慢性乙型肝炎的干扰素治疗---Welcome-to-nginx!课件

慢性乙型肝炎的干扰素治疗慢性乙型肝炎的干扰素治疗谢谢谢谢 青青青青 教授教授教授教授上海交通大学医学院附属上海交通大学医学院附属上海交通大学医学院附属上海交通大学医学院附属瑞金医院瑞金医院瑞金医院瑞金医院 感染科感染科感染科感染科慢性乙型肝炎的干扰素治疗谢 青 教授1 12009 EASL 指南关于慢乙肝患者指南关于慢乙肝患者治疗终点的最新意见治疗终点的最新意见Journal of Hepatology 50(2009)227242HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者患者患者持久持久持久持久HBsAg HBsAg HBsAg HBsAg 消失伴消失伴消失伴消失伴/不伴不伴不伴不伴 HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg血清转换血清转换血清转换血清转换理想的终点理想的终点理想的终点理想的终点HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者患者患者持久持久持久持久HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 血清转换血清转换血清转换血清转换满意的终点满意的终点满意的终点满意的终点HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(+)但达不到血清但达不到血清但达不到血清但达不到血清转换或转换或转换或转换或HBeAg(-)HBeAg(-)HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者患者患者持久持久持久持久HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA不可测不可测不可测不可测次满意终点次满意终点次满意终点次满意终点(desirable)(desirable)(desirable)(desirable)(satisfactory)(satisfactory)（idealideal）2009 EASL 指南关于慢乙肝患者治疗终点的最新意见J2 2治疗应答治疗应答慢性乙型肝炎的治疗策略慢性乙型肝炎的治疗策略 短期，免疫为基础的治疗短期，免疫为基础的治疗 510年年HBeAgHBeAg血清转换血清转换HBV DNA 4 log cp/mlHBV DNA 4 log cp/ml(=(=疾病持久缓解疾病持久缓解)HBsAg HBsAg 清除清除随访随访(月月/年年)干扰素干扰素 长期，抑制长期，抑制HBVDNA的治疗的治疗核苷类似物核苷类似物耐药耐药!HBV DNA 2 log cp/ml治疗应答慢性乙型肝炎的治疗策略 短期，免疫为基础的治疗 53 3IFNIFN-治疗治疗患者患者(n=233)(n=233)配对未处理的配对未处理的对照组对照组(n=233)(n=233)肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化18%18%p p=0.041*=0.041*34%34%肝癌肝癌肝癌肝癌3%3%p p=0.011*=0.011*13%13%生存率生存率生存率生存率98%98%p p=0.003*=0.003*53%53%Lin et al.EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 对照随访时间:平均 11年(中位数6.6 年;范围:1.1 到16.5年)IFNIFN 治疗亚洲治疗亚洲HBeAgHBeAg阳性慢乙肝患者的阳性慢乙肝患者的长期预后长期预后:1111年随访结果年随访结果IFN-治疗患者(n=233)配对未处理的肝硬化18%4 4决定治疗IFN(PegIFN alfa)Nucleos(t)ide analogues在确定合适治疗时机时,关键是选择合适的治疗策略和药物选择药物决定治疗IFNNucleos(t)ide 在确定合适治疗时机5 5IFNIFN治疗慢性乙型肝炎的疗效治疗慢性乙型肝炎的疗效IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效6 6020406080100PegIFN 180 g(n=271)PegIFN+LAM(n=271)LAM 100 mg(n=272)272420HBV DNA 105 copies/mL(20,000 IU/mL)ALTNormalHBeAgLossHBeAgSeroconversion302722528662394662Patients(%)HBV DNA 400 copies/mL(80 IU/mL)256940Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.PegIFN PegIFN -2a-2a治疗治疗HBeAgHBeAg阳性乙肝患者阳性乙肝患者(治疗治疗4848周周)020406080100PegIFN 180 g(n=7 7PegIFN PegIFN -2a-2a治疗治疗HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者(治疗治疗4848周停药随访周停药随访2424周周)Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.27242032271901020304050PegIFN(n=271)PegIFN+LAM(n=271)LAM(n=272)HBeAg Seroconversion(%)End of treatment(Week 48)Off-treatment follow-up(Week 72)P .001P=.023以以以以PegIFNPegIFNPegIFNPegIFN为基础的单用或联合治疗为基础的单用或联合治疗为基础的单用或联合治疗为基础的单用或联合治疗,HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg清除率为清除率为清除率为清除率为3%3%3%3%PegIFN-2a治疗HBeAg阳性患者(治疗48周停8 8PegIFN PegIFN -2a-2a治疗治疗HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者(治疗治疗4848周停药随访周停药随访2424周周)Marcellin et al.N Engl J Med.2004;351:1206-1217.432905944301020304050ALTNormalHBV DNA 2-3 ULN 基因型基因型 A、B型型 C、D型型 肝脏炎症活动程度肝脏炎症活动程度 HAIA2IFNIFN治疗前治疗前预测因素预测因素(BGT)(BGT)Lau et al.N Engl J Med 2005;1313治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:基线HBsAg低水平(ROC:0.769,P=0.001)优于优于优于优于 HBV cccDNA(0.734,P=0.005)或血清HBV DNA(0.714,P=0.010)GKK Lau et al,2008 AASLD基线基线HBsAg水平与治疗应答的相关性最好水平与治疗应答的相关性最好治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:GKK Lau et 1414IFNIFN治疗中的预测因素治疗中的预测因素 治疗中治疗中 HBsAg水平水平 治疗中治疗中 HBeAg水平水平 治疗中治疗中 HBV DNA水平水平 治疗中治疗中ALT升高升高 宿主宿主 VS 病毒病毒IFNIFN治疗中治疗中预测因素预测因素(RGT)(RGT)治疗中治疗中 肝内肝内cccDNA下降下降 IFN治疗中的预测因素 治疗中 治疗中 治疗中 治疗中ALT1515治疗治疗2424周时周时HBV DNA定量水平预测定量水平预测PegIFN -2a的治疗应答的治疗应答所有患者所有患者(n=265)45%(n=118)34%(n=8921%(n=56)72周时周时HBeAg血清转换血清转换2424周时周时HBV DNA(copies/ml)53%(62/118)17%(15/89)9.0 log 100 100 PEIU/mL:NPV 96%HBV DNA 7 log:NPV 86%第第24周周HBeAg 比比 HBV DNA能更好地指导远期能更好地指导远期HBeAg血清转换率血清转换率Fried et al,Hepatology 2008预测1818HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg定量有助于发现对定量有助于发现对定量有助于发现对定量有助于发现对PEG IFN PEG IFN -2a-2a延迟应答的预测延迟应答的预测延迟应答的预测延迟应答的预测012345678910111206121824303642485460667200.511.522.53Mean HBeAg(log10 IU/mL)Mean HBV DNA(log10 cp/mL)治治疗过程中程中随随访过程中程中HBV DNAHBeAg第48周和72周未发生HBeAg血清转换者(无应答者)n=171第48周未发生HBeAg血清转换但72周发生者(延迟应答者)n=28Michael Fried.Hepatology.2008HBeAg定量有助于发现对PEG IFN-2a延迟应答的1919治疗治疗治疗治疗24242424周时周时周时周时HBsAgHBsAg定量水平预测定量水平预测定量水平预测定量水平预测PegIFN PegIFN -2a-2a的治疗应答的治疗应答的治疗应答的治疗应答32%52%16%停药停药1年后的年后的HBeAg转换转换 24周周HBsAg(IU/mL)51%(66/129)32%(53/166)20,000 1,5001,500-20,000 19%(8/43)Lau et al.APASL 2009 Poster 083在在24周时周时 HBsAg 0.5 log 0.5 log1010 IU/mL IU/mL(12(12周周周周)HBsAg HBsAg 下降下降下降下降 1 1 loglog1010 IU/mL IU/mL(24(24周周周周)阳性预测值阳性预测值89899292阴性预测值阴性预测值90909797治疗治疗治疗治疗24242424周时周时周时周时HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg定量水平预测定量水平预测定量水平预测定量水平预测PegIFN PegIFN PegIFN PegIFN -2a-2a-2a-2a的治疗应答的治疗应答的治疗应答的治疗应答 48例HBeAg阴性患者使用IFN-2a 180 g/周治疗48周后Moucari R,et al.Hepatology.2009;49:1151-1157.治疗24周时HBsAg水平比基线下降1log10 IU/mL，在治疗后获得持续病毒学应答的阴阴性预测值达性预测值达97%，在24周时HBsAg水平大幅下降的3例患者获得了HBsAg清除。对持续病毒学应答的HBsAg 下降 0.5 log102121有待于进一步研究的一些问题有待于进一步研究的一些问题有待于进一步研究的一些问题2525如何进一步提高干扰素疗效？如何进一步提高干扰素疗效？延长治疗疗程延长治疗疗程延长治疗疗程延长治疗疗程orororor联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗Peg-IFN Peg-IFN 周周02448HBeAg和和HBsAg 抗原定量检测抗原定量检测Brunetto,EASL-AASLD 2008 快速快速 HBeAg和和HBsAg 应答应答缓慢缓慢 HBeAg和和HBsAg 应答应答 48 周标准治疗周标准治疗 IFN IFN 延长治疗延长治疗(48周周)联合治疗联合治疗(48周周)如何进一步提高干扰素疗效？延长治疗疗程or联合治疗Peg-2626哪些患者需要延长疗程哪些患者需要延长疗程哪些患者需要延长疗程哪些患者需要延长疗程?延长疗程是否能提高疗效延长疗程是否能提高疗效延长疗程是否能提高疗效延长疗程是否能提高疗效,尤其是对尤其是对尤其是对尤其是对IFNIFNIFNIFN应答不太理想的应答不太理想的应答不太理想的应答不太理想的患者患者患者患者?联合治疗是否能确实提高疗效联合治疗是否能确实提高疗效联合治疗是否能确实提高疗效联合治疗是否能确实提高疗效?如何联合如何联合如何联合如何联合?联合方式联合方式联合方式联合方式:全程联合全程联合全程联合全程联合 序贯联合序贯联合序贯联合序贯联合 联合药物联合药物联合药物联合药物:IFN IFN IFN IFN 为基础的联合为基础的联合为基础的联合为基础的联合NANANANA NANANANA为基础的短程联合为基础的短程联合为基础的短程联合为基础的短程联合NANANANA 如何选择如何选择如何选择如何选择NANANANA（高基因屏障）高基因屏障）高基因屏障）高基因屏障）哪些患者需要延长疗程?2727目前正进行着一些有意义的实践目前正进行着一些有意义的实践 联合治疗联合治疗 中国大陆：中国大陆：中国大陆：中国大陆：Peg+ETV ComboPeg+ETV Combo 中国台湾：中国台湾：中国台湾：中国台湾：Peg+ADV Peg+ETV ComboPeg+ADV Peg+ETV Combo 土耳其：土耳其：土耳其：土耳其：Peg+ADV ComboPeg+ADV Combo 延长疗程延长疗程Global HBV CohortGlobal HBV CohortPegBeLiverPegBeLiver目前正进行着一些有意义的实践 联合治疗2828ABStudy design PEGASYS plus entecavir in HBeAg positive patients(China)HBeAg-positive n=210Study WeeksEntecavir 0.5 mgPEGASYS 180 gFollow-upFollow-upRandomisationPEGASYS 180 gCEntecavir 0.5 mgPEGASYS 180 gFollow-upqHBsAg06848927213362420ABStudy design PEGASYS plus 2929如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？应答指导的治疗（应答指导的治疗（应答指导的治疗（应答指导的治疗（Response-Guided TherapyResponse-Guided TherapyResponse-Guided TherapyResponse-Guided Therapy）如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？选择更合适的人群和时机选择更合适的人群和时机选择更合适的人群和时机选择更合适的人群和时机如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？应答指导的治疗（3030IFNIFNIFNIFN具有具有具有具有疗程固定、不产生病毒耐药、疗程固定、不产生病毒耐药、疗程固定、不产生病毒耐药、疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 和和和和HBsAg HBsAg HBsAg HBsAg 血清学转换率高血清学转换率高血清学转换率高血清学转换率高且应答持久且应答持久且应答持久且应答持久等优点。等优点。等优点。等优点。IFNIFNIFNIFN治疗前，应综合考虑患者治疗前，应综合考虑患者治疗前，应综合考虑患者治疗前，应综合考虑患者HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA、ALTALTALTALT水平、肝脏炎症程度及基因水平、肝脏炎症程度及基因水平、肝脏炎症程度及基因水平、肝脏炎症程度及基因型型型型等因素选择合适的患者进行治疗。等因素选择合适的患者进行治疗。等因素选择合适的患者进行治疗。等因素选择合适的患者进行治疗。IFNIFNIFNIFN治疗中，治疗中，治疗中，治疗中，24242424周时血清周时血清周时血清周时血清HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg及及及及HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg的定量水平的定量水平的定量水平的定量水平有助于预测治疗应答。有助于预测治疗应答。有助于预测治疗应答。有助于预测治疗应答。正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。结结 论论对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）应考虑将应考虑将应考虑将应考虑将IFNIFNIFNIFN特别是特别是特别是特别是PEG-IFNPEG-IFNPEG-IFNPEG-IFN作为作为作为作为一线首选用药一线首选用药一线首选用药一线首选用药。IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg 和HBsAg3131Thank You3232