药物降解途径及机理分析ppt课件

药物降解途径机理分析韩延春2017.08.07药物降解途径机理分析1药物降解降解：降解：由热、光、机械力、氧、化学试剂、微生物等外界因素作用下，发生分子链的断裂或化学结构发生变化的反应。目的：目的：一）了解该药物内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。二）验证降解产物分析方法的专属性。意义：意义：可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计以及产物储存条件的确定等提供有益的参考。药物降解降解：由热、光、机械力、氧、化学试剂、微生物等外界因2药物降解途径途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧简介：简介：药物降解途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧3药物降解途径途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧简介：简介：3.异构化光学异构：生色团吸收光子后发生的分子构型变化。1）外消旋化（只含有一个手性碳原子的两种旋光异构体之间的转变，如D-甘油醛和L-甘油醛）。2）差向异构化（由一种差向异构体转变成另外一种差向异构体的变化，如D-麻黄碱在酸中异构成L-假麻黄碱）。几何异构：顺式与反式异构体，如孟鲁司特钠。4.聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子，如OM-二聚、PLXT-二聚5.脱羧一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基放出CO2的反应，如氟喹诺酮类化合物。药物降解途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧4药物降解案例：案例：缬沙坦的降解产物 药物降解案例：缬沙坦的降解产物5药物降解降解：降解：降解行为 Thedrugdegradedanextentof14.1%,2.3%,6.8%and13.1%underacid,neutral,photo-neutralandphoto-acidconditions,respectivelytoformonedegradationproduct(DP)each.However,thechromatogramofthemixtureofdegradedsamplesshowedonlythreepeaksofDPs.ThereasonwasthesimilarityofDPsformedinacidandneutralconditions.Thedrugwasstableunderallotherstressconditions,includinghydrolysisinalkali、oxidation、exposureofalkalisolutionsandsoliddrugtolight,anddryheatingat80C.药物降解降解：降解行为Thedrugd6药物降解方法：方法：使用LC和LC-MS鉴定降解产物的策略 药物降解方法：使用LC和LC-MS鉴定降解产物的策略7药物降解图谱：图谱：缬沙坦的MS/TOF光谱图 药物降解图谱：缬沙坦的MS/TOF光谱图8药物降解解析：解析：缬沙坦的裂解途径药物降解解析：缬沙坦的裂解途径9药物降解图谱：图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 分子离子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在缬沙坦裂解途径中很容易找到相对应e，DP-1可以确认为e。药物降解图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图10药物降解图谱：图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 药物降解图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图11药物降解解析：解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 特征碎片峰为252，在缬沙坦MS谱图中没有出现，推测碎片结构可能为根据碎片逆推DP-2可能为结构：根据分子离子峰336可判断其结构药物降解解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图12药物降解图谱：图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 药物降解图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图13药物降解解析：解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 分子离子峰为434，比缬沙坦MS（436）少2，发生这种情况1）氧化（去氢可的松可的松）2）去氢异构（二氢吡啶 吡啶）3）自由基成环（）从结构上推测DP-3可能发生第3种情况：根据碎片峰可推测出结构药物降解解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图14药物降解机理：机理：缬沙坦的降解机理药物降解机理：缬沙坦的降解机理15药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）概述：概述：最常见的药物降解途径之一，一种化学键被水分子裂解原因：原因：首先，含有易水解的官能团或结构药物分子。这些官能团结构包括酯、内酯、酰胺、内酰胺，氨基甲酸酯类、磷酸、磷酰胺、磺酰胺、亚胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍存在，液体（如在水溶液配方中）或结晶水（如结晶性药物和赋形剂），空气等。影响水解速率因素：影响水解速率因素：温度、pH、盐或离子强度、溶剂和其他添加剂，如络合剂，表面活性剂和赋形剂等。机理：机理：药物降解HydrolyticDegradation（水解降16药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：1）酯类药物举例：举例：阿司匹林药物降解HydrolyticDegradation（水解降17药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：2）内酯类药物举例：举例：辛伐他汀 罗红霉素罗红霉素药物降解HydrolyticDegradation（水解降18药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：3）酰胺类药物举例：举例：3个1-肾上腺素受体拮抗剂消炎痛药物降解HydrolyticDegradation（水解降19药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：4）-内酰胺类药物（头孢他啶）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降20药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：4）-内酰胺类药物举例：举例：氨基青霉素药物降解HydrolyticDegradation（水解降21药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：5）氨甲基甲酸盐类药物（雌氮芥 美罗培南）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降22药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：6）磷酸盐或磷酰胺类药物（泼尼松龙磷酸钠 倍他米松磷酸钠 福沙吡坦二甲葡胺）举例：举例：环磷酰胺药物降解HydrolyticDegradation（水解降23药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：7）磺胺类药物（偶氮磺胺、氨苯磺胺、新诺明）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降24药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：8）酰亚胺和硫脲类药物（N-糖苷-苯巴比妥）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降25药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物（拉米夫定）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降26药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物举例：举例：妥布霉素药物降解HydrolyticDegradation（水解降27药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：10）醚类和环氧类药物（度洛西汀）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降28药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：10）醚类和环氧类药物（黄曲霉毒素B1）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降29药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：分类：11）酯交换和形成酰胺类药物（双氯灭痛、戊酸倍他米松）举例：举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降30药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）其他：其他：除去以上药物自身结构决定的水解降解，处方中其他辅料对药物水解也有影响。表面活性剂：表面活性剂：某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。栓剂、软膏剂栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。明胶微球明胶微球作为一种药物载体可延长一定的水解时间，因而可有效延长所载药物的释放时间,减缓药物突释。某些赋形剂赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。药物降解HydrolyticDegradation（水解降31药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）辅料：辅料：普通片剂的赋形剂典型的水分含量药物降解HydrolyticDegradation（水解降32药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）辅料：辅料：有水解功能非高分子辅料药物降解HydrolyticDegradation（水解降33药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）辅料：辅料：可能水解的聚合物赋形剂药物降解HydrolyticDegradation（水解降34药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）包装：包装：常用包装材料的水蒸气透过率药物降解HydrolyticDegradation（水解降35药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）避免：避免：1.改进药物剂型和生产工艺2.制成固体剂型。在水溶液中不稳定的药物,可以制成固体剂型以提高其稳定性,如用二氧化硅做干燥剂可以提高阿司匹林片剂的稳定性。3.调节PH 4.制成微囊或包合物5.制成稳定的盐。一般药物的水溶性越小,稳定性越好,所以易水解的药物制成难溶性盐或酯,可以提高其稳定性。例如:阿托品和硫酸生成的盐,匹鲁卡品和硝酸生成的盐等都比游离碱的稳定性高;维生素A和维生素E都不稳定,生成醋酸酯后稳定性提高;维生素C在空气中极易氧化,若制成苯甲酸酯(疗效与维生素C相同),稳定性大为增强。6.增加缓冲胶或表面活性剂7.改善包装8.低温保存药物降解HydrolyticDegradation（水解降36药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）概述：概述：最常见的药物降解途径之一，它的降解路径也许是最复杂的，氧化剂的来源是氧分子（O2），药物氧化降解通常是自由基引发的，起始于形成自由基的初始阶段（这一步是限速），其次是一个传播相并最终终止阶段。影响氧化因素：影响氧化因素：氧的浓度、温度、PH、金属离子、光、其他添加物。药物降解OxidativeDegradation（氧化降解37药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化1）FentonReactionandUdenfriendReactionOverviewofoxygenandreactiveoxygenspecies药物降解OxidativeDegradation（氧化降解38药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化1）FentonReactionandUdenfriendReaction药物降解OxidativeDegradation（氧化降解39药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化1）FentonReactionandUdenfriendReaction药物降解OxidativeDegradation（氧化降解40药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化2）均裂裂解热解和氧化金属离子氧化过氧化氢异裂药物降解OxidativeDegradation（氧化降解41药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化3）自动氧化自由基链反应动力学行为药物降解OxidativeDegradation（氧化降解42药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应1）过氧化物的异裂与胺类化合物、硫代化合物、相关化合物的 氧化物的异裂药物降解OxidativeDegradation（氧化降解43药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应2）过氧化物和和环氧化合物的异裂药物降解OxidativeDegradation（氧化降解44药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）药物降解OxidativeDegradation（氧化降解45药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）药物降解OxidativeDegradation（氧化降解46药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物（阿司匹林）举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解47药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：举例：胆固醇药物降解OxidativeDegradation（氧化降解48药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：举例：氯吡格雷药物降解OxidativeDegradation（氧化降解49药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：举例：吗啡药物降解OxidativeDegradation（氧化降解50药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：举例：吗啡药物降解OxidativeDegradation（氧化降解51药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：举例：洛伐他汀 辛伐他汀药物降解OxidativeDegradation（氧化降解52药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：2）容易被过氧化物去除双键类药物举例：举例：替加滨、吲哚药物降解OxidativeDegradation（氧化降解53药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：3）叔胺类药物A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解54药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：3）叔胺类药物A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物举例：举例：消炎痛药物降解OxidativeDegradation（氧化降解55药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：3）叔胺类药物A）氧化后续举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解56药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：3）叔胺类药物B）氮氧化物分解：二级和三级降解途径举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解57药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：3）叔胺类药物B）氮氧化物分解：二级和三级降解途径举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解58药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：3）叔胺类药物C）通过三级胺的自由基正离子中间体介导的氧化举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解59药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：4）烯胺和亚胺希夫碱类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解60药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：4）烯胺和亚胺希夫碱类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解61药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：4）烯胺和亚胺希夫碱类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解62药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：5）硫醚(有机硫醚)，硫醚，硫醇等类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解63药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：5）硫醚(有机硫醚)，硫醚，硫醇等类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解64药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：5）硫醚(有机硫醚)，硫醚，硫醇等类药物举例：举例：蛋氨酸 孟鲁司特钠 西咪替丁 雷尼替丁药物降解OxidativeDegradation（氧化降解65药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：6）负离子/烯醇介导的自然氧化类药物(氨丁三醇)举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解66药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：6）负离子/烯醇介导的自然氧化类药物（罗非昔布）举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解67药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：6）负离子/烯醇介导的自然氧化类药物(倍他米松)举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解68药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：7）含醇、醛和酮类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解69药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：7）含醇、醛和酮类药物（地塞米松）举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解70药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：7）含醇、醛和酮类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解71药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：7）含醇、醛和酮类药物举例：举例：（雄甾-4-烯-3,17-二酮）药物降解OxidativeDegradation（氧化降解72药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：8）芳香环的氧化（酚，多酚和醌）类药物举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解73药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：8）芳香环的氧化（酚，多酚和醌）类药物（舒喘灵）举例：举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解74药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：8）芳香环的氧化（酚，多酚和醌）类药物举例：举例：肾上腺素药物降解OxidativeDegradation（氧化降解75药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：8）芳香环的氧化（酚，多酚和醌）类药物举例：举例：9-羟基玫瑰树碱药物降解OxidativeDegradation（氧化降解76药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：9）杂环芳香环氧化类药物举例：举例：吗啡药物降解OxidativeDegradation（氧化降解77药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：分类：9）杂环芳香环氧化类药物举例：举例：咪康唑药物降解OxidativeDegradation（氧化降解78药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）其他：其他：除去以上药物自身结构决定氧化降解，处方中其他辅料对药物氧化也有影响。药物降解OxidativeDegradation（氧化降解79药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）其他：其他：已经有报道了引起药物降解是减少糖类，醛类，氢氧化合物，有机酸还有酯，重金属和微量金属，硝酸盐/亚硝酸盐自由基。药物降解OxidativeDegradation（氧化降解80药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）醛类：醛类：甲醛、乙醛和糠醛（其他可能的醛）是常见的醛杂质，存在于MCC，淀粉、预糊化淀粉、交联聚维酮、吡咯烷酮，羟丙基纤维素，聚乙二醇，和乳糖等药物降解OxidativeDegradation（氧化降解81药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）醛类：醛类：厄贝沙坦药物降解OxidativeDegradation（氧化降解82药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）过氧化物类：过氧化物类：药物制剂中活性过氧化物来源于高分子辅料，如聚维酮、羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯氧化和聚山梨酯。许多药用辅料包含过氧化氢（HPO）微量杂质，尤其是作为生产聚合物赋形剂的副产物而留下痕量过氧化物。金属离子金属离子:前面的FentonReaction讲过药物降解OxidativeDegradation（氧化降解83药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）避免：避免：1.保持药物在干燥状态，必要时才做成溶液2.避免与氧气接触3.保持药剂适当的pH 4.避免引入微量金属离子或加入适当的配位体化合物5.添加适当的抗氧剂6.科学地选择适宜的消毒灭菌温度、控制加热时间，严格执行工艺规程7.易氧化药物的贮存也应尽可能使用低温库或冷库药物降解OxidativeDegradation（氧化降解84