帕金森病病例分享课件

帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗病历分享病历分享帕金森病药物治疗1病例病例计计X,女，女，59岁，退休教师。岁，退休教师。隐匿发病隐匿发病患者于患者于2003年出现动作慢，双手做事笨拙，无肢体震颤。年出现动作慢，双手做事笨拙，无肢体震颤。于于2006年年1月在当地诊断为帕金森病，开始服用美多巴，月在当地诊断为帕金森病，开始服用美多巴，剂量由剂量由125mg，每日，每日3次，后逐渐自行增加至每日次，后逐渐自行增加至每日8次。次。2010年年3月月23日就诊，除运动症状外尚有明显的情绪低落，日就诊，除运动症状外尚有明显的情绪低落，睡眠质量差，早醒，夜尿增多。睡眠质量差，早醒，夜尿增多。当时查体当时查体:表情少，双侧肌张力齿轮样增高，以右侧为重。表情少，双侧肌张力齿轮样增高，以右侧为重。站立需辅助，行走步伐小，缓慢，双手的快复动作减慢。站立需辅助，行走步伐小，缓慢，双手的快复动作减慢。无明显异动表现。无明显异动表现。病例计X,女，59岁，退休教师。2病例病例总结：运：运动波波动-剂末末现象，开期接近象，开期接近3 3小小时。H-YH-Y分分级：开期：开期3 3级，关期，关期4 4级。诊断：断：1 1）帕金森病）帕金森病（少（少动强直型）直型）22）抑郁状）抑郁状态治治疗：给予予COMTCOMT抑制抑制剂-柯丹，柯丹，0.1（半片）日（半片）日3 3次，次，与美多巴同服，根据与美多巴同服，根据疗效减少美多巴服效减少美多巴服药1次次-2次。次。病例总结：运动波动-剂末3病例病例2011年年4月月13日复诊：症状明显好转，开期日复诊：症状明显好转，开期4小时，减少了小时，减少了1次美多巴用药。次美多巴用药。治疗：金刚烷胺治疗：金刚烷胺 0.1 bid，百优解，百优解20mg qd,可再继续减少美多巴可再继续减少美多巴1次。次。2011年年5月月13日复诊：再度好转，开期可达日复诊：再度好转，开期可达6小时，非运动症状也好转。小时，非运动症状也好转。目前用药：目前用药：病例2011年44 用用药药物药物12345美多巴125125125125125珂丹100100100金刚烷胺100100百优解20 用药药物12345美多巴1255结果果感受感受:对于服用左旋多巴类药物有运动波动的对于服用左旋多巴类药物有运动波动的PD病人病人,添加添加COMT抑制剂可明显改善运动波动。抑制剂可明显改善运动波动。COMT抑制剂的应用可减少左旋多巴类药物的抑制剂的应用可减少左旋多巴类药物的剂量。本例美多巴剂量。本例美多巴4片降低为片降低为2.5片。片。结果感受:对于服用左旋多巴类药物有运动波动的6关于帕金森病的背景资料左旋多巴左旋多巴:左旋多巴的贡献左旋多巴的贡献强直、震颤、少动有效强直、震颤、少动有效-帕金森病的帕金森病的主主 要治疗药物要治疗药物延长病人的寿命延长病人的寿命对左旋多巴治疗有限的症状对左旋多巴治疗有限的症状姿势姿势,言语言语,忧郁忧郁,植物神经植物神经,痴呆痴呆7关于帕金森病的背景资料7DefinitionLD treatment after honeymoon 疾病进展(蜜月期过后),左旋多巴治疗疗效衰退,逐渐出现一系列并发症;并发症包括:剂末现象,开关现象,异动症,僵住现象等。8DefinitionLD treatment after 平稳，持续临床反应平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加运动并发症发生率增加 临床症状控制较差临床症状控制较差“开开”期时间与运动并发症相关期时间与运动并发症相关早期早期PD中期中期PD晚期晚期PD良好的症状控制良好的症状控制运动并发症风险运动并发症风险症状控制欠佳症状控制欠佳随时间变化对左旋多巴的反应随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应 症状控制时间缩短 临床症状控制较差早期9运运动波波动的病因（的病因（FluctationsFluctations）p胃酸增加、药物及饮食改变胃酸增加、药物及饮食改变p黑质神经原贮备多巴胺能力丧失黑质神经原贮备多巴胺能力丧失p纹状体受体敏感性变化纹状体受体敏感性变化p左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量p患者年龄患者年龄10运动波动的病因（Fluctations）10症状波动剂末现象（wearing-off）开关现象（on-off）症状波动11Definition of Wearing-off目前对2004年的定义认知度较高。12Definition of Wearing-off目前对20Diagnosis difficulty不能早期发现剂末现象,影响PD患者的治疗优化。难以实时观察难以实时观察未引起足够重视未引起足够重视医生医生缺少充分认识缺少充分认识没有诊断工具没有诊断工具患者患者需要更贴近临床操作的筛查诊断工具,来尽早诊出剂末现象。13Diagnosis difficulty不能早期发现剂末现象WO的发生率的发生率WO是PD患者常见的并发症;病程增加,出现WO的患者数也增加。Ref:1.The Parkinson Study Group.N Engl J Me.2004.2.Hauser RA,et al.Mov Disord.2009.3.Stacy M,et al.Mov Disord.2005.4.Ahlskog JE,et al.Mov Disord.2001.5.Hauser RA,et al.Arch Neurol.2006 6.Parkinson Study Group.Ann Neurol.1996.14WO的发生率WO是PD患者常见的并发症;Ref:1.受体前机制：受体前机制：存活的黑存活的黑质多巴胺能神多巴胺能神经元减少元减少神神经元元调节多巴胺多巴胺释放的能力下降放的能力下降脑贮备能力下降能力下降血血浆中左旋多巴水平下降中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降冲能力下降受体后机制受体后机制短的半衰期致短的半衰期致脉冲脉冲刺激刺激纹状体多巴胺受体，状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境境导致基因表达和神致基因表达和神经元的点燃下元的点燃下调，导致运致运动波波动疾病进展疾病进展剂末现象的发病机制剂末现象的发病机制受体前机制：疾病进展15Obeso JA,Olanow W,Levodopa motor complications in Parkinsons disease.Trends Neurosci 2000;23Nutt JG,Stocchi F.Continuous dopamine-receptor stimulation in advanced Parkinsons disease.Trenda Neurosci 2000;23Olanow WC,Schapira AHV,Continuous dopamine-receptor stimulation in early Parkinsons disease.Trenda Neurosci 2000;23Brotchie JM.The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkions disease.ANN Neurol 2000;47CDS理念理念持续多巴胺能刺激持续多巴胺能刺激Obeso JA,Olanow W,Levodopa m16优化左旋多巴？化左旋多巴？增加左旋多巴增加左旋多巴剂量不能量不能实现CDSCDSAdapted from Hnninen et al.Mov Disord 2007;22(Suppl 16):S87左旋多巴/卡比多巴;100/25 mg;4次/天,3.5 hr 给药间隔(n=10)左旋多巴/卡比多巴;150/37.5 mg;4次/天,3.5 hr 给药间隔(n=10)时间(hours)平均血平均血浆左旋多巴左旋多巴浓度度(ng/mL)0268101214160500100015002000402468101214160500100015002000优化左旋多巴？增加左旋多巴剂量不能实现CDSAdapte17优化左旋多巴？化左旋多巴？增加左旋多巴增加左旋多巴给药次数不能次数不能实现CDSCDS时间(hours)平均血浆左旋多巴浓度平均血浆左旋多巴浓度(ng/mL(ng/mL)Adapted from Hnninen et al.Mov Disord 2007;22(Suppl 16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006左旋多巴/卡比多巴;100/25 mg;4次/天,3.5 hr 给药间隔(n=10)左旋多巴/卡比多巴;100/25 mg;5次/天,3 hr 给药间隔(n=10)优化左旋多巴？增加左旋多巴给药次数不能实现CDS时间(18优化左旋多巴？化左旋多巴？控控释左旋多巴吸收不左旋多巴吸收不稳定，未能改善运定，未能改善运动并并发症症Figure adapted from 1Koller et al.Neurology 1999;53(5):1012;Stocchi.Expert Opin Pharmacother 2006;7(10):1399Plasma levodopaconcentration(ng/mL)200 mgTime(hours)1917151311972000150010005000Trough左旋多巴治左旋多巴治疗5年后年后出出现运运动并并发症的比例症的比例比例比例Treatment25201550Immediate releaseControlled release1021.820.6p=NSNS=non-significant因为不规律的吸收而导致“开”期延迟优化左旋多巴？控释左旋多巴吸收不稳定，未能改善运动并发症F19L-Dopa更更为持持续和接近生理特性的和接近生理特性的释放可放可产生生类似于生似于生理性多巴胺刺激的效果理性多巴胺刺激的效果研究表明：多巴胺能研究表明：多巴胺能药物如果以更持物如果以更持续的方式的方式给药能能够逆逆转已已经发生的运生的运动并并发症症慢性慢性输注阿朴注阿朴吗啡、利舒啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋、左旋多巴可改善口服左旋多巴多巴诱发的运的运动并并发症症一一项前瞻性的随机前瞻性的随机试验证实，与口服，与口服标准准剂型的左旋多型的左旋多巴相比，皮下持巴相比，皮下持续注射利舒注射利舒脲能能够显著减少著减少“关关”期和期和运运动障碍障碍如何做到CDSL-Dopa更为持续和接近生理特性的释放可产生类似于生理性多20中国帕金森病治中国帕金森病治疗指南（第二版）指南（第二版）调整蛋白饮食调整蛋白饮食增加复方左旋多巴的次数增加复方左旋多巴的次数换用复方左旋多巴控释(C级证据；B级证据)加用COMT抑制剂（A级证据）或MAO-B抑制剂（A级证据；C级证据）症状波动的处理原则加用DR激动剂（B级证据；C级证据）换用复方左旋多巴水溶剂手术治疗（C级证据）中国帕金森病治疗指南（第二版）调整蛋白饮食增加复方左旋多巴的21优化左旋多巴？优化左旋多巴？加用加用COMT抑制剂抑制剂：更有效、持续、平稳的：更有效、持续、平稳的多巴胺能多巴胺能刺激刺激优化左旋多巴？加用COMT抑制剂：更有效、持续、平稳的多巴22Entacapone in the treatment of Parkinsons disease Randomised,controlled trials have shown that in patients with PD who have motor fluctuations,the addition of the COMT-inhibitor entacapone results in an improvement in motor fluctuations,particularly of the wearing-off type,with about 1.0-1.7 h more on-time and less off-time per day,reduced required levodopa dose,modest improvement in motor and disability scores(mean total unified PD rating scale UPDRS scores of about 4.5),and in some but not all studies improvement of health-related quality of life HRQOL scores.Schrag A.Lancet Neurol.2005 Jun;4(6):366-70.Entacapone in the treatment of23珂丹的珂丹的临床床疗效：改善震效：改善震颤并有效改善运并有效改善运动症状症状 Pooled UPDRS subscores of tremor(UPDRS item 16),静止性震颤静止性震颤(20),姿势性震颤姿势性震颤(21)Brooks,2005P0.0500.511.522.533.5左旋多巴/DDCI/恩他卡朋传统左旋多巴/安慰剂基线基线治疗治疗6个月个月一项为期六个月的随机,双盲,对照研究NOMECOMT研究发现,与安慰剂组(n=86)相比,加用珂丹后(n=85)患者的UPDRS日常生活能力和运动评分均有改善珂丹的临床疗效：改善震颤并有效改善运动症状 Pooled 24珂丹的珂丹的临床床疗效：效：显著延著延长“开开”期期并并显著改善生活著改善生活质量量 q 在四项研究中均显示在四项研究中均显示”开开”期延长期延长q 与基线时相比与基线时相比,”开开”期最多延长期最多延长1.7小小时时q PDQ-8各项评分均优于对照组各项评分均优于对照组q 其中问题其中问题3,6和和8改善明显改善明显,有显著差有显著差异异珂丹的临床疗效：显著延长“开”期并显著改善生活质量 在四25珂丹的珂丹的临床床疗效：效：剂末末现象早期使用，象早期使用，获益更多益更多珂丹的临床疗效：剂末现象早期使用，获益更多 26延迟运动并发症对未治疗的早期患者首选恩托卡朋-左旋多巴-卡比多巴复合制剂有可能预防或延迟运动并发症的发生 Olanow CW etl.Neurology,2004,62中国帕金中国帕金森病治森病治疗指南（第二版）指南（第二版）延迟运动并发症对未治疗的早期患者首选恩托卡朋-左旋多巴-卡比27结论COMT抑制抑制剂的的应用可减少任何用可减少任何时期左旋多巴期左旋多巴类药物的物的剂量。量。早期早期PD病人可以首病人可以首选复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT；对于服用左旋多巴于服用左旋多巴类药物有运物有运动波波动的中期、的中期、晚期晚期PD病人病人,添加添加COMT抑制抑制剂可明可明显改善运改善运动波波动。结论28 谢谢 谢谢29