临床科研设计——随机对照试验--课件

临床科研设计(3)随机对照试验1ppt课件临床科研设计(3)随机对照试验1ppt课件随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型2ppt课件随机对照试验随机对照试验的基本概念2ppt课件随机对照试验的概念随机对照试验的概念l随随机机对对照照试试验验（randomized randomized controlled controlled trialtrial，RCTRCT）是是在在人人群群中中进进行行的的、前前瞻瞻性性的的、用用于于评评估估医医学学干干预预措措施施效效果果的实验性对照研究。的实验性对照研究。l它它把把研研究究对对象象随随机机分分配配到到不不同同的的比比较较组组，每每组组施施加加不不同同的的干干预预措措施施，然然后后通通过过适适当当时时间间的的随随访访观观察察，估估计计比比较较组组间间重重要要临临床床结结局局发发生生频频率率的的差差别别，以以定定量量估估计计不不同同措措施施的的作作用或效果的差别。用或效果的差别。l除除对对照照和和随随机机分分组组外外，随随机机对对照照试试验验通通常常还还会会采采用用分分组组隐隐匿匿、安安慰慰剂剂、盲盲法法、提提高高依依从从性性和和随随访访率率、使使用用维维持持原原随随机分组分析等降低偏倚的措施。机分组分析等降低偏倚的措施。l随随机机对对照照试试验验是是目目前前评评估估医医学学干干预预措措施施效效果果最最严严谨谨、最最可可靠的科学方法。靠的科学方法。3ppt课件随机对照试验的概念随机对照试验（randomized con处理因素处理因素随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 平行组对照示意图平行组对照示意图随机对照临床试验的基本原理随机对照临床试验的基本原理4ppt课件处理因素结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组 随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型5ppt课件随机对照试验随机对照试验的基本概念5ppt课件l临临床床研研究究不不同同于于动动物物实实验验，它它研研究究的的对对象象是是人人，人人既既具具有有生生物物性性又又具具有有社社会会性性，受受试试对对象象的的主主观观因因素素会会导导致致试试验验结结果果产产生生偏偏倚倚。试试验验中中有有更更多多的的外外来来因因素素难难以以控控制制，特特别别是是研研究究对对象象的的同同质质性性、依从性依从性等。等。l临临床床试试验验也也有有别别于于临临床床治治疗疗，临临床床治治疗疗是是根根据据每每一一位位患患者者的的具具体体情情况况对对症症施施治治，无无需需统统一一的的方方案案，目目的的是是将将患患者者治治好好；临临床床试试验验是是为为了了探探索索某某种种新新的的处处理理方方法法是是否否安安全全、有有效效，所所以以必必须须有有一一个个共共同同遵遵循循的的试试验验方方案案，对对所所有有参参与与试试验验的的受受试试对对象象均按同一方案进行治疗或处理。均按同一方案进行治疗或处理。6ppt课件临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具随机对照试验的基本原则l伦理性与科学性伦理性与科学性l科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。7ppt课件随机对照试验的基本原则伦理性与科学性7ppt课件伦理性伦理性l临临床床试试验验应应优优先先考考虑虑到到人人的的利利益益以以及及相相关关伦伦理理道道德德的的问问题题，必必须须符符合合赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言和和国国际际医医学学科科学学组组织织委委员员会会颁颁布布的的人人体体生生物物医医学学研研究究国国际际道道德德指指南南的的道道德德原原则则，即即公公正正、尊尊重重人人格格、力力求求使使受受试试者者最最大大限限度度收收益益和和尽尽可可能能避避免免损损害害。必必须须得得到到有有关关药药品品监监督督管管理理部部门门或或所所在在医医疗疗单单位位伦伦理理委委员员会会的的批批准准，同同时时得得到到受受试试对对象象或或其其家家属属、监监护护人的人的知情同意知情同意。8ppt课件伦理性8ppt课件科学性 l科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机随机 对照对照 均衡均衡 重复重复 盲法盲法9ppt课件科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：9ppt课件研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素10ppt课件研究对象处理因素效应指标解释专业问题非处理因素10ppt课件研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+对照原则对照原则11ppt课件研究对象处理因素效应指标研究对象A研究对象B处理因素非处理因对照原则l对对照照即即在在研研究究过过程程中中，确确立立可可供供相相互互比比较较的的组组别别，其其目目的的在在于于控控制制各各种种混混杂杂因因素素、鉴鉴别别处处理理因因素素与与非非处处理理因因素素的的差差异异，消消除除和和减减小小实实验验误误差差，提提高高研研究究结结果果的的真真实实性性和和可可靠靠性性。对对照照的的种种类类有有很很多多，可可根根据据研研究究目目的的和和内内容容加以选择。加以选择。12ppt课件对照原则对照即在研究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在l1.1.空白对照空白对照l即即对对照照组组不不施施加加任任何何处处理理因因素素。多多用用于于动动物物实实验验，不不宜宜用用于于临临床床疗疗效效研究。研究。l2.2.实验对照实验对照l指指对对照照组组不不施施加加处处理理因因素素，但但施施加加某某种种与与处处理理因因素素相相同同的的实实验验条条件件。凡凡实实验验因因素素夹夹杂杂重重要要的的非非处处理理因因素素，对对实实验验效效应应产产生生影影响响时时宜宜采采用用此此法。法。13ppt课件1.空白对照13ppt课件l3.3.安慰剂对照安慰剂对照l安安慰慰剂剂是是一一种种伪伪药药物物，其其外外观观、剂剂型型、大大小小、颜颜色色、重重量量、气气味味和和口口味味等等都都与与研研究究药药尽尽可可能能相相同同或或相相似似，但但不不含含有有任任何何药药理理活活性性物物质质的的制制剂。剂。4.4.标准对照标准对照即即采采用用目目前前标标准准的的、公公认认的的、通通用用的的方方法法作作对对照照。在在评评价价某某新新药药的的疗疗效效时时，为为不不延延误误患患者者的的治治疗疗，对对于于急急性性病病、危危重重病病和和有有特特殊殊治治疗疗办办法法的的疾疾病病，往往往往应应用用已已知知的的被被公公认认的的、疗疗效效比比较较好好且且比比较较稳稳定定的的同类药物作标准对照。同类药物作标准对照。14ppt课件3.安慰剂对照4.标准对照14ppt课件l5.5.历史对照历史对照l又又称称文文献献对对照照、潜潜在在对对照照或或回回顾顾对对照照。是是以以过过去去疗疗法法为为对对照照组组，以以现现在的新疗法为试验组。在的新疗法为试验组。6.6.自身对照自身对照自自身身对对照照是是在在同同一一受受试试对对象象的的不不同同时时间间、不不同同部部位位或或对对称称部部位位、不不同同器器官官采采取取不不同同处处理理措措施施的的对对照照，对对其其效效果果进进行行观观察察和和对对比比分分析析。自自身身对对照照的的特特点点是是既既节节省省病病例例数数，又又易易控控制制实实验验条条件件，因因此此很很适适合合有有些些不不便便于于另另设设对对照照组组的的中中医医临临床床研研究究。一一般般用用于于慢慢性性疾疾病病，如如高高血血压压、神神经经系系统统性性疾病。疾病。15ppt课件5.历史对照6.自身对照15ppt课件l7.7.相互对照相互对照l是是一一种种不不另另设设对对照照，而而是是将将几几种种处处理理因因素素互互为为对对照照或或几几个个试试验验组组相相互互比比较较的的方方法法。例例如如，中中药药组组、西西药药组组、中中西西医医结结合合组组治治疗疗某某病病的的对对照照。这这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。8.8.复合处理对照复合处理对照是是在在对对试试验验组组与与对对照照组组均均给给予予一一种种基基础础处处理理因因素素之之外外，试试验验组组再再加加上上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。16ppt课件7.相互对照8.复合处理对照16ppt课件中医临床研究设计常见的对照形式中医临床研究设计常见的对照形式17ppt课件中医临床研究设计常见的对照形式17ppt课件研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B=随机、均衡原则随机、均衡原则？非处理因素非处理因素18ppt课件研究对象处理因素效应指标研究对象A研究对象B=随机、均衡原则随机原则 l是是指指采采用用随随机机的的方方式式，使使每每个个受受试试对对象象均均有有同同等等的的机机会会被被抽抽取取或或分分配配到到实实验验组组和和对照组。对照组。随机抽样随机抽样随机分组随机分组实验顺序随机实验顺序随机19ppt课件随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被20随机分组的作用l1、避免主观因素的参与l2、控制系统的误差l3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用l4、随机化是统计推断的基础20ppt课件20随机分组的作用1、避免主观因素的参与20ppt课件21随机分组的原则l医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗。医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗。l医医生生和和患患者者都都不不能能从从一一个个患患者者已已经经进进入入的的组组别别推推测测出出下下一一个个患患者将分配到哪一组。者将分配到哪一组。l每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。21ppt课件21随机分组的原则医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪l 随机随机随便随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效检验结果无效22ppt课件 随机随便22ppt课件23常用的随机分组方法l简单随机法（完全随机法）简单随机法（完全随机法）l区组随机法区组随机法l分层随机法分层随机法l动态最小随机法动态最小随机法23ppt课件23常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）23ppt课件24简单随机法l又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。l通通过过随随机机数数字字表表、计计算算机机软软件件生生成成等等方方法法产产生生随随机机数数，然然后后根根据据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。24ppt课件24简单随机法又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一25l排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组25ppt课件25排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组25ppt课件26区组随机法l区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。l区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组。l区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。l区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。26ppt课件26区组随机法区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象27区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。缺点：每个区组内的人数不宜过多；如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。27ppt课件27区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等，而且条28以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组28ppt课件28以三种处理为例：28ppt课件29分层随机法l分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。l分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。l基本思想：对各层分别制作随机分配表l一般用于各层样本量比较大l分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。29ppt课件29分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或30l分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。l分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机。l分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机法分层随机法30ppt课件30分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一段分层区组随机的SAS代码31ppt课件一段分层区组随机的SAS代码31ppt课件一段分层区组随机的SPSS代码input program.Loop#i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file.End input pute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.Recode rii(1=1)(2=1)(3=1)(4=1)(5=2)(6=2)(7=2)(8=2)into group.Execute.32ppt课件一段分层区组随机的SPSS代码input program.33随机分配方案的隐藏l 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%41%。l在开放性研究中，应先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案。33ppt课件33随机分配方案的隐藏 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐中医临床研究的随机分组策略l随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。l中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。l在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型。34ppt课件中医临床研究的随机分组策略随机化是保证试验组和对照组之间非处先分型后分组l其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。35ppt课件先分型后分组其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量先分组后分型l其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。36ppt课件先分组后分型其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只均衡原则l均均衡衡指指试试验验组组与与对对照照组组(或或相相互互比比较较的的组组)之之间间非非处理因素的相同或相近。处理因素的相同或相近。l均均衡衡的的意意义义在在于于使使非非处处理理因因素素在在组组间间达达到到均均衡衡性性或可比性，提高结论的真实性。或可比性，提高结论的真实性。l临临床床研研究究的的主主要要非非处处理理因因素素为为：年年龄龄、性性别别、病病情情、病病程程、疾疾病病分分期期、体体重重、疾疾病病史史、家家族族史史、经济条件、初始病情等；经济条件、初始病情等；l随随机机原原则则可可以以部部分分解解决决均均衡衡问问题题，在在小小样样本本情情况况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。l在在贯贯彻彻均均衡衡原原则则的的时时候候，除除了了做做好好随随机机以以外外，很很重要的一点是对基线资料的收集与评价。重要的一点是对基线资料的收集与评价。37ppt课件均衡原则均衡指试验组与对照组(或相互比较的组)之间非处理因素基线l基基线线是是指指研研究究对对象象在在接接受受处处理理措措施施之之前前的的基基本本情情况况，包包括括各各组组的的人人口口学学资资料料和和临临床床特特征征指指标标。基基线线资资料料包包括括病病人人一一般般资资料料、病病史史询询问问、体体格格检检查查和和实实验验室室检检查查数数据据。按按照照研研究究性性质质与与病病种种的的不不同同要要求求，所所测测定定的的基基线线资资料料数数据据不不仅仅限限于于具具体体数数值值，也也可可按按不不同同因因素素分分类类后后的的等等级级：如如病病情情的的轻轻、中中、重重，或或按按经经济济收收入入分分成成的的经经济济等等级级，或或是是否否暴暴露露于非研究因素的危险因素等级等。于非研究因素的危险因素等级等。38ppt课件基线基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的基线均衡性l基基线线资资料料的的均均衡衡性性原原则则是是指指除除了了处处理理因因素素不不同同外外，其其他他对对观观察察结结果果有有影影响响的的因因素素应应尽尽量量一一致致。组组间间基基线线资资料料的的均均衡衡性性目目的的是是保保证证反反应应变变量量观观察察结结果果的的组组间间可可比比性性，以以便便在在相相似似的的基基线线条条件件下下考考察察处处理因素对观察结果的真实影响。理因素对观察结果的真实影响。39ppt课件基线均衡性基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对基线均衡性的保证措施l（1）制定研究对象的选择标准）制定研究对象的选择标准l（2）制定统一的检测标准）制定统一的检测标准l（3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔l（4）防止向均数回归现象的影响）防止向均数回归现象的影响l（5）将将重重要要的的影影响响预预后后的的因因素素进进行行配配对对、配配伍伍、分层随机等处理分层随机等处理40ppt课件基线均衡性的保证措施（1）制定研究对象的选择标准40ppt课基线资料在统计学处理中的作用l（1 1）基线资料的比较）基线资料的比较l基基线线资资料料的的组组间间比比较较，主主要要根根据据资资料料的的数数据据类类型型和和实实验验设设计计类类型型（如如配配对对、配配伍伍、独独立立），采采用用相相应应的的统统计计方方法法。计计数数资资料料的的组组间间比比较较采采用用卡卡方方检检验验；计计量量资资料料如如服服从从正正态态分分布布，采采用用t t 检检验验和和方方差差分分析析（方方差差齐齐或或者者转转换换后后方方差差齐齐），如如不不服服从从正正态态分分布布，则则采采用用秩秩和和检检验验；有有序序等等级级资资料料的的组组间间比比较较采用秩和检验。采用秩和检验。l（2 2）协方差分析）协方差分析l对对于于效效应应指指标标为为计计量量资资料料的的研研究究，如如果果有有重重要要的的基基线线资资料料不不均衡需要调整，可采用协方差分析。均衡需要调整，可采用协方差分析。l（3 3）多维分类资料的卡方检验（）多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）l对对于于效效应应指指标标为为计计数数资资料料的的研研究究，如如果果有有重重要要的的基基线线资资料料不不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）。）。41ppt课件基线资料在统计学处理中的作用（1）基线资料的比较41ppt课l有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。l没没条条件件收收集集基基线线时时（如如获获取取组组织织标标本本），则则要要有有其其他他的的相相关关资资料料、作作为基线均衡的判断。为基线均衡的判断。l若若在在规规范范严严格格的的设设计计下下，仍仍出出现现基基线线不不均均衡衡，则则可可以以进进行行协协方方差差分分析析，作为补救措施。作为补救措施。基基线线的的临临床床研研究究重重要要性性：评评价价均均衡性、实现均衡性、校正均衡性衡性、实现均衡性、校正均衡性42ppt课件有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。基线的临床研究重要性重复原则l重重复复包包括括足足够够的的样样本本含含量量和和重重复复试试验验(或或平平行行试试验验)结结果果的的可可重重现现性性两两个个方面。方面。l重重复复的的主主要要作作用用在在于于控控制制和和估估计计实实验验(试试验验)中中的的随随机机误误差差，使使样样本本的的统统计量更好地代表总体的参数。计量更好地代表总体的参数。43ppt课件重复原则43ppt课件软件下载地址：软件下载地址：http:/ 样本量估算软件44ppt课件软件下载地址：样本量估算软件44ppt课件两样本均数比较两样本均数比较45ppt课件两样本均数比较45ppt课件l【例例1 1】某某医医院院欲欲研研究究中中药药治治疗疗某某病病的的临临床床疗疗效效，以以血血沉沉作作为为疗疗效效指指标标，临临床床预预试试验验该该中中药药可可使使病病人人血血沉沉平平均均下下降降3.4 3.4 mm/hmm/h，标标准准差差为为1.2mm/h1.2mm/h，西西药药可可使使病病人人血血沉沉平平均均下下降降4.8mm/h4.8mm/h，标标准准差差为为2.5mm/h2.5mm/h，为为了了进进一一步步观观察察该该中中药药的的疗疗效效，问问：需需要观察多少病例数要观察多少病例数?46ppt课件【例1】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指两样本率比较47ppt课件两样本率比较47ppt课件l【例例2 2】某某医医院院用用中中医医治治疗疗、中中西西医医结结合合治治疗疗两两种种方方法法治治疗疗慢慢性性气气管管炎炎患患者者，经经初初步步观观察察，用用中中医医治治疗疗组组的的近近控控率率甲甲药药为为 35 35%，中中西西医医结结合合治治疗疗为为 45 45%。现现拟拟进进一一步步试试验验,间间每每组组需需观观察察多多少少例例，才才可可能能在在 =0.05 0.05 的的水水准准上上发发现现两两种种疗疗法法近近控控率率有相差有相差?48ppt课件【例2】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管盲盲 法原则法原则l盲盲法法指指在在临临床床试试验验中中研研究究者者或或受受试试者者不不知知道道试试验验对对象象分分配配所所在在组组接接受受的是试验措施还是对照措施的试验方法。的是试验措施还是对照措施的试验方法。l盲盲法法的的目目的的是是克克服服可可能能来来自自研研究究者者或或受受试试对对象象的的主主观观因因素素所所导导致致的的偏偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。49ppt课件盲 法原则49ppt课件l1.1.单盲单盲l是是指指受受试试对对象象处处于于盲盲态态。在在实实施施一一个个试试验验时时，对对于于受受试试对对象象的的分分组组或或所所施施加加的的研研究究因因素素(如如选选用用药药物物)，只只有有研研究究者者知知道道，而而受受试试对对象象不不知知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。2.2.双盲双盲指指研研究究者者和和受受试试对对象象均均处处于于盲盲态态，目目的的在在于于减减小小来来自自两两者者主主观观因素所致的偏倚。因素所致的偏倚。50ppt课件1.单盲2.双盲50ppt课件l3.3.双盲双模拟双盲双模拟l是是在在临临床床试试验验中中，当当两两种种处处理理(如如药药物物的的剂剂型型、给给药药方方法法等等)不不能能做做到到相相同同时时，使使试试验验保保持持双双盲盲的的一一种技术。种技术。l试试验验药药与与对对照照药药各各准准备备一一种种安安慰慰剂剂，试试验验药药的的安安慰慰剂剂与与试试验验药药外外观观相相同同，对对照照药药的的安安慰慰剂剂与与对对照照药药外外观相同。观相同。l试试验验组组的的受受试试者者服服用用试试验验药药加加对对照照组组的的安安慰慰剂剂；对对照照组组的的受受试试者者则则服服用用对对照照药药加加试试验验药药的的安安慰慰剂剂。各各药药和和其其安安慰慰剂剂服服用用方方法法相相同同。因因此此从从整整个个用用药药情情况况来来看看，每每个个受受试试者者所所服服用用的的药药物物、每每日日次次数数、每每次次片片数数在在外外观观上上或或形形式式上上都都是是一一样样的的，这这就就保保证证了了双双盲法的实施。盲法的实施。51ppt课件3.双盲双模拟51ppt课件双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲双模拟技巧A药B药A药试验药 1B药对照药 2A药安慰剂3B药安慰剂4服A药组：(A试验药，B安慰剂 14)服B药组：(B试验药，A安慰剂 23)52ppt课件双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲双模拟技巧A药B药A药盲法实施盲法实施l编制随机分组表l根据不同组别将药物编号分成两部分l贴药物标签l混合53ppt课件盲法实施编制随机分组表53ppt课件编制随机分组表编制随机分组表54ppt课件编制随机分组表54ppt课件根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分55ppt课件根据不同组别将药物编号分成两部分55ppt课件贴药物标签（贴药物标签（A A）56ppt课件贴药物标签（A）56ppt课件贴药物标签（贴药物标签（B B）57ppt课件贴药物标签（B）57ppt课件l将A、B组的两种药分别放置于不同房间。l将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。l完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。58ppt课件将A、B组的两种药分别放置于不同房间。58ppt课件第一次揭盲第一次揭盲59ppt课件第一次揭盲59ppt课件第二次揭盲第二次揭盲60ppt课件第二次揭盲60ppt课件紧急破盲紧急破盲61ppt课件紧急破盲61ppt课件随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型62ppt课件随机对照试验随机对照试验的基本概念62ppt课件随机对照试验设计的基本要素l研究对象研究对象l处理因素处理因素l效应指标效应指标研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题63ppt课件随机对照试验设计的基本要素研究对象研究对象处理因素效应指标解l作为研究对象必须满足以下条件：作为研究对象必须满足以下条件：l对处理因素敏感。对处理因素敏感。l对处理因素有比较稳定的反应性。对处理因素有比较稳定的反应性。l可行性等。可行性等。受试对象的选择应有一定的标准：受试对象的选择应有一定的标准：受试对象为患者时，应包括诊断标准受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳、纳人与排除的标准；人与排除的标准；1.1.研究对象的设计研究对象的设计64ppt课件作为研究对象必须满足以下条件：受试对象的选择应有一定的标准：研究对象的三大标准l诊诊断断标标准准：是是指指能能够够正正确确诊诊断断一一个个疾疾病病或或证证候候的的现现行行公公认认标标准准，是是研研究究对对象象纳纳入入的的基基本本前前提提，又又是是保保证证研研究究质质量量与与真真实实性性的的基基础础。分分为为西西医医诊诊断断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。l纳纳入入标标准准：是是指指研研究究者者根根据据研研究究目目的的制制定定符符合合其其临床研究的对象的标准。临床研究的对象的标准。l排排除除标标准准：是是指指不不应应该该被被纳纳入入研研究究的的受受试试者者条条件件。其其目目的的在在于于排排除除对对治治疗疗方方案案（干干预预措措施施）的的疗疗效效和安全性评估等研究结论有影响的因素。和安全性评估等研究结论有影响的因素。l三大标准三大标准的目的是保证研究对象具有的目的是保证研究对象具有同质性同质性。65ppt课件研究对象的三大标准诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的2.2.处理因素（干预措施）的设计处理因素（干预措施）的设计l亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素。l处处理理因因素素的的强强度度称称为为水水平平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平。l在临床研究的全过程中，要抓抓住住主主要要处处理理因因素素，区区分分处处理理与与非非处处理理因素因素。66ppt课件2.处理因素（干预措施）的设计66ppt课件l处处理理因因素素必必须须标标准准化化。处处理理因因素素要要始始终终保保持持不不变变，按一个标准进行实验。按一个标准进行实验。l如如果果实实验验的的处处理理因因素素是是药药物物，那那么么药药物物的的成成分分、剂剂型型、含含量量、出出厂厂批批号号、给给药药时时间间、给给药药途途径径等等必须保持不变，按一个标准进行实验。必须保持不变，按一个标准进行实验。l如如果果实实验验的的处处理理因因素素是是手手术术，那那么么就就不不能能开开始始时时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。67ppt课件处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实3.3.效应指标的设计效应指标的设计l是是处处理理因因素素作作用用于于受受试试对对象象所所引引起起的的反反应应强强弱弱，它它通通过过具具体体的的效效应应指指标标来来表表达达。效效应应指指标标的的选选择择应应根根据据研研究究目目的的，结结合合专专业业知知识识，在在仪仪器器和和试试剂剂允允许许的的条条件件下下，选选择择对对说说明明实实验验结结论论最最有意义的客观指标。有意义的客观指标。68ppt课件3.效应指标的设计68ppt课件l效应指标选择应注意以下几点效应指标选择应注意以下几点:l关联性：效应指标与研究目的有本质联系。关联性：效应指标与研究目的有本质联系。l客观性：尽量选用客观性强的指标。客观性：尽量选用客观性强的指标。l灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。l精确性：包括准确度与精密度。精确性：包括准确度与精密度。69ppt课件效应指标选择应注意以下几点:69ppt课件研究效应指标的分类l主要指标和次要指标主要指标和次要指标l结局指标和替代指标结局指标和替代指标l安全性指标安全性指标l卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标l软指标软指标70ppt课件研究效应指标的分类主要指标和次要指标70ppt课件主要指标和次要指标l主主要要指指标标是是能能够够为为临临床床研研究究目目的的提提供供可可信信证证据据的的指指标标，应应选选择择易易于于量量化化、客客观观性性强强的的指指标标，并并在在相相关关研研究究领领域域已已有有公公认认的的准准则则或或标标准准。临临床床研研究究如如果果能能够够用用结结局局指指标标作作为为判判断断疗疗效效的的标标准准，具具有有更更高高的的论论证证强强度。度。主要指标是样本量估算的依据。主要指标是样本量估算的依据。l次次要要指指标标是是指指与与研研究究主主要要目目的的有有关关的的附附加加支支持持指指标标，也也可可以以是是与与研研究究次要目的有关的指标。次要目的有关的指标。71ppt课件主要指标和次要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的结局指标和替代指标l结结局局指指标标是是指指对对病病人人影影响响最最大大、最最直直接接、病病人人最最关关心心、最最想想避避免免的的临临床床事事件件，包包括括疾疾病病终终点点（如如死死亡亡、残残疾疾、功功能能丧丧失失）和和某某些些重重要要的的临临床床事事件件（如如糖糖尿尿病病并并发发视视网网膜膜病病变变引引起起失失明明等等）。结结局局的的测测量量指指标标往往往往可可以以用用率率来来表表示示，如如病病死死率率、治治愈率、缓解率、复发率和生存率等。愈率、缓解率、复发率和生存率等。l替替代代指指标标是是指指一一种种能能够够代代替替重重要要的的临临床床结结局局的的实实验验室室测测量量指指标标、临临床床症症状状或或体体征征，经经过过干干预预可可使使其其变变化化。在在结结局局指指标标不不可可行行（如如需需要要很很长长时时间间）的的情情况况下下，就就需需要要采采用用替替代代指指标标来来评估干预措施的效果。评估干预措施的效果。l一个合格的替代指标必须满足两个条件：一个合格的替代指标必须满足两个条件：可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。72ppt课件结局指标和替代指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最安全性指标l往往往往容容易易忽忽视视安安全全性性指指标标的的观观察察与与报报告。告。l安安全全性性指指标标包包括括：研研究究过过程程中中出出现现的的不不良良事事件件、与与安安全全性性相相关关的的实实验验室室数数据据和和理理化化检检查查、与与预预期期不不良良反反应应相相关关的检测指标。的检测指标。73ppt课件安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察与报告。73ppt课件卫生经济学评价指标l卫卫生生经经济济学学评评价价是是建建立立在在肯肯定定诊诊疗疗方方案案或或方方法法有有效效性性和和安安全全性性的的基基础础上上的的。如如果果疗疗效效不不好好，卫卫生生经济学评价再好也没有临床意义。经济学评价再好也没有临床意义。l卫卫生生经经济济学学评评价价包包括括最最小小成成本本分分析析（CMACMA）、成成本本效效果果分分析析（CEACEA）、成成本本效效用用分分析析（CUACUA）、成成本本效效益益分分析析（CBACBA）。其其中中成成本本效效果果分分析析在在临临床床研究中应用最多。研究中应用最多。l成成本本效效果果分分析析是是评评价价临临床床治治疗疗方方案案或或方方法法经经济济效效果果的的一一种种方方法法，是是分分析析成成本本消消耗耗后后得得到到的的成成果果。效效果果为为某某种种治治疗疗措措施施产产生生的的具具体体结结果果，如如避避免免发发病病、伤伤残残或或死死亡亡的的具具体体数数字字，也也可可以以是是中中间间结结果果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。74ppt课件卫生经济学评价指标卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有软指标l软软指指标标是是指指基基于于患患者者主主观观感感觉觉的的指指标标，如如焦焦虑虑、疲疲乏乏、食食欲欲不不振振、记记忆忆减减退退等等难难以以量量化化，而而需需由由经经过过系系统统训训练练的的医医护护人人员员根根据据一一定定的的法法则则，运运用用一一定定的的方方法法和和技技术术所所构构建建的的特特定定工工具具，诸诸如如问问卷卷、量量表表等等进进行行测测量量，并并根根据据测测量量结结果果推推测测患患者者或或被被访访者者的的健健康相关状况。康相关状况。l软软指指标标的的测测量量方方法法主主要要有有观观察察法法、访访谈谈法法、量量表表法法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。l量量表表法法在在中中医医学学中中的的应应用用广广泛泛，中中医医计计量量诊诊断断、中中医医证证候候规规范范化化研研究究都都使使用用量量表表进进行行中中医医软软指指标标的的测测量。量。75ppt课件软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型76ppt课件随机对照试验随机对照试验的基本概念76ppt课件 RCTRCT均均为为前前瞻瞻性性研研究究，存存在在失失访访是是必必然然的的。不不同同的的失失访访率率对对研研究究结结果果的的影影响响不不同同，目目前前被被广广泛泛应应用用的的估估计计失失访访影响大小的方法是治疗意愿性分析。影响大小的方法是治疗意愿性分析。l全分析集（全分析集（FASFAS）l符合方案集（符合方案集（PPSPPS）l安全分析集（安全分析集（SASSAS）1、统计分析数据集77ppt课件 RCT均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对l全全分分析析集集(full full analysis analysis set set，FAS FAS)是是指指尽尽可可能能接接近近符符合合意意向向性性分分析析原原则则的的理理想想的的受受试试者者集集，该该数数据据集集由由所所有有随随机机化化的的受受试试者者中中以以最最小小的的和和合合理的方法剔除后得出的。理的方法剔除后得出的。l意意向向性性分分析析原原则则是是指指将将所所有有随随机机化化的的受受试试病病人人作作为为所所分分到到处处理理组组的的病病人人进进行行随随访访、评评价价和和分分析析，而而不不管管其其是是否否依依从从计计划划的的治治疗疗过过程程。这这种种保保持持初初始始随随机机化化的的做做法法对对于于防防止止偏偏性性是是有有益益的的，并并且且它它为为统统计计学学检检验验提提供供了了可可靠靠的的基基础础。但但是是，实实际际操操作作中中往往往往难难以以达达到到，所所以以常常采采用用全全分分析析集集进进行行分分析析。在在选选择择全全分分析析集集进进行行统统计计分分析析时时，对对主主要要指指标标缺缺失失值值的的估估计计，可可以以采采用用最最接接近近的的一一次次观观察察值值进行结转。进行结转。78ppt课件全分析集(full analysis set，FAS)l符符合合方方案案集集（per per protocol protocol setset，PPS)PPS)亦亦称称为为“合合格格病病例例”或或“可可评评价价病病例例”样样本本。它它是是全全分分析析集集的的一一个个子子集集，这这些些受受试试者者对对方方案案具具有有较较好好的的依依从从性性(例例如如，至至少少接接受受 2/3 2/3 以以上上疗疗程程的的治治疗疗，用用药药量量为为规规定定的的 80%120%80%120%，主主要要观观察察指指标标不不缺缺失失，基基本本没没有有违违背背试试验验方方案案等等)。不不同同临床试验中，依从性的要求不同。临床试验中，依从性的要求不同。79ppt课件符合方案集（per protocol set，PPS)亦称为l安安全全性性评评价价集集(safety(safety setset，SS SS)是是指指所所有有受受试试者者随随机机化化后后至至少少接接受受一次治疗的受试者集，用于安全性评价。一次治疗的受试者集，用于安全性评价。l在在很很多多的的临临床床试试验验中中，FASFAS是是保保守守的的，但但更更接接近近药药物物上上市市后后的的疗疗效效。应应用用 PPSPPS可可以以显显示示试试验验药药物物按按规规定定的的方方案案使使用用的的效效果果，但但可可能能较较以以后后实实践践中中的的疗疗效效偏偏大大。权权衡衡两两者者利利弊弊，同同时时用用FASFAS和和PPSPPS进进行行统统计计分分析析为为宜。宜。80ppt课件安全性评价集(safety set，SS)是指所有受试者随2、缺失值的处理方法l（1 1）基于完整观测的方法）基于完整观测的方法l完完整整案案例例分分析析（Complete Complete Case Case AnalysisAnalysis）指指把把那那些些有有缺失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者。缺失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者。l完完整整案案例例分分析析的的缺缺点点：它它是是对对意意向向性性治治疗疗（Intention-To-Intention-To-Treat,Treat,ITTITT）原原则则的的违违背背，并并由由此此可可能能造造成成偏偏倚倚，它它可可能能造造成成很很大大的的信信息息丢丢失失。受受试试者者只只是是因因为为很很少少的的缺缺失失值值便便要要排排除除在在分分析析之之外外，必必然然会会损损失失这这些些受受试试者者可可获获得得的的其其他他数数据据信信息息。会造成纳入分析的样本量大大减少，从而降低了统计把握度。会造成纳入分析的样本量大大减少，从而降低了统计把握度。l有有效效案案例例分分析析（Available Available Case Case AnalysisAnalysis）即即根根据据观观察察到到的的数数据据进进行行分分析析，只只是是删删掉掉那那些些需需要要统统计计分分析析的的变变量量缺缺失失的受试者。因此其分析的样本量会随着不同的变量而变化。的受试者。因此其分析的样本量会随着不同的变量而变化。81ppt课件2、缺失值的处理方法（1）基于完整观测的方法81ppt课件l（2 2）填补法）填补法l指指对对缺缺失失值值用用受受试试者者某某个个可可能能出出现现的的特特定定假假设设值值来来填填补补代代替，主要分为单一填补和多重填补两大类。替，主要分为单一填补和多重填补两大类。l单单一一填填补补（single single imputationimputation）是是给给每每一一个个缺缺失失值值构构造造一一个个替替代代值值，再再对对填填补补后后的的完完整整数数据据集集用用相相应应分分析析方方法法分分析析。其其目目的的是是为为了了尽尽量量利利用用所所有有最最初初被被调调查查的的对对象象进进行行分分析析，减减少少样样本本量量的的丢丢失失。单单一一填填补补由由于于填填补补的的数数据据是是唯唯一一的的，没没有有体体现现出出缺缺失失数数据据的的不不确确定定性性，因因而而往往往往会会造造成成一一定的偏差。定的偏差。82ppt课件（2）填补法82ppt课件l均均值值填填补补法法 即即用用同同一一个个变变量量的的其其他他受受试试者者的的均均值值来来填填补补缺缺失失值值。采采用用这这种种方方法法，保保持持了了各各个个时时间间点点所所有有受受试试者者的的总总体体均均数数，但但是是在在重重复复测测量量数数据据的的临临床床研研究究中中，它它没没有有考考虑虑到到受受试试者者的的缺缺失失值值与与其其他他时时间间点点测测量量之之间间的的关关系系，也也就是稀释了各个时间点测量之间的联系。就是稀释了各个时间点测量之间的联系。l在在随随机机对对照照试试验验中中，对对于于基基线线指指标标，原原则则上上不不允允许许缺缺失失，否否则则剔剔除除全全分分析析集集（FASFAS）人人群群；对对于于治治疗疗后后指指标标，在在分分析析FASFAS时时，对对主主要要疗疗效效指指标标的的缺缺失失通通常常采采用用末末次次观观测测值值结结转、基线观测值结转以及最差观测值结转等方法进行填补。转、基线观测值结转以及最差观测值结转等方法进行填补。83ppt课件均值填补法 即用同一个变量的其他受试者的均值来填补缺失值l 末末 次次 观观 测测 值值 结结 转转（Last Last observation observation carried carried forward,forward,LOCFLOCF），即即采采用用缺缺失失值值之之前前最最近近一一次次的的观观察察数数据据来来结结转转缺缺失失值值。这这种种方方法法简简单单、容容易易理理解解、易易于于操操作作，但但是是它它的的应应用用是是建建立立在在两两个个假假设设基基础础上上的的：所所有有缺缺失失的的数数据据都都是是完完全全随随机机缺缺失失（MCARMCAR）的的；病病人人最最后后一一次次观观察察值值到到试试验验结结束束时时的的终终点点值值是是保保持持不不变变的的。这这两两个个假假设设在在临临床床试试验验实实际际中中是是很很难难达达到到的的，由由此此带带来来的的后后果果是是偏偏倚倚。LOCFLOCF是是一种权宜之计。一种权宜之计。84ppt课件 末次观测值结转（Last observation carl 基基线线观观测测值值结结转转（Baseline Baseline observation observation carried carried forward,forward,BOCFBOCF），即即用用基基线线水水平平值值来来结结转转缺缺失失值值。常常见见于于一一些些慢慢性性疼疼痛痛试试验验中中，若若病病人人退退出出试试验验，则则可可以以假假设设他他的的疼疼痛痛会会恢恢复复到到基基线线的的水水平平，因因此此就就用用基基线线值值来来替替代代缺缺失失值。值。BOCFBOCF是一种比较保守的分析方法。是一种比较保守的分析方法。l 最最差差观观测测值值结结转转（Worst Worst observation observation carried carried forward,forward,WOCFWOCF），即即用用最最差差的的观观察察值值来来结结转转缺缺失失值值。WOCFWOCF相相对对于于BOCFBOCF更更为为保保守守，做做法法比比较较极极端端，对对试试验验结结果果的的估计一般都会产生偏倚。估计一般都会产生偏倚。85ppt课件 基线观测值结转（Baseline observation3、统计分析报告的内容l1.1.研研究究人人群群情情况况：包包括括研研究究人人群群在在各各中中心心的的分分布布、入入组组、脱落，各分析集的人数情况等。脱落，各分析集的人数情况等。l2.2.人人口口学学及及基基线线资资料料的的可可比比性性分分析析：计计数数资资料料的的描描述述采采用用（n n，%），组组间间比比较较采采用用x2x2检检验验；计计量量资资料料的的描描述述采采用用均均数数标标准准差差，组组间间比比较较符符合合正正态态分分布布时时采采用用t t检检验验或或方方差差分析，不符合正态分布时采用秩和检验。分析，不符合正态分布时采用秩和检验。l3.3.有有效效性性评评价价：主主要要疗疗效效指指标标、次次要要疗疗效效指指标标、结结局局指指标标、替代指标、卫生经济评价指标等分析。替代指标、卫生经济评价指标等分析。l4.4.安全性评价：安全性评价：不良事件、实验室检查异常等分析。不良事件、实验室检查异常等分析。l5.5.协协变变量量分分析析：理理论论上上随随机机化化能能保保证证所所有有协协变变量量在在治治疗疗组组与与对对照照组组之之间间的的平平衡衡，但但在在实实际际试试验验中中仅仅用用随随机机化化很很难难保保证证有有些些协协变变量量的的平平衡衡，如如有有时时会会出出现现个个别别基基线线指指标标的的不不均均衡、研究中心间的不均衡等。衡、研究中心间的不均衡等。86ppt课件3、统计分析报告的内容1.研究人群情况：包括研究人群在各中心4、资料的统计分析方法计计数数指指标标的的比比较较分分析析中中，主主要要的的指指标标包包括括治治愈愈率率、有有效效率率、不不良良反反应应发发生生率率、病死率、病残率等。病死率、病残率等。组间比较：卡方检验组间比较：卡方检验等级指标：秩和检验等级指标：秩和检验考考 虑虑 多多 种种 因因 素素 对对 结结 果果 的的 影影 响响：Logistic Logistic 回归分析、回归分析、