乙肝病毒基础知识及名正

慢性乙型与病毒基慢性乙型与病毒基础梳理及抗病梳理及抗病药物名正（物名正（ADV）产品品经理：理：谢文学文学Tel：1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒抗慢性乙型肝炎病毒药物物简介介3名正（阿德福名正（阿德福韦酯胶囊）介胶囊）介绍1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒抗慢性乙型肝炎病毒药物物简介介3名正（阿德福名正（阿德福韦酯胶囊）介胶囊）介绍1、乙肝乙肝病毒基因病毒基因组基因基因组结构构 3.2kb3.2kb的部分双的部分双链DNA.DNA.正正负链,负链L L链有四个有四个开放开放读码框（框（ORFORF）。S S基因：前基因：前S1S1区区.前前S2S2区区.S S区。区。C C基因：基因：由前由前C基因和基因和C基因基因组成。成。X X基因：基因：调节基因基因转录水平（水平（cPcP）。）。P P基因：基因：编码末端蛋白，包括末端蛋白，包括逆逆 转录酶和和RNARNA酶H HcccDNA:cccDNA:合成病毒合成病毒RNARNA的模板的模板;慢性慢性 HBV HBV感染根源。感染根源。52、病原学检查中文名字英文名字单项阳性有什么意义乙肝表面抗原 HBsAg阳性表示感染了乙肝病毒并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱乙肝表面抗体HBsAb（抗HBs）阳性表示对乙肝病毒的感染具有保护性免疫作用乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙肝疫苗接种成功，获得免疫力乙肝e抗原 HBeAg阳性说明传染性强，持续阳性3个月以上则有慢性化倾向乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe）阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没有传染性乙肝核心抗体HBcAb（抗HBc）阳性说明既往感染过乙肝病毒6解读结果未感染过乙肝病毒需接种乙肝疫苗解读大三阳乙肝病毒感染，病毒复制活跃，有传染性并不能提示病情是否严重不接种乙肝疫苗+解读小三阳大多数情况下表示乙肝病毒复制减少。仍然有传染性由“大三阳”转向“小三阳”，并不意味着乙肝病毒复制完全停止，少数“小三阳”病人其血清HBV-DNA持续阳性，病毒复制活跃，病情较严重，病情进展迅速，见于病毒变异不接种乙肝疫苗+解读三抗阳约99%的人均为曾感染过乙肝病毒，现已痊愈，且已对乙肝获得免疫力不接种乙肝疫苗+1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒抗慢性乙型肝炎病毒药物物简介介3名正（阿德福名正（阿德福韦酯胶囊）介胶囊）介绍8应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义原原发无无应答答核核苷苷（酸酸）类似似物物治治疗依依从从性性良良好好的的患患者者，治治疗1212周周时HBVDNAHBVDNA较基基线下下降降幅幅度度1log10IU/ml1log10IU/ml或或2424周周时HBVDNAHBVDNA较基基线下降幅度下降幅度2log10IU/ml2log10IU/ml2log10IU/ml，但，但仍仍然然可可以以检测到到。EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.89乙型肝炎治疗的目的 慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治疗的主要是持的主要是持续抑制抑制乙型肝炎病毒的复制、乙型肝炎病毒的复制、缓解肝解肝脏疾病疾病和改善和改善临床床预后后要要 点点乙型肝炎治疗的目的持续抑制乙型肝炎病毒的复制清除或最大限度持续抑制血清中HBV DNA至检测不到的水平HBeAg向HBeAg抗体的血清转化HBsAg向HBsAg抗体的血清转化缓解肝脏疾病ALT水平正常肝活检显示炎症减轻肝脏组织学改善改善临床预后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危险提高生存率9慢乙肝治疗起点、终点？10何时开始抗病毒治疗？HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者对于于HBV DNAHBV DNA定量定量1101105 5拷拷贝/ml/ml，ALTALT水平水平2ULN2ULN者，或者，或ALTALT2ULN2ULN，但肝，但肝组织学学检查显示示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或G2G2炎症坏死者，炎症坏死者，应进行抗病毒治行抗病毒治疗组织学活学活动指数指数 HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者对于于HBV DNAHBV DNA定量定量1101104 4拷拷贝/ml/ml，ALTALT水平水平2ULN2ULN者，或者，或ALTALT2ULN2ULN，但肝，但肝组织学学检查显示示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或 G2G2炎症坏死者，炎症坏死者，应进行抗病毒治行抗病毒治疗 Ref：慢乙肝指南11代代偿期乙型肝炎肝硬化患者期乙型肝炎肝硬化患者HBeAgHBeAg阳性者的治阳性者的治疗指征指征为HBV DNA10HBV DNA104 4拷拷贝/mL/mL，HBeAgHBeAg阴性者阴性者为HBV DNA10HBV DNA103 3拷拷贝/mL/mL，ALTALT正常或升正常或升高。高。治治疗目目标是延是延缓和降低肝功能失代和降低肝功能失代偿和和HCCHCC的的发生生 失代失代偿期乙型肝炎肝硬化患者期乙型肝炎肝硬化患者治治疗指征指征为HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT正常或升高正常或升高治治疗目目标是通是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延只能延缓疾病疾病进展，但本身不能改展，但本身不能改变终末期肝硬化的最末期肝硬化的最终结局。局。何时开始抗病毒治疗？12病毒治疗的终点？132015年慢性乙型肝炎指南慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN 被批准被批准CHB 治治疗疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2010国国产恩替卡恩替卡韦国国产阿德福阿德福韦14拉米夫定拉米夫定恩曲它恩曲它滨替比夫定替比夫定克拉夫定克拉夫定阿德福阿德福韦替替诺福福韦恩替卡恩替卡韦 L-L-核核 苷苷无无环磷酸磷酸盐化合物化合物环戊戊烷/烯核苷核苷类药物化学物化学结构分构分类Locarnini et al.Journal of Hepatology 44(2006)593-606 由于化学由于化学结构不同，抑制构不同，抑制HBVHBV复制复制环节不同，不同，导致抗致抗病毒能力、耐病毒能力、耐药发生率及安全性生率及安全性等等方面存在方面存在较大的差异大的差异181.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 22PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.26,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%核苷核苷类药物耐物耐药比比较1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒抗慢性乙型肝炎病毒药物物简介介3名正（阿德福名正（阿德福韦酯胶囊）介胶囊）介绍 产品介绍阿德福韦酯2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB2005年4月在中国批准作用机制：是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性阿德福韦酯与其他抗病毒药无交叉耐药Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B.Antiviral Therapy 9:679-693拉米夫定拉米夫定阿德福阿德福韦恩替卡恩替卡韦特比夫定特比夫定 恩曲他恩曲他滨 除ADV外，其他核苷类药物都存在交叉耐药现象名正TM _活性更高的E晶型阿德福韦酯胶囊E晶型优势之一：活性更高名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究研究单位：南京医科大学第一附属医院 中国药科大学药物分析室试验时间：2006.022006.05参比制剂：中国葛兰素史克（天津）有限公司生 产的阿德福韦酯片（批号：）受试制剂：名正（批号：051208）名正TM的平均相对生物利用度为：104.714.8%图 20名健康男性受试者口服参比制剂和受试制剂后阿德福韦的平均血药浓度-时间曲线以指定剂型为100%被利用，测定药物其他剂型相同条件下的百分利用率 E晶型优势之二：工艺创新 名正TM E晶型制晶型制备工工艺先先进，不含形，不含形态晶型制晶型制备过程中使用的程中使用的对人体有害的有机溶人体有害的有机溶剂，如二正丁基，如二正丁基醚、乙酸、乙酸异丙异丙酯等等Ref：中国专利，公开号CN1251592A 中国专利，公开号CN1396170AE晶型优势之三：质量稳定名正TM湿热加速试验（40，相对湿度75%）6个月后质量稳定 时间（月）考察项目外观阿德福韦酯含量（%）熔点（）0白色结晶性粉末98.791.492.81白色结晶性粉末98.891.493.22白色结晶性粉末98.791.192.83白色结晶性粉末98.791.392.86白色结晶性粉末98.691.493.0加速试验是通过加速药物的化学或者物理变化，来预测药物的稳定性。是药物稳定性测试的主要手段之一。名正TM胶囊制剂 药物稳定第二重保障 胶囊剂制备时不加粘合剂和压力，能保持E晶型的稳定，在胃肠道中崩解快，呈效快，吸收好胶囊剂可防护药物不受湿气、氧、光线的作用，稳定性增强临床研究参与单位北京大学第一医院北京佑安医院中国医科大学附属第二医院西安交通大学第一医院西安交通大学第二医院南京医科大学第一附属医院 统计分析：北京大学医学部公共卫生学院卫生统计学系名正TM治疗慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、多中心的临床研究结果北京大学第一医院 斯崇文教授48周临床研究的设计HBV野生株野生株HBeAg+60周周0周周YMDD突突变耐耐药ADV 10 mg ADV 10mg ADV 10mg PLAA组（n=114）B组（n=116）甲甲组12周周48周周LAM+ADV10mg乙乙组C组（n=29）D组（n=29）LAM+PLA ADV 10mg 。疗效评估主要疗效指标HBVDNA与基线相比，HBVDNA下降的对数值血清HBVDNA转阴率：HBVDNA300copies/mlHBVDNA有效抑制率：与基线相比，log10 HBV DNA值下降2log10次要疗效指标ALTALT复常率ALT（x ULN）水平的变化HBeAgHBeAg转阴率HBeAg/HBeAb血清转换48周治疗期间HBVDNA降低幅度名正名正TMTM治治疗HBeAgHBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效效12周对HBVDNA疗效阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效P=0.000012周对ALT复常P=0.035名正TM治疗HBeAg+患者48周疗效总结转阴：HBVDNA1103copies/ml48周治疗期间HBVDNA降低幅度名正名正TMTM治治疗拉米夫定治拉米夫定治疗后后发生生YMDDYMDD突突变耐耐药的慢性乙型肝炎患者的的慢性乙型肝炎患者的疗效效12周对HBVDNA疗效阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效P=0.000YMDD变异患者治疗48周疗效总结转阴：HBVDNA1103copies/ml名正TM治疗慢性乙肝48周综合疗效完全应答：HBVDNA阴性、HBeAg血清转换、ALT复常部分应答：血清HBVDNA转阴或其下降2log10值 无应答：未达到上述标准名正TM 目前国内上市的唯一拥有自主知识产权的阿德福韦酯。拥有20年专利保护。专利情况专利类型发明专利产品专利方法专利化学药方面通式化合物专利优选化合物专利化合物晶型专利阿德福韦酯在中国无化合物专利保护，因此其化合物晶型专利保护是强保护！Ref:与贸易有关的知识产权协定.名正TM主要特点小结目前国内上市的唯一自主拥有晶型专利强保护的阿德福韦酯独特的E晶型，活性更高、工艺创新、质量稳定胶囊剂型，药物稳定的第二重保障目前国内临床研究最齐全（野生株、变异株、组织学研究）简要处方资料产品名称：名正TM（阿德福韦酯胶囊）适应症：适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血 清氨基 酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的成 年慢性乙型肝炎患者。用法用量：成人口服一次10 mg，一日一次。治疗的最佳疗程尚 未确定。规格：10mg。14粒/瓶批准文号：国药准字H20060666注意事注意事项：1、轻度肾损害(肌酐清除率 50ml/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率50ml/min)或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(见下表)2、中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。3、食物不影响阿德福韦的药代动力学。