1010天取样；天取样；（2 2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（75%75%）；饱和硝酸钾溶液（）；饱和硝酸钾溶液（92.5%92.5%）；饱和亚硝酸钠）；饱和亚硝酸钠（60%60%）；饱和醋酸钾溶液（）；饱和醋酸钾溶液（20%20%）（3 3）高温（）高温（60,60,注意重量变化，含量若下降注意重量变化，含量若下降5%5%，则需在则需在4040条件下同法试验）；高湿（条件下同法试验）；高湿（2525、75%75%和和90%RH90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（，考察制剂的吸湿性）；强光（4500500Lx4500500Lx，条，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化）件应不受外界影响，注意外观色泽变化）2.2.稳定性加速试验（包括有效期的预测）稳定性加速试验（包括有效期的预测）（1 1）拟上市包装，三批样品，）拟上市包装，三批样品，0 0、1 1、2 2、3 3（临床）、（临床）、4 4、5 5、6 6（生产）个月取样（生产）个月取样（2 2）试验条件：一般）试验条件：一般402402、755%RH755%RH；若；若6 6个月个月内样品不符合标准，则采用内样品不符合标准，则采用302302、605%RH605%RH，试验，试验6 6个月；热敏药物（个月；热敏药物（4848保存）在保存）在252252、605%RH605%RH，试验试验6 6个月个月（3 3）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药的有效期仅供参考）中应注意的事项：的有效期仅供参考）中应注意的事项：(a)(a)固体制剂不适固体制剂不适合（不均匀性、多样性等）；合（不均匀性、多样性等）；(b)(b)催化反应、光解等游离催化反应、光解等游离基反应不适合；基反应不适合；(c)(c)活化能过大、过小亦不合适；活化能过大、过小亦不合适；(d)(d)温温度应在四个水平以上，每个温度应有四个取样点；度应在四个水平以上，每个温度应有四个取样点；(e)(e)实实验温度条件下，降解类型应不变等验温度条件下，降解类型应不变等ArrheniusArrhenius指数定律是定量基础指数定律是定量基础3.3.长期试验及留样观察试验长期试验及留样观察试验（1 1）拟上市包装，三批样品，）拟上市包装，三批样品，0 0、3 3、6 6（临（临床）、床）、9 9、1212（生产）、（生产）、1818、2424、3636个月取样个月取样（2 2）试验条件：一般在）试验条件：一般在252252、605%RH605%RH（不得使用模糊概念，如室温等）；热（不得使用模糊概念，如室温等）；热敏药物在敏药物在6262应特别注意：稳定性试验测定项目的正确选应特别注意：稳定性试验测定项目的正确选择（按照最新规定）择（按照最新规定）需注意事项：需注意事项：(a)(a)基本处方确定后应迅速做预试验；基本处方确定后应迅速做预试验；(b)(b)高温和高湿不影响时，应放样重复高温和高湿不影响时，应放样重复试验确认；试验确认；(c)(c)为加速试验和长期试验准备（争取为加速试验和长期试验准备（争取时间）；时间）；(d)(d)质量标准应与临床和生产用一致质量标准应与临床和生产用一致（防止前功尽弃）；（防止前功尽弃）；(e)(e)水分对试验结果的影响（含水量控水分对试验结果的影响（含水量控制）；制）；(f)(f)试验条件的严格控制和一致性；试验条件的严格控制和一致性；(g)(g)取样的均匀性和代表性；取样的均匀性和代表性；(h)(h)测定数据的准确性（留取部分试验测定数据的准确性（留取部分试验样品，以防重复试验）样品，以防重复试验）七、新产品研发及应注意的问题七、新产品研发及应注意的问题新产品含义：新产品含义：新制剂为绝大部分，如：片剂（分散片、缓控释片）、注射剂（溶新制剂为绝大部分，如：片剂（分散片、缓控释片）、注射剂（溶液型、微粒缓控释、靶向型等）液型、微粒缓控释、靶向型等）新剂型为极少数，如：外用新剂型为极少数，如：外用透皮、气雾剂透皮、气雾剂喷雾剂喷雾剂粉末吸入剂粉末吸入剂（粉雾剂）等（粉雾剂）等仿制品种含义：仿制品种含义：现有上市品种（包括进口制剂，但应在国产品临床观察期外）现有上市品种（包括进口制剂，但应在国产品临床观察期外）注射剂不需临床试验；其他剂型与新药开发相近；缓控释制剂需动注射剂不需临床试验；其他剂型与新药开发相近；缓控释制剂需动物缓控释验证，且需生物利用度或临床试验。物缓控释验证，且需生物利用度或临床试验。（一）新制剂研发概况（一）新制剂研发概况新原料药为龙头普通制剂（口服、注射、外用）现有口服药物缓控释、透皮、黏膜现有注射药物水针、输液、粉针三者间的改变靶向中药现代化（含量和纯度提高；微粉化口服制剂；缓控释制剂；注射剂和靶向制剂等）生物技术药物（注射剂粉针；鼻腔、口腔、眼部给药）复方制剂（普通缓控释）（二）研发中应注意的问题（二）研发中应注意的问题关于处方设计、工艺流程关于处方设计、工艺流程1.1.科学性（新技术应用、技术改造、流程设计等）科学性（新技术应用、技术改造、流程设计等）2.2.合理性（辅料配比、规格、来源等）合理性（辅料配比、规格、来源等）3.3.实用性（工艺参数、控制范围、机械条件等）实用性（工艺参数、控制范围、机械条件等）4.4.重现性（重现性（3 3批以上、交叉重现、中试放大等）批以上、交叉重现、中试放大等）5.5.可控性（注意事项、解决方案、技术关键等）可控性（注意事项、解决方案、技术关键等）如：固、液料加入顺序；粉料的避免和利用；微如：固、液料加入顺序；粉料的避免和利用；微粒与热原问题等等粒与热原问题等等关于原始记录关于原始记录1.1.原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，冰点下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放冰点下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放度数据，干燥或冻干条件、时间，活性炭用量度数据，干燥或冻干条件、时间，活性炭用量及处理时间等）及处理时间等）2.2.合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，药分和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内容药分和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内容用量等）用量等）3.3.真实性（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时真实性（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时间、次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处间、次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处理方法，配置容器材质、处理方法，等）理方法，配置容器材质、处理方法，等）4.4.详细性（如：原辅料的外观、粒径、质量，注详细性（如：原辅料的外观、粒径、质量，注射用水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来射用水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来源等）源等）（三）关于报批资料的整理（三）关于报批资料的整理1.规范性：按申报资料最新最新要求，易漏项易漏项：制剂配伍问题；稳定性实验测定项目；冻干曲线等2.专业性：如8号资料一般应包括 1）处方和制备工艺流程；2）剂量、处方、制备工艺依据；3）典型处方筛选过程（可列表）及处方分析等；4）其它必要的实验项目（如：活性炭用量、配伍等）5）辅料来源及有关证明材料等3.综合性：有选择地提取实验内容，主线清晰，合理评价4.可读性：语言通顺、精炼、专业，层次分明，逻辑性强