尿毒症中分子毒素与血液灌流课件

第一附属医院第一附属医院尿毒症中分子毒素尿毒症中分子毒素与血液灌流与血液灌流2005年7月8日卢方平尿毒症中分子毒素与血液灌流2005年7月8日卢方第一附属医院第一附属医院 First Hospital22第一附属医院第一附属医院 First Hospital19982003WorldwideNumberofpatients319982003WorldwideNumberofpa第一附属医院第一附属医院 First Hospital全球透析人群的增长趋势全球透析人群的增长趋势人口人口 透析人群透析人群分布分布(100%分布分布)发达国家发达国家 20%90%其它其它 80%10%4全球透析人群的增长趋势人口透析人群4第一附属医院第一附属医院 First Hospital我国肾脏替代治疗中存在的问题长期（三年以上）存活率长期（三年以上）存活率 病人对家庭和社会的贡献（重返率）病人对家庭和社会的贡献（重返率）5我国肾脏替代治疗中存在的问题长期（三年以上）存活率5第一附属医院第一附属医院 First Hospital我国透析病人存活率我国透析病人存活率 与国际水平的比较与国际水平的比较一年存活五年存活HDPDHDPD国际资料国际资料 81%85.8%47%40%1-3年1-3年3-5年3-5年我国北京我国北京64%78%19%17%1-2年1-2年4-5年4-5年我国广东我国广东60.9%79.6%9.3%10.9%我国辽宁我国辽宁87.9%14.7%未经正常生存率纠正6我国透析病人存活率与第一附属医院第一附属医院 First Hospital我国肾脏替代治疗中存在的问题长期（三年以上）存活率长期（三年以上）存活率 病人对家庭和社会的贡献（重返率）病人对家庭和社会的贡献（重返率）7我国肾脏替代治疗中存在的问题长期（三年以上）存活率7第一附属医院第一附属医院 First Hospital82例血透病人社会回归现状例血透病人社会回归现状8.54%7.32%35.37%48.78%882例血透病人社会回归现状8.54%7.32%35.37%4第一附属医院第一附属医院 First Hospital内容内容“中中分分子子”假假说说的的提出提出中中分分子子物物质质的的分分子子量量中分子物质的成分中分子物质的成分中中分分子子物物质质的的毒毒性性作用作用血血液液灌灌流流在在尿尿毒毒症症患者中的应用患者中的应用9内容“中分子”假说的提出9第一附属医院第一附属医院 First Hospital尿毒症毒素标准：1.thechemicalidentityofthecompoundanditsquantityinbiologicfluidsshouldbeknown；2.itsconcentrationintissueorplasmafromuremicsubjectsshouldexceedthatpresentinnonuremicsubjects；3.itsconcentrationshouldcorrelatewithspecificuremicsymptoms，andthesymptomsshoulddisappearwhentheconcentrationisreducedtonormal；4.toxicityofthecompoundintissue，cells，oratestsystemshouldbedemonstratedattheconcentrationfoundintissueorfluidsfromuremicpatients.10尿毒症毒素标准：1.thechemicalidentit第一附属医院第一附属医院 First HospitalSeminDial.2002Sep-Oct;15(5):311-4.The other side of the coin:impact of toxin generation and nutrition on the uremic syndrome.1)notallnutritionalandproteindegradationproductsaretoxic;2)toxinsgeneratedfromincreasedproteinintakeareremovedifproteinintakeislinkedtodialysisdose;3)albuminactsasabufferfortoxicity-hypoalbuminemiafavorsliberationofprotein-boundtoxinsfromtheirbindingsites,enhancingtheirtoxicity;4)solutesgeneratedfromtissuebreakdownaremoretoxicthanthosegeneratedbynutritionalprotein;5)bothhighandlowconcentrationsofsoluteshaveanegativeimpact;6)toxiccompoundsunrelatedtoproteinbreakdownarespecificcausesofmalnutritionandinflammation;7)and/orresidualrenalfunctionplaysakeyroleintheeliminationofcompoundsdiscussedunderpossibility6.11SeminDial.2002Sep-Oct;15(5)第一附属医院第一附属医院 First Hospital按尿毒症毒素的理化特性及血液净化方式对它们的清除能力，分为三类：小分子毒素中分子毒素大分子毒素尿毒症毒素12按尿毒症毒素的理化特性及血液净化方式对它们的清除能力，分为三第一附属医院第一附属医院 First Hospital“中分子中分子”假说的提出假说的提出 腹膜透析现象：CAPD患者的症状与氮质贮留程度的不一致提示：较大分子量物质的贮留血液透析13“中分子”假说的提出腹膜透析13第一附属医院第一附属医院 First HospitalMMs与食欲的关系将尿毒症患者首次透析的血浆超滤液腹腔注射于大鼠后，食欲明显下降腹腔注射生理盐水或正常成人的血浆超滤液于大鼠后，食欲无变化中分子假说14MMs与食欲的关系中分子假说14第一附属医院第一附属医院 First Hospital中分子物质的分子量中分子物质的分子量一般认为中分子物质的分子量在5005000D之间Brenner编写的TheKidney（第六版）提到的中分子物质分子是为500D3000D郑法雷教授在肾衰谒（王海燕主编，上海科学技术出版社，2003年5月）提到的中分子毒素分子量为500D5000D肾脏病临床与进展（郑法雷、章友康、陈香美、谌贻璞主编，人民军医出版社，2005年1月）提到的中分子毒素分子量为500D10000D欧洲尿毒症毒素协作组提出500D的分子被归为中分子物质15中分子物质的分子量一般认为中分子物质的分子量在500500第一附属医院第一附属医院 First Hospital中分子物质的成分中分子物质的成分 欧欧洲洲尿尿毒毒症症毒毒素素协协作作组组提提到到的的中中分分子子物物质质有有22种种，均均为为多多肽肽或或细细胞因子。胞因子。这这些些物物质质为为肾肾上上腺腺髓髓质质素素、心心钠钠素素、2-2-微微球球蛋蛋白白、-内内啡啡肽肽、缩缩胆胆囊囊素素、细细 支支 气气 管管 细细 胞胞 蛋蛋 白白、补补 体体 因因 子子 D、Cystatin Cystatin C C、脱脱粒粒抑抑制制蛋蛋白白I，睡睡眠眠诱诱导导肽肽，内内皮皮素素，透透明明质质酸酸，白白介介素素-1，白白介介素素-6，-轻轻链链，-轻轻链链、瘦瘦素素、蛋蛋氨氨酸酸脑脑啡啡肽肽、神神经经肽肽Y、甲甲状状旁旁腺腺激激素、视黄醇结合蛋白、肿瘤坏死因子素、视黄醇结合蛋白、肿瘤坏死因子16中分子物质的成分欧洲尿毒症毒素协作组提到的中分子物质有2第一附属医院第一附属医院 First Hospital中分子物质的毒性作用中分子物质的毒性作用促进尿毒症性心血管病变的发生发展抑制免疫营养不良其它17中分子物质的毒性作用促进尿毒症性心血管病变的发生发展17第一附属医院第一附属医院 First Hospital Traditional Risk Factors Risk Factors Altered by Uremia Uremia-Related Risk Factors Hypertensiona Dyslipidemia Hemodynamic overloadHyperlipidemiaa High lipoprotein(a)a AnemiaaDiabetes mellitusa Prothrombotic factors Increased oxidant stressTobacco usea Hyperhomocysteinemia HypoalbuminemiaaPhysical inactivity Inadequate dialysis Divalent ion abnormalities Metabolic acidosis Hypo/hyperkalemia Cardiacriskfactorsinchronicuremia18TraditionalRiskFactorsRisk第一附属医院第一附属医院 First HospitalCardiomyopathyandischemicheartdiseaseinchronicuremia.19Cardiomyopathyandischemiche第一附属医院第一附属医院 First HospitalImpaired cellular host defense by high molecular weight uremic toxinsGIPIshowinghomologywithlight-chainproteinsandinhibitingtheuptakeofdeoxyglucose,chemotaxis,oxidativemetabolism,andintracellularbacterialkillingbyPMNLsGIPIIshowinghomologywithbeta2-microglobulinandinhibitingO2-productionandglucoseuptakebyPMNLDIPIinhibitingPMNLdegranulation,identicalwithangiogeninDIPIIinhibitingPMNLdegranulation,identifiedascomplementfactorD.andlightchainproteinmonomersanddimersinhibitinginvitroglucoseuptakeandchemotaxisofPMNLCIPwithhomologytoubiquitin(amodifiedformofubiquitinwasisolated,responsibleforitsinhibitoryeffect)ComplementfactorDactsasanup-regulatorofthealternativecomplementpathway.20Impairedcellularhostdefense第一附属医院第一附属医院 First HospitalPotentialuremictoxinsmoleculeMW(kD)effectadrenomedulin6HypotensionCIP8.5Chemotaxis inhibitionC3a8.9Anaphylatoid reactions and leukocyte stimulationPTH9Osteodystrophy;other effectsAGE peptides10variousC5a11Anaphylatoid reactions and leukocyte stimulation21Potentialuremictoxinsmolecul第一附属医院第一附属医院 First HospitalPotentialuremictoxinsmoleculeMW(kD)effect 2-M11.8AmyloidosisLeptin16MalnutritionMyoglobin17Tubular damageFactor D23Complement activationGIP 128Granulocyte inhibitionCarbamylated proteinsvarious?anemia22Potentialuremictoxinsmolecul第一附属医院第一附属医院 First Hospital血液灌流在尿毒症患者中的应用血液灌流在尿毒症患者中的应用1948年年，Muirhead等用树脂人工肾来吸附尿素。1964年年Yatzidis首先将活性炭HP用于治疗尿毒症，证明非包裹的活性炭较当时的血液透析更有效地清除肌酐、尿酸、胍类、吲哚、酚与有机酸。1966年年Chang用白蛋白火棉胶包裹活性炭改善了其生物相容性。以后许多单位开展了活性炭HP治疗尿毒症的研究。活性炭HP的短期应用，可使患者的心包炎、胃肠道症状、嗜睡及心功能明显改善。长期应用可改善神经传导速率、肌电图、瘙痒、心包炎，并使治疗时间缩短。可有效清除中分子物质，包括2-微球蛋白、VitB12等23血液灌流在尿毒症患者中的应用1948年，Muirhead等用第一附属医院第一附属医院 First Hospital血液灌流在尿毒症患者中的应用血液灌流在尿毒症患者中的应用树脂吸附剂具有多孔、高比表面积、吸附容量大、吸附速率快、机械强度高等特点。临床应用能显著清除尿毒症患者体内的中分子物质。患者的睡眠、食欲、高血压、皮肤瘙痒有不同程度的改善。我们应用树脂吸附柱治疗血液透析患者神经系统并发症有明显效果24血液灌流在尿毒症患者中的应用树脂吸附剂具有多孔、高比表面积、第一附属医院第一附属医院 First HospitalUremictoxinsremovedbysorbentsAdrenocorticotrophin-2microglobulin25,(OH)cholecalciferolEpinephrineFibronectinGastrinGlucagonPTHVitaminB1225Uremictoxinsremovedbysorbe第一附属医院第一附属医院 First HospitalMartin:单纯透析与HD-HP联合治疗心包炎的疗效恢复时间治疗次数单纯透析16-28天14-35次HD-HP6-20天4-14次Clinicalstudiesofsorbenthemoperfusioninuremia26Martin:单纯透析与HD-HP联合治疗心包炎的疗效恢第一附属医院第一附属医院 First HospitalClinicalstudiesofsorbenthemoperfusioninuremiaStefoni:HD-HP联合治疗能否减少长期血液透析患者每周的透析时间5例尿量350ml/d，CCr0-1.8ml/min2次/周HD-HP代替3次/周HD，共5-8个月结果BUN，Cr，UA无明显改变，患者一般情况良好。27ClinicalstudiesofsorbentSt第一附属医院第一附属医院 First HospitalHP、HDF治疗尿毒症性周围神经病任万军、刘子栋报道：每周2次HD+1次HD/HP每周1次HD+2次HDF观察1个月SCV：HP优于HDF（P0.05）28HP、HDF治疗尿毒症性周围神经病任万军、刘子栋报道：28第一附属医院第一附属医院 First Hospital一次性中分子吸附柱治疗尿毒症的临床观察29一次性中分子吸附柱29第一附属医院第一附属医院 First Hospital临床一般资料维持性血液透析患者31例，男15例，女16例，平均年龄60.813.8（3279）岁。原发病有糖尿病肾病9例；慢性肾小球肾炎6例；高血压肾小球动脉硬化5例；慢性肾盂肾炎3例；药物性肾损害3例；成人多囊肾2例；类风湿性关节炎1例；原因不明2例。30临床一般资料30第一附属医院第一附属医院 First Hospital病例选择标准1.病情稳定，能进行常规血液透析的患者；2.维持透析3个月以上或中分子中毒症状明显的患者；3.无严重透析禁忌症；4.尿量800ml/d。31病例选择标准1.病情稳定，能进行常规血液透析的患者；3第一附属医院第一附属医院 First Hospital 自身对照方法：自身对照方法：自身对照方法：自身对照方法：试验组【血液灌流（试验组【血液灌流（HPHP）血液透析（）血液透析（HDHD）】）】对照组【血液透析（对照组【血液透析（HDHD）】）】临床试验方法32自身对照方法：临床试验方法32第一附属医院第一附属医院 First Hospital观察指标 使用前，观察产品的包装及文字等内容，检查血嘴是否紧密及产品冲洗时有无微粒脱落。试验前后分别取血样，检测中分子物质（MMS）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、电解质、肝功能、血常规。治疗过程中观察生命体征的变化及不良反应情况33观察指标使用前，观察产品的包装及文字等内容，检查血嘴是否紧第一附属医院第一附属医院 First Hospital3434第一附属医院第一附属医院 First Hospital3535第一附属医院第一附属医院 First Hospital临床试验结果36临床试验结果36第一附属医院第一附属医院 First Hospital3737第一附属医院第一附属医院 First Hospital 本实验未发现本实验未发现HP/HDHP/HD治疗后血细胞减少和血治疗后血细胞减少和血清蛋白降低现象。一次性使用中分子吸附柱清蛋白降低现象。一次性使用中分子吸附柱治疗与血液透析治疗均能升高血细胞及血清治疗与血液透析治疗均能升高血细胞及血清蛋白，见表蛋白，见表2 2，两者间无明显差异。其原因可，两者间无明显差异。其原因可能为经透析器脱水后血液浓缩所致。能为经透析器脱水后血液浓缩所致。HP/HDHP/HD治疗组与单纯治疗组与单纯HDHD组对肝功（组对肝功（ALTALT）无明显影）无明显影响，对电解质的影响见表响，对电解质的影响见表2 2，两者间无明显差，两者间无明显差异异 临床试验结果38本实验未发现HP/HD治疗后血细胞减少和血清蛋白降低现象第一附属医院第一附属医院 First HospitalHP/HDHD前前后后前前后后Hb（g/L）90.820.7100.523.4*89.918.997.219.1*RBC2.870.683.140.79*2.900.553.180.56*WBC5.461.805.902.04*6.002.036.581.75*PLT154.583.6164.381.5*164.056.4175.654.5*TP（g/L）70.85.279.09.8*71.35.479.08.1*ALB（g/L）38.83.143.44.9*36.64.840.95.8*ALT（g/L）43.8156.2154.3971.3051.9346.8064.9089.83K5.580.783.820.39*5.540.723.760.37*Na138.73.4136.53.6137.43.1135.43.5Cl102.63.599.62.8*103.03.6100.32.9*Ca2.230.132.680.16*2.250.122.700.18*P2.170.510.950.26*2.140.500.960.24*表2.一次性中分子吸附柱治疗对血液透析患者血常规、血清蛋白、肝功及电解质的影响39HP/HDHD前后前后Hb（g/L）90.820.710第一附属医院第一附属医院 First Hospital临床试验结果一次性使用中分子吸附柱治疗后10例患者睡眠改善12例患者食欲改善，其中1例明显改善2例患者皮肤瘙痒减轻。40临床试验结果一次性使用中分子吸附柱治疗后40第一附属医院第一附属医院 First Hospital临床试验中发生的不良事件和副作用及其处理情况41临床试验中发生的不良事件和41第一附属医院第一附属医院 First Hospital临床试验结论作为MMS的清除治疗措施，一次性使用中分子吸附柱临床使用安全、疗效可靠，无毒副反应，适合临床推广使用42临床试验结论作为MMS的清除治疗措施，42第一附属医院第一附属医院 First Hospital例例1女性，72岁，因维持性血液透析2年，四肢颤抖50天于2002年1月24日而从外院转来我院。患者2年前因糖尿病肾病、尿毒症开始维持血液透析治疗，每周3次，病情一直稳定。50天前无明显诱因出现四肢颤抖，呈跳动性震颤，活动时出现，睡眠时消失。此后症状逐渐加重，不能持物、站立、行走，严重影响患者的生活。同时伴有幻视与语言障碍。使用奋乃静、安坦等药物无效。神经科查体：双测肢体肌力级，肌张力不高，腱反射正常，病理征阴性，指鼻试验差，双手轮替差。实验室检查：血电解质正常，Ca2.49mmol/L，P2.01mmol/L，Mg1.17mmol/L，Glu6.05mmol/L，糖化血红蛋白6.4%，BUN25.38mmol/L，Cr946.6mol/L，血铝18g/L。头颅CT扫描未见异常。病例报道病例报道43例1女性，72岁，因维持性血液透析2年，四肢颤抖50天于2第一附属医院第一附属医院 First Hospital例例2女，66岁，因尿毒症维持性血液透析治疗1年，每周3次血液透析，2002年3月16日出现烦躁不安、言语不清，肌肉震颤4天，症状进行性加重，头颅CT检查未见异常，于2002年3月20日行血液透析加灌流治疗，此项治疗隔日一次，共进行了四次，患者病情有了明显的好转，神志清楚、语利。病例报道病例报道44例2女，66岁，因尿毒症维持性血液透析治疗1年，每周3次血第一附属医院第一附属医院 First Hospital例例3男，65岁，因尿毒症维持性血液透析治疗3年，每周3次血液透析，2003年3月中旬出现双手、双下肢对称性麻木，上肢不自主性抖动，清醒与睡眠时均出现，严重失眠，每天只能睡12小时。于2003年3月28日行血液透析加灌流治疗。共进行了五次治疗。病例报道病例报道45例3男，65岁，因尿毒症维持性血液透析治疗3年，每周3次血第一附属医院第一附属医院 First Hospital小结小结中分子物质的潴留与尿毒症患者的某些并发症有关清除中分子物质有利于改善尿毒症患者的某些并发症血液灌流是一种有效的清除尿毒症中分子物质的治疗措施可作为HD的辅助治疗措施缺乏EBM资料46小结中分子物质的潴留与尿毒症患者的某些并发症有关46第一附属医院第一附属医院 First Hospital谢谢！4747