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Prion 病病(讲讲 座座)北京大学第一临床医学院北京大学第一临床医学院1感谢你的观看2019年9月13Prion 病(讲 座)北京大学第一临床医学院1感1、kuru 病病2、Creutzfeldt-Jakob 病病(CJD)3、Gerstmann-Strassler-Scheinker(GSS)综合征综合征4、致死性家族性失眠症、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI)5、绵羊和山羊的、绵羊和山羊的scrapie 病病(羊瘙痒病羊瘙痒病)Prion 病病 是是 一一 组组 可可 传传 递递 的的 海海 绵绵 状状 脑脑 病病 (transmissible spongiform encephalopathy,TSE)过去过去被称为被称为“慢病毒感染性疾病慢病毒感染性疾病”,包括：包括：2感谢你的观看2019年9月131、kuru 病 Prion 病是一组可传递的海绵状脑病(6、豹的脑病、豹的脑病7、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(chronic wasting disease)8、牛的海绵状脑病、牛的海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE)除除FFI 外，均能通过患者脑组织的接种而传递给外，均能通过患者脑组织的接种而传递给人类以外的灵长类和啮齿类等动物。人类以外的灵长类和啮齿类等动物。TSE3感谢你的观看2019年9月13 TSE3感谢你的观看2019年9月1317591759年德国年德国 Leopoldt J G Leopoldt J G 首先报道此病首先报道此病18 18 世纪普遍流行世纪普遍流行 scrapie scrapie 病病 18981898年年 Besnoit Besnoit M M M M 和和 Morelch Morelch 首首先先描描述述脊脊髓髓前前角神经元空泡化角神经元空泡化19361936年年 Cuille J Cuille J 和和 Chelle P Z Chelle P Z 首先报道首先报道 scrapie scrapie 是是可可传传递递性性疾疾病病，将将病病羊羊的的脊脊髓髓前前角接种于正常羊后，角接种于正常羊后，1414 4444个月后发病个月后发病19591959年年 Hadlow Hadlow WJ WJ 访访问问英英国国，专专门门研研究究 scrapie scrapie 和和kuru kuru 的关系，并提出发病机制的学说的关系，并提出发病机制的学说4感谢你的观看2019年9月131759年德国 Leopoldt J G 首先报道此病4感谢根根据据病病理理学学证证据据表表明明 prion 病病的的致致病病原原理理为为中中枢枢神神经经组组织织(脑脑和和脊脊髓髓)沉沉积积了了不不正正常常的的 prion 蛋蛋白白酶酶抵抵抗抗型型(protease resistent form,PrP res)又又称称为为 scrapie 相相关关的的 PrP(PrP sc),分子量为分子量为27-30KD 可用免疫组化证实。可用免疫组化证实。TSE 的发病机制的发病机制5感谢你的观看2019年9月13TSE 的发病机制5感谢你的观看2019年9月13PrP 在正常人脑组织中存在的类型为细胞型在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又称为蛋白酶，又称为蛋白酶敏感型敏感型(protease sensitive cellular form，PrPsen)，当接触，当接触 TSE 感染感染因子后因子后(如接种如接种 TSE 的脑组织后的脑组织后)负责编码负责编码 PrPc 的基因的基因(位于第位于第20对染色体的短臂上，称为对染色体的短臂上，称为 PRNP 基因基因)发生突变，发生突变，其蛋白产物由原其蛋白产物由原来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体 折叠构象折叠构象的淀粉样蛋白的淀粉样蛋白PrPc PrP sc 或或PrP res 而沉积于脑和脊髓中，后者具而沉积于脑和脊髓中，后者具有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独 PRNP 突变可导致发病，突变可导致发病，是否存在其他因子尚待进一步研究。是否存在其他因子尚待进一步研究。Alzheimer 病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为 A4 蛋蛋白，不具传递性。白，不具传递性。TSE 的发病机制的发病机制6感谢你的观看2019年9月13PrP 在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又人类人类 TSE 一、一、kuru 二、二、CJD发病率为百万分之一发病率为百万分之一散发约散发约 85%95%家族性约家族性约 5%15%医源性约医源性约 1%7感谢你的观看2019年9月13人类 TSE7感谢你的观看2019年9月13人类人类 TSE病病理理改改变变：神神经经毯毯呈呈空空泡泡变变性性(海海绵绵状状)，胶胶质质细细胞胞增生、肥胖变性，神经元脱失。增生、肥胖变性，神经元脱失。病病程程短短者者，以以海海绵绵状状变变性性严严重重。病病程程长长者者以以神神经经元脱失严重，无免疫应答表现。元脱失严重，无免疫应答表现。电电镜镜下下可可见见空空泡泡位位于于神神经经细细胞胞或或胶胶质质细细胞胞的的突突起起内，由单层膜包绕。内，由单层膜包绕。8感谢你的观看2019年9月13人类 TSE8感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现的临床表现发病年龄：发病年龄：1682岁，平均岁，平均 60岁，岁，家族性发病年龄较早家族性发病年龄较早前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不稳，视觉障碍，幻觉、妄想稳，视觉障碍，幻觉、妄想继而智能减退、痴呆继而智能减退、痴呆9感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现9感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现的临床表现体征：锥体束征，可轻偏瘫；体征：锥体束征，可轻偏瘫；锥体外系体征：手足徐动，指划动作；锥体外系体征：手足徐动，指划动作；小脑体征：共济失调，轮替运动不能；小脑体征：共济失调，轮替运动不能；90%有肌阵挛。有肌阵挛。病程：多死于病程：多死于 1 年内。年内。家族性者病程较长。家族性者病程较长。10感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现10感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现的临床表现实验室检查：实验室检查：-CSF：正常：正常-EEG：晚晚期期呈呈典典型型周周期期发发放放的的高高波波幅幅三三相相或或双双相相尖尖波波，间间隔隔0.52秒秒，背背景景为为电电静静息息。应应进进行行动态观察。动态观察。11感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现11感谢你的观看2019年9月13医源性医源性 CJD外科手术器械，深部电极外科手术器械，深部电极移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植组织提取物传递：生长激素，促性腺激素组织提取物传递：生长激素，促性腺激素12感谢你的观看2019年9月13医源性 CJD12感谢你的观看2019年9月13诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断Alzheimer 病病(也也是是淀淀粉粉样样蛋蛋白白沉沉积积(A4 蛋蛋白白)，但但无无传递性传递性,临床表现不同，临床表现不同，EEG 不同不同)SSPE 属属“慢慢病病毒毒感感染染”，为为麻麻疹疹病病毒毒的的潜潜伏伏感感染染，临临床床过过程程不不同同，也也有有肌肌阵阵挛挛。神神经经病病理理不不同同，有有炎炎细细胞胞浸浸润。润。EEG 不同，周期间隔为不同，周期间隔为4秒秒8秒。秒。13感谢你的观看2019年9月13诊断和鉴别诊断13感谢你的观看2019年9月13治疗与预防治疗与预防本组疾病目前尚无特效治疗。本组疾病目前尚无特效治疗。手手术术器器械械可可在在138 C 高高压压一一小小时时，或或 1N NaOH 溶溶液液 浸泡一小时。或二者兼用。浸泡一小时。或二者兼用。尽量用基因重组的激素作替代疗法。尽量用基因重组的激素作替代疗法。14感谢你的观看2019年9月1314感谢你的观看2019年9月13GSS病(一)Gerstmann-Strussler-Scheinker(GSS)病病 Gerstmann-Strussler-Scheinker(GSS)病，或称病，或称 GSS病，病，GSS 综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。其基因突变位点与家族性其基因突变位点与家族性 CJD 不同。据目前所知，有以下几种突变位点不同。据目前所知，有以下几种突变位点：密码子密码子 102 的的 CCGGTG(脯氨酸转变为亮氨酸脯氨酸转变为亮氨酸)密码子密码子 117 的的GCAGTG(丙氨酸转变为缬氨酸丙氨酸转变为缬氨酸)。密码子密码子 198 的的 TTCTCC(苯丙氨酸转变为丝氨酸苯丙氨酸转变为丝氨酸)，密码子密码子 217 的的 CAGCGG(谷氨酸转变为精氨酸谷氨酸转变为精氨酸)。其他尚有插入突变等。其他尚有插入突变等。遗传方式均呈常染色体显性遗传。遗传方式均呈常染色体显性遗传。15感谢你的观看2019年9月13GSS病(一)15感谢你的观看2019年9月13GSS病(二)神经病理：神经病理：脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。显微镜下的特征性所见为显微镜下的特征性所见为淀粉样斑块淀粉样斑块，广泛存在于中枢神经，广泛存在于中枢神经，包括脊髓，尤其在小脑最为明显。包括脊髓，尤其在小脑最为明显。斑块大小不一直径由斑块大小不一直径由1015m，可以是单中心或多中心形式，可以是单中心或多中心形式，PAS 呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。单中心斑块和单中心斑块和 kuru 斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝状结构。状结构。在密码子在密码子198和和217突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。16感谢你的观看2019年9月13GSS病(二)16感谢你的观看2019年9月13GSS病(二)神经病理：神经病理：GSS 的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质增生。增生。17感谢你的观看2019年9月13GSS病(二)17感谢你的观看2019年9月13GSS病(三)临床表现临床表现GSS 病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累的症状可较突出，包括双眼上视不能的症状可较突出，包括双眼上视不能(Parinaud 综合征综合征)，内聚，内聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入痴呆。病程痴呆。病程 210年，平均年，平均45年。年。18感谢你的观看2019年9月13GSS病(三)18感谢你的观看2019年9月13致死性家族性失眠症致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI):另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。本病十分罕见，至今为止仅发现了本病十分罕见，至今为止仅发现了2 个家系。个家系。其其突突变变基基因因在在密密码码子子178，由由天天冬冬氨氨酸酸转转变变成成天天冬冬酰酰胺胺，和和家家族族性性 CJD 中中某某些些家家系系的的突突变变位位点点相相同同，但但等等位位基基因因突突变变的的异异质质性性可导致不同的临床表型。可导致不同的临床表型。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。19感谢你的观看2019年9月13致死性家族性失眠症(fatal familial ins致死性家族性失眠症致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI):发病年龄为发病年龄为1861岁，平均岁，平均49岁。岁。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。睡睡眠眠障障碍碍的的特特征征是是慢慢波波和和快快波波睡睡眠眠相相消消失失，伴伴有有幻幻觉觉和和记记忆减退。忆减退。植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。脑电图为弥漫性慢波，仅脑电图为弥漫性慢波，仅1例出现周期性改变。例出现周期性改变。病程约病程约1年左右。年左右。无特效治疗。无特效治疗。20感谢你的观看2019年9月13致死性家族性失眠症(fatal familial ins新型变异型新型变异型 CJD(nv CJD)CJD(nv CJD)的的临床表现及病理特征临床表现及病理特征北京大学第一临床医学院北京大学第一临床医学院神经内科神经内科 21感谢你的观看2019年9月13新型变异型 CJD(nv CJD)的临床表现及病理特征2可可 传传 递递 性性 海海 绵绵 状状 脑脑 病病 (transmissible(transmissible spongiform spongiform encephalopathy,encephalopathy,TSE)TSE)包包括括人人类类的的 kuru kuru 病病，CJDCJD，GSS,GSS,FI,FI,牛牛的的海海绵绵状状脑脑病病 (bovine(bovine spongiform spongiform cncephalopathy,cncephalopathy,BSE),BSE),俗俗称称“疯疯牛牛病病”和和绵绵羊羊、山山羊羊的的 scrapie scrapie 病病等等等等。目目前前本本组组疾疾病病被被命命名为名为 prion prion 病病 (朊蛋白病朊蛋白病)。22感谢你的观看2019年9月13可传递性海绵状脑病(transmissible sponnv CJD nv CJD 的出现的出现19861986年英国暴发年英国暴发“疯牛病疯牛病”(BSE)(BSE)。19961996年英国发现年英国发现1010例年轻例年轻CJDCJD患者，具有独特的患者，具有独特的临床表现和病理特征，称为临床表现和病理特征，称为 nvCJDnvCJD。19991999年年1212月月3131日日止止，已已报报道道5252例例nvCJD(nvCJD(英英国国4949例例，法法国国2 2例，爱尔兰共和国例，爱尔兰共和国1 1例例)。迄至迄至19981998年底已有年底已有3535例死亡病例，其中例死亡病例，其中3333例经病理证实。例经病理证实。至至20002000年底报道，已有年底报道，已有8787例例 vCJD,vCJD,其中法国其中法国3 3 例，爱尔例，爱尔兰共和国兰共和国1 1例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，认为认为 nv CJD nv CJD 有可能感染了有可能感染了 BSE BSE 的致病因子而发病。的致病因子而发病。23感谢你的观看2019年9月13nv CJD 的出现至2000年底报道，已有87例 vCJKuru Kuru 病的潜伏期为病的潜伏期为 10 10 年年生长激素致病的潜伏期为生长激素致病的潜伏期为 12 12 年年BSE BSE 病原在人体的潜伏期有多长病原在人体的潜伏期有多长？19861986年接触年接触 BSEBSE19961996年年 nv CJD nv CJD 发病发病估计估计 20052005年左右有可能出现年左右有可能出现 nv CJD nv CJD 高峰高峰24感谢你的观看2019年9月13Kuru 病的潜伏期为 10 年BSE 病原在人体的潜伏期有 nv CJD nv CJD 的临床表现的临床表现 年年龄龄 死死亡亡年年龄龄平平均均 29 29 岁岁(18(18 5353岁岁)。散散发发 CJD CJD 平平均均年年龄龄为为 6565岁岁，很很少少 3030岁岁，UK UK 仅仅 1 1 例例 (1970(1970 1989)1989)，法法国国 2 2 例例，(1968(1968 1982)1982)，日日本本 1 1例例 (1963(1963 1987)1987)。早早期期症症状状 最最常常见见的的首首发发症症状状为为：精精神神症症状状。绝绝大大多多数数表表现现抑抑郁郁，焦焦虑虑，无无欲欲，退缩，伴体重下降、失眠。退缩，伴体重下降、失眠。临床过程临床过程早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。精精神神症症状状出出现现后后大大约约经经过过6 6 个个月月后后，首首发发神神经经症症状状往往往往为为感感觉觉异异常常，尤尤其其是是肢肢体体疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。此此后后则则病病情情迅迅速速进进展展到到认认知知障障碍碍，尿尿失失禁禁，进进行行性性生生活活不不能能自自理理直直至至痴痴呆呆，死死前前常呈无动性缄默。常呈无动性缄默。25感谢你的观看2019年9月13 nv CJD 的临床表现25感谢你的观看2019年9月13 nv CJD nv CJD 的临床表现的临床表现 临床过程临床过程从步态不稳到卧床不起平均从步态不稳到卧床不起平均 6 6 个月个月 (2.5(2.5 12.512.5个月个月)从从卧卧床床不不起起到到死死亡亡平平均均 1.5 1.5 个个月月 (1(1 周周 6 6个个月月)，也也有有长长达达1818个个月月者者。多多数数病病人人在在病病程程中中有有波波动动 (数数小小时时至至数数日日)，和和更更换换药药物物或或感感染染有有关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性 CJD CJD 相似。相似。总的病程平均总的病程平均 14 14 个月个月 (8(8 3838个月个月)，散发散发 CJD CJD 平均为平均为 4.5 4.5 个月。个月。26感谢你的观看2019年9月13 nv CJD 的临床表现26感谢你的观看2019年9月13 nv CJD nv CJD 的神经系统体征的神经系统体征首首发发神神经经系系统统体体征征多多为为肢肢体体或或步步态态不不稳稳，小小脑脑性性共共济济失失调调，多多数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。某某些些病病例例首首发发体体征征为为锥锥体体束束征征或或不不自自主主运运动动，数数周周内内可可出出现现步步态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。某某些些病病例例很很久久才才出出现现神神经经系系统统体体征征，经经过过较较长长的的前前驱驱期期，如如人人格格改改变变或或健健忘忘、随随之之感感觉觉障障碍碍。然然后后出出现现原原始始反反射射，小小脑脑和和锥锥体体束束征征，持持续续性性不不自自主主运运动动，开开始始为为舞舞蹈蹈样样动动作作或或肌肌阵阵挛挛，或或二二者者同同时时出出现现，部部分分病病例例发发生生上上视视困困难难。(散散发发 CJD CJD 中中未未见见)，且且肌肌阵挛的发生率远远低于散发阵挛的发生率远远低于散发 CJDCJD27感谢你的观看2019年9月13 nv CJD 的神经系统体征27感谢你的观看2019年9月实验室检查所见实验室检查所见 EEG:EEG:多多数数出出现现不不正正常常 EEG,EEG,为为非非特特异异性性，以以慢慢波波为为主主，随随病病情情恶恶化化而而加加重重。多多在在精精神神症症状状出出现现 3 3 个个月月后后出出现现不不正正常常 EEG,EEG,和和散散发发 CJD CJD 的的典典型型 EEG EEG 不不同同，无无一一例例出出现现周周期期性性三三相相复合波。少数病例复合波。少数病例 EEG EEG 始终正常。始终正常。EMG:EMG:多数正常，个别有失神经支配。多数正常，个别有失神经支配。CSF:CSF:无无 wbc wbc 反反应应，蛋蛋白白正正常常或或轻轻度度升升高高，寡寡克克隆隆区区带带常常阴性。阴性。14-3-3 14-3-3 蛋白阳性占蛋白阳性占57%57%，常在疾病晚期出现。，常在疾病晚期出现。影影像像学学：头头颅颅 MRI MRI T T2 2像像及及质质子子密密度度像像多多显显示示丘丘脑脑枕枕部部有有高高信号，呈对称性，占信号，呈对称性，占77%77%，有较大的诊断价值。，有较大的诊断价值。遗遗传传学学分分析析：未未测测出出 PrP PrP 基基因因突突变变，在在密密码码子子 129129上上为为蛋蛋氨酸氨酸-蛋氨酸纯合子基因型。蛋氨酸纯合子基因型。28感谢你的观看2019年9月13实验室检查所见28感谢你的观看2019年9月13nv CJD nv CJD 的神经病理特征的神经病理特征均均可可见见海海绵绵状状改改变变，神神经经元元脱脱失失，胶胶质质细细胞胞增增生生。在在基基底底神神经经节节和和丘丘脑脑最最明明显显，小小脑脑、大大脑脑有有局局灶灶性性改改变变。最最突突出出的的表表现现为为 PrP PrP 斑斑块块，和和 Kuru Kuru 斑斑相相似似，中中央央为为嗜嗜伊伊红红，浓浓染染，周周边边淡淡粉粉色色，小小脑脑大大脑脑中中较较普普遍遍存存在在。基基底底神神经经节节、丘丘脑脑、下下丘丘脑脑中中少少些些。以以上上现现象象在在散散发发 CJD CJD 中中未未曾曾发发现现，在在 scrapie scrapie 中中曾曾被被发发现现有有 PrP PrP 斑斑块块。用用 PrP PrP 免免疫疫组组化化染染色色呈呈强强阳阳性性，淋淋巴巴组组织织中中的的阳阳性性率率更更高高。PrPPrPscsc 沉沉积积也也见见于于细细胞胞周周围围及及小小脑脑分分子子层层，也也可可在在空空泡泡周周围围沉沉积积。以以上上改改变变可可遍遍及及所所有有灰灰质质。散散发发 CJD,GSS CJD,GSS 中无一例有此变化。中无一例有此变化。散散发发 CJD CJD 患患者者 6 6个月个月C.常规检查可排除其他疾病常规检查可排除其他疾病D.无潜在的医源性感染的接触史无潜在的医源性感染的接触史II.II.A.早期出现精神症状早期出现精神症状B.持续性肢体疼痛持续性肢体疼痛C.共济失调共济失调D.肌阵挛或午蹈症状或肌紧张不全肌阵挛或午蹈症状或肌紧张不全 (dystonia)(dystonia)E.痴呆痴呆III.III.A.EEG EEG 无散发性无散发性 CJD CJD 的典型表现的典型表现B.MRI MRI 显示双侧对称性丘脑枕部高信号显示双侧对称性丘脑枕部高信号DefiniteDefinite：I A I A 和神经病理证实的和神经病理证实的 nv CJDnv CJDProbable:I Probable:I 和和 II II 中的中的 4/5 4/5 和和 III A III A 和和 III BIII BPossible:I Possible:I 和和 II II 中的中的 4/5 4/5 和和 III AIII A42感谢你的观看2019年9月13nv CJD 的诊断标准42感谢你的观看2019年9月13
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