儿童肝衰竭课件

儿童急性肝衰竭儿童急性肝衰竭提 纲肝脏生理功能肝脏生理功能1 2 肝功能衰竭病因肝功能衰竭病因3肝功能衰竭的治疗肝功能衰竭的治疗4肝功能衰竭的定义肝功能衰竭的定义提纲肝脏生理功能12肝功能衰竭病因3肝功能衰竭的治疗4肝脏生理功能肝与糖代谢肝与糖代谢2肝与脂肪代谢肝与脂肪代谢4肝与蛋白质代谢肝与蛋白质代谢3 3肝脏的胆汁分泌作用肝脏的胆汁分泌作用3 1肝脏生理功能肝与糖代谢2肝与脂肪代谢4肝与蛋白质代谢33肝脏肝脏生理功能激素代谢激素代谢6防御机能防御机能8解毒功能解毒功能3 7维生素代谢维生素代谢3 5肝脏生理功能激素代谢6防御机能8解毒功能37维生素代谢35肝脏生理功能制造凝血因子制造凝血因子10肝脏的再生能力肝脏的再生能力12热量的产生热量的产生3 11调节血液循环量调节血液循环量3 9肝脏生理功能制造凝血因子10肝脏的再生能力12热量的产生31肝衰竭简述o肝衰竭肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害o合成、解毒、排泄和生物转化合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿o以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现肝衰竭简述肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害 肝衰竭中华医学会感染病学会中华医学会感染病学会AASLD中华医学会感染病学会中华医学会感染病学会美国肝脏病学会（美国肝脏病学会（AASLDAASLD）发布）发布2012年2011年2006年10月2005年急性肝衰竭处理急性肝衰竭处理肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南急性肝衰竭指南更新急性肝衰竭指南更新肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南修订修订肝衰竭中华医学会感染病学会AASLD中华医学会感染病学儿童肝衰竭课件儿童肝衰竭课件儿童肝衰竭课件儿童肝衰竭课件o疾病诊断（中日）：疾病诊断（中日）：重症肝炎重症肝炎 o功能诊断（欧美）：功能诊断（欧美）：肝衰竭肝衰竭疾病诊断（中日）：重症肝炎肝衰竭的分类肝衰竭的分类急性肝衰竭o国内:急性起病,2周内出现度及以上肝性脑病并有以下表现者:n极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;n短期内黄疸进行性加深;n出血倾向明显,血浆凝血酶原活动度（PTA）40%（或INR1.5）,且排除其他原因;n肝脏进行性缩小。急性肝衰竭国内:急性起病,2周内出现度及以上肝性脑病并有急性肝衰竭o国际：无肝硬化的患者在发病26周内出现凝血功能障碍，其中国际标准化比值（INR）1.5，以及不同程度的神智障碍（肝性脑病），也包括可能发生肝硬化但在26周内被诊断的急性起病的Wilson病，垂直传播的病毒性肝炎，或自身免疫性肝炎。o此定义中的ALF包括我国指南分类的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭，且肝性脑病是诊断的必备条件。急性肝衰竭国际：无肝硬化的患者在发病26周内出现凝血功能障碍定义适合儿童吗定义适合儿童吗定义适合儿童吗o不适合原因不适合原因：n1儿童ALF的脑病可能并不明显，部分婴儿和年龄较小的儿童甚至并不出现肝性脑病而直接进入终末期。n在儿童尤其是婴幼儿，肝性脑病的早期阶段很难诊断和评估。不适合原因：儿童肝衰竭课件儿童急性肝衰竭（重症肝炎、爆发性肝炎）o国外国外：PALF原先无肝脏损害，8周内突发严重肝功能障碍，不出现肝性脑病而注射维生素K1，无法纠正的凝血障碍，PT20s或INR2.0；或肝性脑病合并凝血障碍，PT15s或INR1.5。-Brandy R,Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(10):1140-45.o国内国内：无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。-2009年中国儿科肝病学术会议o共同点共同点：不再将：不再将肝性脑病肝性脑病作为诊断必要条件。作为诊断必要条件。儿童急性肝衰竭（重症肝炎、爆发性肝炎）国外：PALF原先无肝衰竭病因肝衰竭病因肝衰竭诊疗指南，中华内科杂志，肝衰竭诊疗指南，中华内科杂志，2012肝衰竭病因肝衰竭诊疗指南，中华内科杂志，2012急性肝衰竭病因急性肝衰竭病因o我国：病毒(主要是HBV)最常见,其次是药物及肝毒性物质(如酒精、化学制剂等)。o欧美：以药物（对乙酰氨基酚）为主，其次酒精o儿童：还可见于遗传代谢性疾病。急性肝衰竭病因我国：病毒(主要是HBV)最常见,其次是药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚特应性药物反应特应性药物反应病毒病毒其他其他未定未定GillRQ,etal.JClinGastroenterol,2001,33:191.对乙酰氨基酚特应性药物反应病毒其他未定GillRQ,et儿童急性肝衰竭病因儿童急性肝衰竭病因o新生儿和婴儿n病毒感染：巨细胞病毒、埃克病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒n先天性代谢性疾病：o先天性半乳糖血症o遗传性果糖不耐受o遗传性酪氨酸血症o新生儿血色病o嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症儿童急性肝衰竭病因新生儿和婴儿儿童急性肝衰竭病因儿童急性肝衰竭病因o青少年儿童n肝炎病毒感染n药物中毒:对乙酰氨基酚、抗结核药、抗癫痫药等n代谢性疾病：肝豆n其它原因：布加综合征等o18%-47%的患者虽经各种实验室诊断和临床检查，病因仍无法明确。-J Pediatr,2010,156(2):342.儿童急性肝衰竭病因青少年儿童文献文献-病因病因o解放军302医院120例儿童肝衰竭分析：n婴儿组：CMV为主，40.6%病因不能明确。n年长儿组：已知病因中以HBV、HAV感染为主，其它因素以肝豆为最常见。o该研究临床与病理符合率88.9%。文献-病因解放军302医院120例儿童肝衰竭分析：发病机制发病机制目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、巨噬细胞的激活、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。发病机制目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能衰竭代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚影响肝细胞再生影响肝细胞再生影响肝细胞再生影响肝细胞再生恶恶性性循循环环免疫紊乱免疫紊乱免疫紊乱免疫紊乱脑水肿脑水肿脑水肿脑水肿肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全血流动力学紊乱血流动力学紊乱血流动力学紊乱血流动力学紊乱凝血系统障碍等凝血系统障碍等凝血系统障碍等凝血系统障碍等病毒或毒物病毒或毒物病毒或毒物病毒或毒物阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治疗措施有待改善疗措施有待改善疗措施有待改善疗措施有待改善发病机制未完全明确发病机制未完全明确发病机制未完全明确发病机制未完全明确急性肝衰竭的病理生理急性肝衰竭的病理生理肝细胞大量坏死肝功能衰竭代谢紊乱毒物积聚影响肝细胞再生恶性组织病理学表现o组织病理学检查具有重要价值，但因凝血功能低下风险大。o肝衰竭发生时，肝脏组织学检查观察到广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。o按坏死的范围程度，可分为：n大块坏死（坏死范围超过肝实质的2/3）n亚大块坏死（约占肝实质的1/2）n融合性坏死（相邻成片的肝细胞坏死）n桥接坏死（较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构）组织病理学表现组织病理学检查具有重要价值，但因凝血功能低下风组织病理学表现组织病理学表现o急性肝衰竭：肝细胞呈一次性坏死，可呈大块或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。组织病理学表现急性肝衰竭：肝细胞呈一次性坏死，可呈大块或亚大分期o亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)可分为早、中、晚期：n早期：o极度乏力,有明显的消化道症状;o黄疸迅速加深,血清总胆红素171mol/L或每日上升17.1mol/L;o有出血倾向明显，30%PTA40%（或1.5INR1.9）;o未出现肝性脑病或其他并发症。分期亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰分期n中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两 条之一者：o出现度以下肝性脑病和（或）明显腹水、感染；o出血倾向明显（出血点或瘀斑），20%PTA30%（或1.9INR2.6）;分期中期：分期n晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步发展，有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA20%（或INR2.6）;并出现以下四条之一者：肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、度以上肝性脑病。分期晚期：分期o肝衰竭前期：临床特征：n极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;n黄疸升高（血清总胆红素51mol/L，但 171mol/L），且每日上升17.1mol/L;n有出血倾向,40%PTA50%（或1.540%或INR9109n血胆红素13.8mg/dln年龄4符合一个，病死率76%；2个93%；4个100%-英国皇家医学院（小儿急救、钱素云）PALF预后判断预后取决于4个因素：肝衰竭的治疗o目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。o原则上强调早期诊断、早期治疗。o针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。基础综合治疗基础综合治疗基础综合治疗基础综合治疗人工肝支持系统人工肝支持系统人工肝支持系统人工肝支持系统肝移植模式肝移植模式肝移植模式肝移植模式肝衰竭的治疗目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。肝衰竭的治疗o一般支持治疗:n(1)卧床休息,减少体力消耗,减轻肝脏负担。n(2)加强病情监护;完善PTA/INR、血氨、血液生化，动脉血乳酸，内毒素，嗜肝病毒标志物，铜蓝蛋白，甲胎蛋白，自身免疫性肝病相关抗体检测，以及腹部B超（肝胆脾胰、腹水），胸部X线检查，心电图、脑电图等相关检查。肝衰竭的治疗一般支持治疗:o凝血酶原时间PT是凝血系统的一个较为敏感的筛选试验。凝血酶原时间主要反映外源性凝血是否正常。n实验室报告PT有3种方式：秒、活动度（PTA）、国际标准化比率（INR）。oPT受组织凝血活酶来源不同（每个实验室所使用的凝血活酶都标有国际敏感指数ISI）、仪器和操作技术等多种因素的影响，使结果在实验室内部与实验室之间存在很大的差异。凝血酶原时间PT是凝血系统的一个较为敏感的筛选试验。凝血酶原oINR：国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的，INR=（病人PT/正常对照PT）ISI，采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性,便于统一用药标准。INR：国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的甲胎蛋白o是一种肿瘤标志物，主要反映肝脏细胞的增殖情况。o血清甲胎蛋白水平动态增高提示预后良好，下降提示预后不良。甲胎蛋白是一种肿瘤标志物，主要反映肝脏细胞的增殖情况。肝衰竭的治疗o一般支持治疗:n(3)推荐肠道内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食,提供每公斤体质量35-40kcal总热量，肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄入，进食不足者,每日静脉补给足够的液体和维生素;肠内营养肠内营养：可以维持肠粘膜的完整性，增加肠道的血流量，促进肠道吸收功能，增加肠粘膜屏障功能，改善肠道运动功能，从而减少细菌易位，改善内毒素血症，减轻肠胀气，预防上消化道出血。肝衰竭的治疗一般支持治疗:肝衰竭的治疗o(4)积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,并酌情补充凝血因子；o(5)进行血气监测，注意纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调,特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症；o(6)注意消毒隔离,加强口腔护理及肠道管理,预防医院内感染发生。肝衰竭的治疗(4)积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,o对于肝衰竭来说，通便通便的重要性可谓大矣！1、可以促进黄疸的排泄2、可以减少肠道毒素的吸收，减轻对肝细胞的额外打击。经常碰到肝衰患者腹胀，没有大便。o成人经验：保持患者1天3-4次大便。倘若没有排便，予乳果糖或大黄，效果不佳则加量并且灌肠。o不要以为灌肠简单，经验是：管子插的尽量的深！对于肝衰竭来说，通便的重要性可谓大矣！1、可以促进黄疸的排肝衰竭的治疗o针对病因和发病机制的治疗:n对HBV DNA阳性的肝衰竭患者,不论其检测出HBV DNA滴度高低，在知情同意的基础上建议立即使用核苷类似物（拉米夫定）,甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未证明病毒性特异性治疗有效。对确定或疑似疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒引发的急性肝衰竭患者，可使用阿昔洛韦治疗，并应考虑肝移植。肝衰竭的治疗针对病因和发病机制的治疗:肝衰竭的治疗o针对病因和发病机制的治疗:n对于药物性肝衰竭,应首先停用可能导致肝损害的药物;对乙酰氨基酚中毒所致者,给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗,最好在肝衰竭出现前（48小时内）即用口服活性炭加NAC静脉点滴。n确诊或疑似毒蕈中毒可应用水飞蓟素或青霉素G。肝衰竭的治疗针对病因和发病机制的治疗:N-乙酰半胱氨酸(NAC)oNAC：黏液溶解剂NAC作为一种巯基供给体，还是一种抗氧化剂，具有干扰自由基生成、清除已生成的自由基、调节细胞的代谢活性、预防DNA的损伤、调整基因的表达和信号转导系统、抗细胞凋亡、抗血管生成、抑制恶性肿瘤发展、抑制新生物的生成和转移等作用。对肝脏损伤、肾脏损伤、心肌损伤、肺脏损伤、胃肠损伤、听力损伤、中枢神经系统损伤具有保护作用，在临床和实验中都得到了广泛的应用。N-乙酰半胱氨酸(NAC)NAC：黏液溶解剂肝衰竭的治疗o肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用 目前尚存在不同意见，非病毒感染性肝衰竭,如自身免疫性肝病是其适应证。其它原因所致的肝衰竭前期或早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者,可酌情使用。肝衰竭的治疗肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素一是要看是什么原因引起的重肝。如果是药物，中毒等所致当然根据患者的具体病因和临床特点是可以应用激素的，有介绍药物性肝功能衰竭用激素冲击治疗获得治愈的。二如果是嗜肝病毒所致重肝，目前国内外对免疫抑制剂治疗持否定态度。肾上腺皮质激素一是要看是什么原因引起的重肝。如果是药物，中毒肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素成人经验？成人经验？：鉴于众所周知的激素的副作用，若病情早期病程发展较缓和，无论是急重肝、亚急重肝，还是慢重肝都不要用激素，如果是急重肝，病情早期进展迅猛，为了抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止其向中晚期肝功能衰竭转化，可用此疗法，一般使用甲强龙40mg/日，3-5天,若应用时际抓的准，可挽救患者的生命。但凝血酶原时间超过30秒者，说明已有大量肝细胞坏死，包括kupffer细胞等肝内免疫细胞也坏死，这时已由免疫反应过激到免疫低下，不能再用激素了。对于亚急性和慢重肝不管哪个阶段使用激素都属于禁忌。肾上腺皮质激素成人经验？：鉴于众所周知的激素的副作用，若病情肝衰竭的治疗o促肝细胞生长治疗:为减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生,可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1(PGE1)脂质体等药物,但疗效尚需进一步确认。o微生态调节治疗：可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌及内毒素血症及肝性脑病的发生。肝衰竭的治疗促肝细胞生长治疗:为减少肝细胞坏死,促进肝细胞再促肝细胞生长素o本品系从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质n能改变其细胞膜离子转运机制调节细胞内cAMP的水平，促进肝细胞DNA合成，抑制TNF活性。n能使肝摄取氨基酸的量增加，为修复肝细胞提供能源和原料，保护肝细胞。促肝细胞生长素本品系从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子乳果糖药理o乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过渗透作用增加结肠内容量。上述作用刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，同时恢复结肠的生理节律。乳果糖药理乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导拉克替醇药理o是由山梨醇和半乳糖构成的双糖衍生物，极少被胃肠道吸收。o本品不被胃肠道内双糖酶水解，而以原形进入结肠。在结肠内被肠内菌群(主要是类杆菌和乳酸杆菌)降解为短链有机酸(主要为乙酸、丙酸和丁酸)，酸化结肠内容物，从而减少了结肠对氨的吸收。o本品可转化为低分子量有机酸，导致结肠内渗透压升高，从而增加粪便的含水量和体积，产生轻泻作用。拉克替醇药理是由山梨醇和半乳糖构成的双糖衍生物，极少被胃肠道乳果糖或拉克替醇o在肝性脑病(PSE)、肝昏迷和昏迷前期，上述作用促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌；o促进肠内容物的酸化从而使氨转变为离子状态；o降低结肠pH值并发挥渗透效应导泻；o刺激细菌利用氨进行蛋白合成，改善氮代谢。乳果糖或拉克替醇在肝性脑病(PSE)、肝昏迷和昏迷前期，上述肝衰竭的治疗-防治并发症oHepatic encephalopathy（肝性脑病）oCerebral edema（脑水肿）oHepatorenal syndrome（肝肾综合症）oSpontaneous peritonitis（自发性腹膜炎)oSepises(败血症）oHemorrhage（出血）oDIC（弥漫性血管内凝血）肝衰竭的治疗-防治并发症Hepaticencephal肝衰竭的治疗-防治并发症o肝肝性性脑脑病病是是继继发发于于严严重重肝肝脏脏疾疾病病的的、以以代代谢谢紊紊乱乱为为基基础础的的中枢神经系统中枢神经系统功能功能失调失调综合症。综合症。o主要临床表现是主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷意识障碍、行为失常和昏迷。肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的严重昏迷状态常常是疾病的终末终末表现。表现。肝衰竭的治疗-防治并发症肝性脑病是继发于严重肝脏疾病的、氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学氨基丁酸学说说其他神经毒质其他神经毒质肝性脑病肝性脑病-发病机制机制尚不明确机制尚不明确氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说-氨基肝性脑病o当前观点当前观点n肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；n基本倾向于上述四个致病机制；基本倾向于上述四个致病机制；n各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是特别是高血氨高血氨的致病性非常重要。的致病性非常重要。肝性脑病当前观点氨中毒学说氨中毒学说氨氨上消化道出血上消化道出血-细菌分解蛋白细菌分解蛋白-氨氨肠黏膜水肿肠黏膜水肿-肠功能肠功能-细菌生长细菌生长-氨氨肾功能肾功能-氮质血症氮质血症-氨氨产生产生清除能力清除能力（ATP-合成尿素合成尿素-氨堆积）氨堆积）氨氨氨氨肠道氨吸收肠道氨吸收NH3NH3NH3对脑组织毒性作用对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质兴奋性递质 抑制性递质抑制性递质NH3于于K+有竞争影响有竞争影响Na/K分布，抑制传导分布，抑制传导问题：部分患者无血氨；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关昏迷昏迷氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨产生清除能力假性神经递质学说假性神经递质学说脑干网状上行脑干网状上行激活系统激活系统（激活大脑皮层激活大脑皮层）多神经元交换、多突触多神经元交换、多突触假性神经假性神经递质堆积递质堆积神经冲动传递（神经冲动传递（-）真性递质被真性递质被竞争性竞争性取代取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）苯乙醇胺（假）皮层皮层昏迷昏迷背景背景1970年发现左旋多年发现左旋多巴可以改善肝昏迷巴可以改善肝昏迷提出该假说提出该假说提出该假说提出该假说结构相似结构相似肠道细菌肠道细菌+蛋白质蛋白质芳香族芳香族AA肝功能差肝功能差中枢系统中枢系统羟化羟化假性神经递质学说脑干网状上行假性神经神经冲动传递（-）真性递氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说现象：现象：发生肝性脑病者支链氨发生肝性脑病者支链氨基酸基酸/芳香氨基酸为芳香氨基酸为0.6-1.20.6-1.2（正（正常常3-43-4）。）。为什么？为什么？为什么？为什么？骨骼肌和脂肪对支链骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、摄取、分解分解-支链支链AA蛋白分解代谢蛋白分解代谢-大量芳香族大量芳香族AA产生产生芳香芳香AA肝功能差肝功能差芳香族芳香族AA转化糖转化糖受阻受阻-芳香芳香AA芳香芳香AA支链支链AA与支链与支链AA竞争入竞争入血血-脑屏障脑屏障假性递质假性递质网状系统网状系统昏迷昏迷问题：问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注给肝昏迷者输注BCAA，不好转，不好转氨基酸失衡学说现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0目前，此学说尚建立在动物实验基础上目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和人患者GABA受体增多。致病机制：致病机制：肠细菌合肠细菌合成成GABAGABA肝清除能力肝清除能力血脑屏障血脑屏障*突触后膜突触后膜GABA受体受体并结合并结合GABA*细胞外细胞外Cl-离子内流离子内流神经原超极化神经原超极化中枢中枢N系统抑制系统抑制昏迷昏迷（四）-氨基丁酸学说：目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：1980年在家兔肝性Clinical manifestation明显异常明显异常极慢极慢波波 深深昏昏迷迷时时，各各种种反反射射消消失失，肌肌张张力力降降低低，瞳瞳孔孔常常散散大大，可可出出现现阵阵发发性性惊惊厥厥、踝踝阵阵挛挛和和换换气气过度。过度。神志完全丧失，神志完全丧失，不能唤醒不能唤醒 四期四期（昏迷期）（昏迷期）有异常波有异常波形形,对称性对称性慢波慢波 各种神经体征持续或加重各种神经体征持续或加重以昏睡和精神以昏睡和精神错乱为主错乱为主 三期三期（昏睡期）（昏睡期）特征性异特征性异常常对称性对称性慢波慢波 有明显神经体征，如腱反射亢有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及进、肌张力增高、踝痉挛及BabinskiBabinski征阳性等。征阳性等。扑翼样震扑翼样震颤存在颤存在。可出现不随意运动及。可出现不随意运动及运动失调。运动失调。以意识错乱、以意识错乱、睡眠障碍、行睡眠障碍、行为失常为主为失常为主 二期二期（昏迷前期）（昏迷前期）多数正常多数正常可有扑翼可有扑翼(击击)样震颤样震颤轻度性格改变轻度性格改变和行为失常和行为失常 一期一期（前驱期）（前驱期）脑电图脑电图 神经体征神经体征 精神状态精神状态 分期分期Clinicalmanifestation明显异常深昏迷时肝衰竭的治疗-防治并发症o(1)肝性脑病:n去除诱因,如严重感染、出血及电解质紊乱等n限制蛋白饮食n应用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌肠,可酸化肠道,促进氨的排出,减少肠源性毒素吸收n视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物肝衰竭的治疗-防治并发症(1)肝性脑病:o(1)肝性脑病:n对慢性或慢加急性肝衰竭可酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡对度以上的肝性脑病建议气管插管n抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓类镇静药物，但不推荐预防用药n人工肝支持治疗(1)肝性脑病:肝衰竭的治疗-防治并发症n(2)脑水肿:o有颅内压增高者,给予高渗性脱水剂,如20%甘露醇或甘油果糖,但肝肾综合征患者慎用o襻利尿剂,一般选用呋塞米,可与渗透性脱水剂交替使用o人工肝支持治疗 肝衰竭的治疗-防治并发症(2)脑水肿:肝衰竭的治疗-防治并发症o(3)(3)合并细菌或真菌感染合并细菌或真菌感染:n推荐常规进行病原学检测；n一般不推荐常规预防性使用抗菌药物；n感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌;一旦出现感染,应首先根据经验用药,选用强效抗生素或联合应用抗生素,同时可加服微生态调节剂。尽可能在应用抗生素前进行病原体分离及药敏试验,并根据药敏结果调整用药。同时注意防治二重感染。n肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等;肝衰竭的治疗-防治并发症(3)合并细菌或真菌感染:肝衰竭的治疗-防治并发症o低钠血症及顽固性腹水：n低钠血症是失代偿肝硬化的常见并发症，而低钠血症、顽固性腹水与急性肾衰竭等并发症常见相互关联及连续发展，从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。n水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，而现有的利尿剂均导致血钠排出，且临床上传统的补钠方法疗效不佳，还可导致脑桥髓鞘溶解症。n托伐普坦作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。肝衰竭的治疗-防治并发症低钠血症及顽固性腹水：托伐普坦o可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。增强肾脏处理水的能力。分从尿液排出。增强肾脏处理水的能力。o适应症适应症:治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不当综合征（利尿激素分泌不当综合征（SIADHSIADH综合征）综合征）导致的低钠血症。导致的低钠血症。未查到儿童用药情况。未查到儿童用药情况。托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。消除腹水的治疗消除腹水的治疗 1 1补补o补补：先补充胶体渗透压与晶体渗透压：先补充胶体渗透压与晶体渗透压：低低蛋蛋白白血血症症者者，可可每每日日或或隔隔日日给给蛋蛋白白或或血血浆浆（20-40g20-40g）使血清白蛋白升至）使血清白蛋白升至35-4035-40g/Lg/L。低低钠钠血血症症者者，晶晶体体渗渗透透压压下下降降亦亦需需同同时时静静脉脉补补充充3-5%NaCl,3-5%NaCl,使使渗渗透透压压达达到到正正常常值值，才才能能起起到到利尿，消水作用。利尿，消水作用。消除腹水的治疗1补补：先补充胶体渗透压与晶体渗透压：消除腹水的治疗消除腹水的治疗 2 2放放o放放:放放腹腹水水:放放出出炎炎性性腹腹水水以以减减轻轻对对腹腹膜膜的的刺刺激激，减减少少由由内毒素的吸收与内脏粘连。内毒素的吸收与内脏粘连。经经验验？：一一般般放放液液1500-3500-4000ml/1500-3500-4000ml/次次不不等等，成成人人最最高高量量放放腹腹水水量量一一次次达达10000ml10000ml，脓脓性性粘粘稠稠腹腹水水可可行行腹腹腔腔冲冲洗洗，收收效效更更好好更更快快，放放液液后后注入抗生素增强局部抗菌药浓度。注入抗生素增强局部抗菌药浓度。诸诸福福棠棠儿儿科科学学：有有腹腹水水者者原原则则上上不不宜宜放放腹腹水水，除除腹腹水水量量大大压压迫迫心心肺肺，呼呼吸困难者，行腹腔穿刺放液时，量不可过多。吸困难者，行腹腔穿刺放液时，量不可过多。消除腹水的治疗2放放:放腹水:放出炎性腹水以减轻对腹膜的消除腹水的治疗消除腹水的治疗 3 3利利o利利：利出体内过多水份。：利出体内过多水份。o 渗渗透透性性利利尿尿药药可可吸吸收收组组织织间间隙隙水水份份，更更利利于于全全身身水水肿的消除，且电解质丢失的机会相对少。肿的消除，且电解质丢失的机会相对少。渗透性利尿药：渗透性利尿药：是一类不易代谢的低分子量化合物，在静脉注射后，是一类不易代谢的低分子量化合物，在静脉注射后，在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高渗透压渗透压，阻止肾小管对原尿，阻止肾小管对原尿的再吸收而达到利尿作用。如的再吸收而达到利尿作用。如甘露醇甘露醇、山梨醇山梨醇。经验？：经验？：若放腹水达若放腹水达300030004000ml4000ml以上，当日可暂停用利尿剂。以上，当日可暂停用利尿剂。消除腹水的治疗3利利：利出体内过多水份。肝衰竭的治疗-防治并发症o肝肾综合征n n肝肝功功能能衰衰竭竭基基础础n n无无其其它它病病因因出出现现肾肾功功能能衰衰竭竭n n肝肝硬硬化化患患者者在在失失代代偿偿期期的的功功能能性性肾肾功功能能衰衰竭竭n n重重症症肝肝炎炎所所伴伴随随的的急急性性肾肾小小管管坏坏死死发发生生的的器器质质性性肾肾功功能能衰衰竭竭肝衰竭的治疗-防治并发症肝肾综合征肝衰竭的治疗-防治并发症o肝肾综合征诊断要点：n少尿或无尿n氮质血症，血肌酐133mol/Ln初期肾小管功能良好n扩容效果不明显肝衰竭的治疗-防治并发症肝肾综合征诊断要点：肝性肾功能衰竭的类型肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭原因肝硬化晚期（失代偿期）少数暴发性肝炎急性肝功能衰竭病理变化肾血流GFR急性肾小管坏死机制见下述肠源性内毒素血症重症肝炎大出血临床表现黄疸、肝脾肿大、低蛋白血症、顽固性腹水等预后较好病情凶险预后差肝性肾功能衰竭的类型肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭原肝肾综合征肝肾综合征发病机制发病机制肾血流量肾血流量 G F R 急性功能性肾功能衰竭急性功能性肾功能衰竭肝衰肝衰肾血管收缩肾血管收缩肾血管收缩肾血管收缩？肝肾综合征发病机制肾血流量GFR急性功能性肾功能肝衰竭的治疗-防治并发症o急性肾损伤及肝肾综合征:n n关键在于维持液体平衡，保证肾脏有效灌注关键在于维持液体平衡，保证肾脏有效灌注n n维持内环境稳定维持内环境稳定n n改善肝脏功能改善肝脏功能n n利尿、血管活性药物等利尿、血管活性药物等n人工肝支持治疗肝衰竭的治疗-防治并发症急性肾损伤及肝肾综合征:肝衰竭的治疗-防治并发症o出血:n推荐常规预防性使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂n对门脉高压性出血患者,为降低门静脉压力,首选生长抑素类似物,也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)，可用三腔管压迫止血;或行内镜下硬化剂注射或套扎治疗止血;可行介入治疗，如TIPS。肝衰竭的治疗-防治并发症出血:肝衰竭的治疗-防治并发症o出血:n对显著凝血障碍患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子,血小板显著减少者可输注血小板；n对弥散性血管内凝血(DIC)患者,可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素,对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或氨甲苯酸等抗纤溶药物；n肝衰竭患者常合并维生素K缺乏，故推荐常规使用。肝衰竭的治疗-防治并发症出血:肝衰竭凝血功能障碍的原因一、凝血因子合成障碍一、凝血因子合成障碍凝血凝血因子（除因子（除Ca+Ca+、TFTF及及）,均由肝细胞合成均由肝细胞合成,有有肝外合成途径肝外合成途径,肝衰竭时不减低肝衰竭时不减低二、合并弥散性血管内凝血合并弥散性血管内凝血三、血小板减少及血小板功能障碍三、血小板减少及血小板功能障碍四、合并原发性纤维蛋白溶解亢进四、合并原发性纤维蛋白溶解亢进五、血浆游离肝素样物质增多五、血浆游离肝素样物质增多肝衰竭凝血功能障碍的原因一、凝血因子合成障碍肝病合并肝病合并DICDIC的实验室诊断标准的实验室诊断标准（具备三项）（具备三项）n1.血小板计数血小板计数50 x109/L或进行性下降，或有血小或进行性下降，或有血小板活化标志物升高（板活化标志物升高（-TG、PF4、TXB2、P-Selectin）n2.血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原1.0g/L或进行性下降或进行性下降n3.VIII:C5”或或APTT延长延长10n5.3P阳性或血浆阳性或血浆FDP60mg/L或或D-二聚体升高二聚体升高n6.血浆凝血因子激活分子标志物升高：血浆凝血因子激活分子标志物升高：F1+2、TAT、FPA、SFM肝病合并DIC的实验室诊断标准（具备三项）DIC与重症肝病伴出血鉴别内内容容重症肝病出血重症肝病出血DIC出血特点出血特点皮肤、粘膜、消化道出血皮肤、粘膜、消化道出血注射部位、创面渗血不止注射部位、创面渗血不止黄疸黄疸重重轻或无轻或无肝功能异常肝功能异常重重较轻较轻微循环障碍微循环障碍晚期出现晚期出现早期出现早期出现外周血破碎红细胞增多外周血破碎红细胞增多罕见，不明显罕见，不明显常见、明显常见、明显血小板计数血小板计数偏低偏低 进行性下降进行性下降血小板活化指标血小板活化指标多数正常多数正常显著升高显著升高VIII：C正常正常减低（减低（50%VIII 50%3P 3P 阴性阴性 FDPFDP及及D D二聚体不增高二聚体不增高 外周血破碎红细胞外周血破碎红细胞 2%2%单纯由于肝衰竭致凝血因子合成障碍原发性纤溶亢进症o是由于纤溶系统活性异常增强，导致纤维蛋白过早、过度破坏和(或)纤维蛋白原等凝血因子大量降解并引起出血，是纤维蛋白溶解亢进(纤溶亢进)的一个类型。o原发性纤溶发生在无异常凝血的情况下，又可分为先天性(如2抗纤溶酶缺乏、纤溶酶原活化抑制物-1缺乏、纤溶酶原活化物增多)和获得性(如严重肝脏疾病、肿瘤、手术和创伤、溶栓治疗)2种，以后者居多。原发性纤溶亢进症是由于纤溶系统活性异常增强，导致纤维蛋白过早肝衰竭凝血功能障碍的诊断合并原发性纤维蛋白溶解亢进合并原发性纤维蛋白溶解亢进 1.1.无进行性血小板减少无进行性血小板减少 2.2.无血小板激活标志物升高无血小板激活标志物升高 3.3P3.3P阴性，阴性，D-D-二聚体不升高二聚体不升高 4.4.外周血中破碎红细胞外周血中破碎红细胞 2%2%5.5.无凝血系统激活标志物升高无凝血系统激活标志物升高 （F1+2F1+2、TATTAT、FPAFPA、SFMSFM）肝衰竭凝血功能障碍的诊断合并原发性纤维蛋白溶解亢进DIC与原发性纤溶亢进症鉴别与原发性纤溶亢进症鉴别内内容容原发性纤溶亢进症原发性纤溶亢进症DIC继发纤溶亢进继发纤溶亢进发病率发病率 少见少见常见常见微血栓表现微血栓表现无无常见常见血小板计数血小板计数正常正常下降下降出血时间出血时间正常正常延长延长外周血破碎红细胞外周血破碎红细胞2%-TG 正常正常升高升高PF4正常正常升高升高TXB2正常正常升高升高P-选择素选择素正常正常升高升高FPA正常正常升高升高F1+2正常正常升高升高PCP正常正常升高升高AT-III正常正常下降下降TAT正常正常升高升高B15-42正常正常升高升高纤维连接蛋白纤维连接蛋白正常正常/轻度下降轻度下降下降下降3P试验试验阴性阴性阳性阳性D-二聚体二聚体正常正常升高升高SFMC正常正常升高升高DIC与原发性纤溶亢进症鉴别肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗o1.治疗机制和方法:n其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力n n通过体外机械、理化或生物性装置暂时辅助或替代通过体外机械、理化或生物性装置暂时辅助或替代衰竭肝脏功能衰竭肝脏功能n n为肝细胞恢复或肝脏移植争取时机为肝细胞恢复或肝脏移植争取时机n n理想的替代装置理想的替代装置应包括解毒、代谢和合成等肝脏主应包括解毒、代谢和合成等肝脏主要功能要功能n人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型3种。肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗1.治疗机制和方法:分分 类类非生物人工肝非生物人工肝 血液透析血液透析血液透析血液透析 血液滤过血液滤过血液滤过血液滤过 血液灌流血液灌流血液灌流血液灌流 血浆置换血浆置换血浆置换血浆置换 分子吸附再循分子吸附再循分子吸附再循分子吸附再循环系统等环系统等环系统等环系统等 人工肝人工肝 生物人工肝生物人工肝 外源性具有部外源性具有部外源性具有部外源性具有部分分分分/全部肝细胞全部肝细胞全部肝细胞全部肝细胞生物活性的细胞生物活性的细胞生物活性的细胞生物活性的细胞作生物反应细胞作生物反应细胞作生物反应细胞作生物反应细胞 体内外替代部体内外替代部体内外替代部体内外替代部分分分分/全部肝功能全部肝功能全部肝功能全部肝功能根据系统内是否存在肝脏细胞、组织和器官等生物成分分类非生物人工肝人工肝生物人工肝根据系统内是否存在肝脏非非生生物物人人工工肝肝oo原理：透析、过滤及吸附等oo排除过多的毒性产物oo降低胆红素oo纠正水、电解质紊乱非生物人工肝原理：透析、过滤及吸附等常常见见非非生生物物人人工工肝肝 血浆置换血浆置换血浆置换血浆置换 机械性被动清除体内毒素机械性被动清除体内毒素补充白蛋白、凝血因子等生物活性因子补充白蛋白、凝血因子等生物活性因子不足之处同时可能将患者体内大量有益不足之处同时可能将患者体内大量有益的物质清除的物质清除 血液滤过血液滤过血液滤过血液滤过 清除尿酸、酚类中分子物质效果较好清除尿酸、酚类中分子物质效果较好多用于肝衰伴肾衰的患者多用于肝衰伴肾衰的患者对小分子物质不如透析，与血浆蛋白相对小分子物质不如透析，与血浆蛋白相结合的物质清除差结合的物质清除差常见非生物人工肝血浆置换机械性被动清除体内毒素血液滤过常见非生物人工肝 血液透析血液透析血液透析血液透析 有效地去除尿素、肌酐及氨等小分子物质有效地去除尿素、肌酐及氨等小分子物质多用于肝衰伴肾衰的患者多用于肝衰伴肾衰的患者对中、大分子物质及与血浆蛋白相结合的对中、大分子物质及与血浆蛋白相结合的物质清除差物质清除差 血液灌流血液灌流血液灌流血液灌流 有效吸附胆红素、芳香族氨基酸等物质有效吸附胆红素、芳香族氨基酸等物质减少体内毒素和减轻肝性脑病减少体内毒素和减轻肝性脑病同时吸附白蛋白、肝细胞生长因子等有用物同时吸附白蛋白、肝细胞生长因子等有用物质质常见非生物人工肝血液透析有效地去除尿素、肌酐及氨等小分子联合应用J Artif Organs,2006;9:17-28血浆置换联血浆置换联合血液滤过透合血液滤过透析为目前临床析为目前临床肝功能衰竭首肝功能衰竭首选治疗选治疗联合应用JArtifOrgans,2006;9:17肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗o应注意人工肝治疗操作的规范化。生物型及混合生物型人工肝不仅具有解毒功能,而且还具备部分合成和代谢功能,是人工肝发展的方向,现正处于临床研究阶段。肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗应注意人工肝治疗操作的规范化肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗o适应证:n(1)各种原因引起的肝衰竭早、中期,INR在1.5-2.5之间和血小板50109/L的患者为宜;晚期肝衰竭患者也可进行治疗,但并发症多见,应慎重;未达到肝衰竭诊断标准,但有肝衰竭倾向者,也可考虑早期干预。n(2)晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗适应证:肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗o 相对禁忌证:n(1)严重活动性出血或DIC者;n(2)对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者;n(3)循环功能衰竭者;n(4)心脑梗死非稳定期者;n(5)妊娠晚期。肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗相对禁忌证:肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗o 并发症n过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质紊乱及酸碱平衡失调等。n随着人工肝技术的发展,并发症发生率逐渐下降,一旦出现,可根据具体情况给予相应处理。肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗并发症肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗o展望n将不同人工肝方法联合或序贯应用是发展方向n新技术、新材料的应用将进一步完善人工肝支持系统n血浆交换、活性炭吸附、血液透析滤过等方法与生物型人工肝相结合的新一代组合型人工肝支持系统已成为人工肝的另一发展方向。肝衰竭的治疗-人工肝支持治疗展望供体短缺供体短缺等待时间等待时间高额费用高额费用并发症并发症免疫抑制治疗免疫抑制治疗移植的必要性移植的必要性?但是但是肝衰竭的治疗-肝移植为目前为目前唯一唯一的最终解决方案的最终解决方案供体短缺但是肝衰竭的治疗-肝移植肝衰竭的治疗-肝移植肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段。是儿科患者实体器官移植后存活率最高的一种。o西方国家，有10%-15%的急性肝衰竭患儿进行了肝移植，10年存活率可达70%-80%。o儿童全肝移植：1996年上海长征医院肝豆状核变性患儿。o国内年龄最小的5个月。中国小儿急救医学2012,19（6）肝衰竭的治疗-肝移植肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗肝衰竭的治疗-肝移植o适应症 n肝内外的胆汁淤积n代谢性疾病n急性肝衰竭n原发肝脏肿瘤n肝纤维化等，o胆道闭锁所占比例最高，达50%左右。肝衰竭的治疗-肝移植适应症肝衰竭的治疗-肝移植o手术时机 n对各种因素所致的急性肝功能损害患儿，经全力抢救后肝功能仍进行性恶化，出现-级肝性脑病、凝血功能障碍和酸中毒时，应果断采取肝移植。nKCH标准：（588例包括成人和儿童ALF）o非对乙酰氨基酚ALF：年龄50s（或INR3.5）,血清TBIL300mol/L，病因为非甲非乙型肝炎、药物中毒，提示预后不良，需行肝移植。o对乙酰氨基酚ALF：动脉血PH300mol/L、PT100s。肝衰竭的治疗-肝移植手术时机Case1-亚急性肝衰竭（药物）o患儿，吴*，男，10岁，丽水人，因“反复发热伴肝损5年，再发半月”于2010年1月入院o追问病史，近五年来发生肝损5次，每次病前有发热及使用退热药如布洛芬、对乙酰氨基酚、尼美舒利史。o体型肥胖，WT45kg，身高140cm，肝脾不大，每次均以肝衰竭表现o查病毒学指标无异常，铜铁等代谢指标无异常。oALT/AST：5896/11075，LDH：6460，PT：36.4”，WBC：16.4*109/L，N69.1%o护肝治疗后（N-乙酰半胱氨酸）迅速改善Case1-亚急性肝衰竭（药物）患儿，吴*，男，10岁o临床诊断：药物性肝炎，亚急性肝衰竭o一年后因咽炎再次服用抗生素及解热镇痛药物症状再发并伴急性肾功能不全，PT51“，16天治愈出院oN-乙酰半胱氨酸（NAC）是特效药物临床诊断：药物性肝炎，亚急性肝衰竭儿童肝衰竭课件许多机制尚未明许多机制尚未明确，还需要临床确，还需要临床实践中不断探索，实践中不断探索，思考！思考！许多机制尚未明确，还需要临床实践中不断探索，思考！Thank you!Thankyou!