第七章成药性 类药性质

药物的分子设计策略药物的分子设计策略(3)：先导化先导化合物的质量与优化合物的质量与优化一一、概述概述 o新药创制过程新药创制过程:将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。效、稳定和质量可控的要求。n生物学生物学:活性评价模型和评价方法活性评价模型和评价方法n化学化学:发现苗头化合物发现苗头化合物(hit)和和(或或)先导化合物先导化合物(lead)，优化结，优化结构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drug candidate)n按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后进入临床进入临床I期、期、II期和期和III期研究，最终经批准上市应用期研究，最终经批准上市应用 这是一条研究开发链这是一条研究开发链,确定候选药物是个重要环节确定候选药物是个重要环节民间医学偶然发现生物测定发现新靶标确认新靶标发现苗头物确认先导物优化先导物确定候选物研究阶段1980年代以来的主要模式原料药试验制剂学试验药效学试验药动力学试验安全性试验 I期临床 II期临床 III期临床上市上市开发阶段新药研究与开发过程新药研究与开发过程新药研发各个环节的价值贡献度新药研发各个环节的价值贡献度先导物的发现与先导物的发现与优化约占价值链优化约占价值链10%,时程约时程约3-5年年,但决定了后但决定了后面面90%的命运的命运n优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要败至关重要;n候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。1.1.从苗从苗头化合物到先导物头化合物到先导物o苗苗头头化合物化合物(hit):hit):对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。o苗苗头头化合物化合物的发现途径的发现途径:n理性设计理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计基于受体或配体结构和机制的分子设计)n随机筛选随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库天然产物和高通量筛选化合物库)n基于片段的筛选基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术仪器分析和分子模拟相结合的技术)Hajduk PJet al.Nat Rev Drug Discov，2007，6：211219Siegal Get al.Drug Discov Today，2007，12：10321039o苗苗头头化合物未必都能进入研究阶段，因为固化合物未必都能进入研究阶段，因为固有的缺陷不能发展成先导物有的缺陷不能发展成先导物n活性表现为非特异作用活性表现为非特异作用n药代动力学不合理药代动力学不合理n物化性质差物化性质差n毒副作用大毒副作用大n作用机制不明确作用机制不明确o苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。最常见的方法最常见的方法n电子等排置换原子、基团或片段电子等排置换原子、基团或片段2.2.先导物的标准先导物的标准o先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普遍认可的标准普遍认可的标准-类药特征类药特征(drug-like)，反映在药效，反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。学、药代和理化性质上应达到一定的要求。1).药效学药效学-活性活性n活性强度一般在活性强度一般在1.0molL-1(酶酶)0.1molL-1(受体受体)范围范围n存在剂量存在剂量(浓度浓度)和活性的相关性和活性的相关性2).药代动力学性质药代动力学性质-达到达到ADMET的基本要求的基本要求n口服生物利用度口服生物利用度(F)10n消除半衰期消除半衰期(t1/2)30 minn与与CYP450结合：低合：低n在治在治疗窗口下，无毒性窗口下，无毒性n对人肝微粒体的清除率对人肝微粒体的清除率 23Lmin-1mg-1n分布容积分布容积Vd 0.5Lkg-1n与血浆蛋白的结合率与血浆蛋白的结合率 99.5n5-10倍的治倍的治疗剂量下，无三致作用量下，无三致作用3).物理化学性质物理化学性质n相对分子质量相对分子质量500;n水溶解性水溶解性10gmL-1；n脂水分配系数脂水分配系数clog P或分布系数或分布系数log D 03.0。4).化学结构化学结构n一般含脂肪或芳香环数一般含脂肪或芳香环数15个个n可旋转的柔性键可旋转的柔性键215个个n氢键给体不超过氢键给体不超过2个个n氢键接受体不多于氢键接受体不多于8个个 偏离这些结构因素偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物不能保障良好的药效、药代和物化性质。化性质。先先导导化化合合物物的的结结构构及及其其类类型型还还应应有有新新颖颖性性，能能够够获获得专利以保障研发药物的知识产权。得专利以保障研发药物的知识产权。由苗头物发展成先导物的性质变化由苗头物发展成先导物的性质变化参数参数 苗头物均值苗头物均值 先导物均值先导物均值 增量增量分子量分子量 174.1 382.8 207.7氢键给体氢键给体 1.7 1.7 0氢键接受体氢键接受体 2.9 5.6 2.7非氢原子数非氢原子数 12.8 28.5 15.7增增 量量 大大成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药物潜能的过程的研究。至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低成本。成药性评价包括：1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则就是其中的一部分2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准公司选择苗头并演化成先导的标准AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准公司选择苗头并演化成先导的标准先导物的质量判断与保障先导物的质量判断与保障1).先导物应有较大的化学空间进行优化先导物应有较大的化学空间进行优化o先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发o相对分子质量大的先导物相对分子质量大的先导物n与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物n结构中往往有结构中往往有“冗余冗余”的原子或基团，不利吸收、过的原子或基团，不利吸收、过膜和代谢等膜和代谢等n过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。基团。n单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错误的导向。免错误的导向。3.3.先导物的优化先导物的优化优化目的优化目的o将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的过程的过程o通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中，使和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学定性和药学(物理化学物理化学)等性质同步地构建于一个分子之等性质同步地构建于一个分子之中中o优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。优化的内容优化的内容1).1).提高化合物对靶标分子的选择性或特异性提高化合物对靶标分子的选择性或特异性n研发双研发双(或多或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选靶标化合物，不仅对双靶标有选择性，而且作用强度应相近或匹配。择性，而且作用强度应相近或匹配。n是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选择性不强，导致产生不良反应择性不强，导致产生不良反应2).2).用细胞或功能性试验评价活性强度用细胞或功能性试验评价活性强度3).3).提高化合物的代谢稳定性提高化合物的代谢稳定性n细胞色素细胞色素P450P450试验试验:是否是重要是否是重要CYPCYP亚型的底物、诱导剂亚型的底物、诱导剂或抑制剂或抑制剂;n肝微粒体和肝细胞温孵试验肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。评价代谢类型和速率。4).4).整体动物的药动力学试验整体动物的药动力学试验 对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度和时间的关系、消除半衰期和清除率等。和时间的关系、消除半衰期和清除率等。o组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选(HTS)(HTS)所得的化合物，往所得的化合物，往往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。前途。o机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准准确性、可靠性尚有不足。确性、可靠性尚有不足。5).5).运用药物化学知识指导优化设计运用药物化学知识指导优化设计 整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和选择性、药代选择性、药代(ADME)的合理配置，以判断受试化合物的合理配置，以判断受试化合物是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度，是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度，确保产生药效作用。确保产生药效作用。6).6).改善溶解性和化学稳定性改善溶解性和化学稳定性n在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳定原子或基团。定原子或基团。n根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性7).7).确保候选药物的安全性确保候选药物的安全性n在高于药理有效浓度在高于药理有效浓度(或剂量或剂量)下试验化合物的不良反应或下试验化合物的不良反应或毒性，进行细胞毒试验和对心肌毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERGhERG钾通道抑制试验等。钾通道抑制试验等。由先导物发展成药物的性质变化由先导物发展成药物的性质变化参数参数 先导物均值先导物均值 成药后均值成药后均值 增量增量分子量分子量 272.0 314.0 42.0氢键给体氢键给体 0.8 0.8 0氢键接受体氢键接受体 2.2 2.5 0.3Clog P 1.9 2.4 0.5非氢原子数非氢原子数 19 22 3增增 量量 小小4.候选药物的确定与开发候选药物的确定与开发o药效学药效学(强度和选择性强度和选择性)原则上强于或不弱于临床应用原则上强于或不弱于临床应用的同类药物的同类药物;o对大鼠、犬或灵长类动物对大鼠、犬或灵长类动物有适宜药代动力学有适宜药代动力学，如，如:口服口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的药物较少生物利用度，合理的分布（如作用于外周的药物较少进入中枢系统，反之亦然），适宜的半衰期，较低的进入中枢系统，反之亦然），适宜的半衰期，较低的血浆蛋白结合率，与细胞色素血浆蛋白结合率，与细胞色素P450无相互作用（不无相互作用（不是是CYP的底物、抑制剂或诱导剂等）；的底物、抑制剂或诱导剂等）；o良好的物理化学性质良好的物理化学性质，如，如:水溶性、离解性、分配性、化水溶性、离解性、分配性、化学稳定性和多晶性等，这些是影响药代动力学、生物药学稳定性和多晶性等，这些是影响药代动力学、生物药剂学与制剂质量的因素。剂学与制剂质量的因素。o安全性预试验安全性预试验，如致突变和致畸试验，围产期毒性试验、，如致突变和致畸试验，围产期毒性试验、对心肌对心肌hERG钾通道的抑制试验、用大鼠和（或）犬作钾通道的抑制试验、用大鼠和（或）犬作一段时间（如一个月）的多剂量的耐受性和蓄积性试验一段时间（如一个月）的多剂量的耐受性和蓄积性试验观察。这些试验中任何一项出现问题，应终止开发。观察。这些试验中任何一项出现问题，应终止开发。o选择多个候选药物，避免单打一选择多个候选药物，避免单打一 候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药物（物（back-up candidate）。后续药物一般与首选）。后续药物一般与首选药物的结构类似，作用机制相同。后续药物的跟随开药物的结构类似，作用机制相同。后续药物的跟随开发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。成药性：候选药物的成药性成药性：候选药物的成药性o定义：具有足以使活性化合物能够进入临床定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期期试验的试验的ADME性质和安全性质性质和安全性质(Lipinski)。o类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对先导物优化和候选药物的目标。先导物优化和候选药物的目标。先导物先导物 候选药物候选药物优化优化类药性类药性成药性成药性二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一o药物与机体的相互作用药物与机体的相互作用:机体对药物的处置和药物对机机体对药物的处置和药物对机体的作用体的作用n机体对药物的处置机体对药物的处置:遵循一般规律遵循一般规律,具有共性特征具有共性特征,即即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。n药物对机体的作用药物对机体的作用:药物分子的个性表现药物分子的个性表现,受制于药受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合的结合,这种微观结构就是药效团。这种微观结构就是药效团。o药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分统一在分子的整体结构之中子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质宏观性质决定药代和物化性质,微观微观结构决定药理作用。结构决定药理作用。例：例：分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置微观：微观：“1S，3R二羟基戊酸；二羟基戊酸；宏观：分子骨架宏观：分子骨架-疏水腔作用，理化性质疏水腔作用，理化性质1.1.药物的宏观性质药物的宏观性质:o相对分子量相对分子量-影响先导物成药性的重要参数影响先导物成药性的重要参数n相对分子质量大的化合物相对分子质量大的化合物,功能基团多功能基团多,增加了与受增加了与受体结合的机会和强度体结合的机会和强度n相对分子质量大相对分子质量大,不利于药物的过膜和吸收。不利于药物的过膜和吸收。n相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性基团毒性基团,不适宜作先导物。不适宜作先导物。包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等o分析了分析了1985198520002000年间研发的候选药物在临床年间研发的候选药物在临床I I、IIII、IIIIII期和注册申请的药物期和注册申请的药物,并与上市的并与上市的594594个口服药物比较个口服药物比较,结结果表明果表明:n上市药物的相对分子质量主要分布在上市药物的相对分子质量主要分布在200200450450;n处于处于I I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相而且相对分子质量高的药物出现频率较大对分子质量高的药物出现频率较大;n临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。下一阶段试验药物的相对分子质量。相对分子质量大的化合物成药的概率低。相对分子质量大的化合物成药的概率低。Wenlock MC.Et al.J Med Chem,2003,46:1250-1256水溶解性水溶解性n难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发容易发生聚集作用生聚集作用,形成聚集体形成聚集体(aggregate)(aggregate)。聚集体可与。聚集体可与靶蛋白发生相互作用靶蛋白发生相互作用,出现假阳性出现假阳性;n水溶解性是口服吸收的前提水溶解性是口服吸收的前提,是药物穿透细胞膜的必是药物穿透细胞膜的必要条件。要条件。n溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数中有十分重要的意义。临床前试验的参数中有十分重要的意义。o提高水溶解性一般方法提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增以改善药代、增加药效。加药效。6位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结合，增加水溶性合，增加水溶性o脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有贡献贡献n药剂学药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性制剂的稳定性n药动学药动学:影响过膜性影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力与血浆蛋白的结合能力,组织分组织分布布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等n药效学药效学:亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合促进药物与靶标的结合o生物膜的脂质性质生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性要求药物分子有一定的亲脂性,以保以保障穿越细胞膜障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配在水相中的分配极性表面积极性表面积(polar surface area,PSA):(polar surface area,PSA):o分子中极性原子表面之总和分子中极性原子表面之总和,极性原子是指氧、氮和与极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。之相连的氢原子。o通常与药物的吸收和过膜通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑屏障等小肠和血脑屏障等)过程相关过程相关联联,表面积越大表面积越大,极性越大。极性越大。o统计学分析统计学分析1590 1590 个个IIII期以上临床研究的口服非期以上临床研究的口服非CNSCNS药物药物,PSA,PSA最高阈值为最高阈值为120120,其中其中,50,5080 80 出现的最多。出现的最多。超过超过120 120 的药物难以吸收。的药物难以吸收。2.2.药物分子的微观结构药物分子的微观结构:与靶标活性部位结合的与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段特异性原子、基团或片段o药物呈现药理作用药物呈现药理作用,是同机体的靶标发生特异性结合是同机体的靶标发生特异性结合,进而引发生物物理和进而引发生物物理和(或或)生物化学变化的结果。生物化学变化的结果。o生物大分子的化学组成不同生物大分子的化学组成不同,有不同的三维结构和构象有不同的三维结构和构象,与配体的结合部位也不同。与配体的结合部位也不同。o药物分子并非所有的原子与靶标结合药物分子并非所有的原子与靶标结合,与某些位点结合与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。是启动或呈现活性的原动力。药物的药理作用是个性表现，由微观结构所决定药物的药理作用是个性表现，由微观结构所决定o EGFR EGFR抑制剂艾罗替尼抑制剂艾罗替尼(erlotinib)erlotinib)喹唑啉环上的喹唑啉环上的N1N1和和N3N3作为氢键接受体作为氢键接受体,分别与分别与Met769 Met769 和和Thr766Thr766形成氢键形成氢键,固固定于活性部位定于活性部位,4,4位的胺苯基与位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用疏水腔发生疏水相互作用,这这三个结合位点是产生抑制作用三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。的基本要素。o木黄素虽然是黄酮类化合物木黄素虽然是黄酮类化合物,但与该但与该EGFREGFR激酶以相似的模式激酶以相似的模式结合。结合。木黄素与艾罗替尼同木黄素与艾罗替尼同EGFR激酶对激酶对接的比较接的比较.紫色为染料木黄素紫色为染料木黄素,绿色绿色为艾罗替尼为艾罗替尼药效团与受体的某些位点结合是药效团与受体的某些位点结合是呈现活性的原动力呈现活性的原动力保持的微观结构特征是保持的微观结构特征是疏水的芳环、经疏水的芳环、经3 34 4个原子单元与叔个原子单元与叔氮原子相连氮原子相连,微观结构体现了与阿片受体结合的药效团微观结构体现了与阿片受体结合的药效团,是是启动镇痛作用的载体启动镇痛作用的载体3.3.先导物的优化是对分子的物化性质、药代先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰和药效的综合修饰o微观结构决定了药效强度和选择性微观结构决定了药效强度和选择性;分子的整体性质影响体内的药分子的整体性质影响体内的药代行为和制剂质量代行为和制剂质量,影响效力的发挥。这是一个由多维因素构成的影响效力的发挥。这是一个由多维因素构成的空间。空间。三、骨架变换三、骨架变换o骨架骨架药效团的支撑药效团的支撑o药效团离散断续，骨架具有连续的结构特征药效团离散断续，骨架具有连续的结构特征 药效团依附于骨架药效团依附于骨架 o保持药效团，变换骨架，依据是受体的柔性和保持药效团，变换骨架，依据是受体的柔性和可塑性；新骨架体现了结构的新颖性可塑性；新骨架体现了结构的新颖性1.1.骨架变换的三个层次骨架变换的三个层次o以电子等排原理变换骨架结构以电子等排原理变换骨架结构o以优势结构为导向变换骨架结构以优势结构为导向变换骨架结构o以结构以结构活性演化的方式变换骨架结构活性演化的方式变换骨架结构1)1)以电子等排原理变换骨架结构以电子等排原理变换骨架结构o药效团为碱性氮及二个芳环，药效团为碱性氮及二个芳环，o芳环的置换包含了药效团的等排变换，也体现了芳环的置换包含了药效团的等排变换，也体现了分子骨架的变化分子骨架的变化流感病毒的神经氨酸酶抑制剂流感病毒的神经氨酸酶抑制剂 骨架：环己烯、二氢吡喃、环戊烷骨架：环己烯、二氢吡喃、环戊烷药效团：羧基、碱性氮药效团：羧基、碱性氮(胍基或氨基胍基或氨基)、甲基的相对位置相同、甲基的相对位置相同HMG-CoA InhibitorHMG-CoA Inhibitor二羟基戊酸通过二个碳原子与一疏水片断结合，二羟基戊酸通过二个碳原子与一疏水片断结合，这二个片断既是药效团又形成分子的整体这二个片断既是药效团又形成分子的整体。2)2)优势结构优势结构o优势结构：优势结构：某一结构骨架可构成对多种受体某一结构骨架可构成对多种受体相结合的配体分子相结合的配体分子o临床半数以上药物的骨架结构集中于临床半数以上药物的骨架结构集中于32种种结构片断结构片断o激酶抑制剂常摸拟激酶抑制剂常摸拟ATP的结构，通过与酶的的结构，通过与酶的活性部位结合发挥抑制作用。活性部位结合发挥抑制作用。激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位3)3)骨架迁越骨架迁越(Scaffold hopping)(Scaffold hopping)o骨架迁越骨架迁越:用机算机方法用机算机方法在数据库中寻找或在数据库中寻找或用类似物用类似物设计方法设计方法寻找仍能保持活性的分子骨架。寻找仍能保持活性的分子骨架。o目的：目的：n改变物理性质，如增加药物的溶解度：将亲脂改变物理性质，如增加药物的溶解度：将亲脂性的骨架用极性骨架替换。性的骨架用极性骨架替换。n改变药物的稳定性：调整骨架亲水改变药物的稳定性：调整骨架亲水-亲脂的相对亲脂的相对程度。程度。n提高药物的稳定性：将容易发生代谢作用的骨提高药物的稳定性：将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定的低毒性骨架替换。架用代谢稳定的低毒性骨架替换。n改善药代动力学性质：药物的毒性或不良反应有时是因改善药代动力学性质：药物的毒性或不良反应有时是因骨架结构所致，例如吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞骨架结构所致，例如吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素色素P450结合，呈现不良反应等。结合，呈现不良反应等。n降低分子的柔性：一些活性分子的柔性键过多，构象的降低分子的柔性：一些活性分子的柔性键过多，构象的多样性导致与受体的亲和力降低。减少柔性键或用刚性多样性导致与受体的亲和力降低。减少柔性键或用刚性骨架替换，可提高与受体的结合力，改善药代动力学行骨架替换，可提高与受体的结合力，改善药代动力学行为。为。n提高对受体的亲和力：有的骨架参与同受体的结合。改提高对受体的亲和力：有的骨架参与同受体的结合。改变骨架可以提高对受体的亲和力。变骨架可以提高对受体的亲和力。n获得专利保护。获得专利保护。a.5-HTa.5-HT重摄取选择性抑制剂重摄取选择性抑制剂药效团：二个芳环适宜距离处有一个二级胺药效团：二个芳环适宜距离处有一个二级胺骨架及其取代基有很大的变通性骨架及其取代基有很大的变通性b.b.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂c.c.水杨酸与喹唑啉环的骨架变换水杨酸与喹唑啉环的骨架变换辣椒素受体辣椒素受体1(VR1)1(VR1)拮抗剂拮抗剂非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药EGFREGFR抑制剂抑制剂形成分子内氢键，二个氧原子作为氢键受体，固定在酶的活性部位，烯丙形成分子内氢键，二个氧原子作为氢键受体，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨基与酶开口处氨基酸可发生迈克尔加成，活性增加酰氨基与酶开口处氨基酸可发生迈克尔加成，活性增加d.d.鞘氨醇鞘氨醇-1-1-磷酸磷酸(SIP)(SIP)受体抑制剂受体抑制剂e.e.组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶(HDAC)(HDAC)抑制剂抑制剂f.H3f.H3受体拮抗剂受体拮抗剂治疗肥胖症和认知障碍治疗肥胖症和认知障碍g.g.缓激肽受体缓激肽受体B1(KB1)B1(KB1)拮抗剂拮抗剂治疗慢性炎症和镇痛治疗慢性炎症和镇痛四、模拟创新药物四、模拟创新药物(follow-on drug):o首创性药物首创性药物(pioneering drug):作用于新靶点、作用于新靶点、新的作用环节和新的机制的新化合物实体新的作用环节和新的机制的新化合物实体(new chemical entites),由生物学驱动。由生物学驱动。o模拟创新药物模拟创新药物:靶点已知、靶点结构大都明确、有靶点已知、靶点结构大都明确、有已知化合物或药物作参考，可利用靶点结构或药效已知化合物或药物作参考，可利用靶点结构或药效团设计的药物团设计的药物,以化学作为驱动研究。以化学作为驱动研究。表表 首创性药物与模拟创新药物的比较首创性药物与模拟创新药物的比较内容内容首首创性性药物物模模拟创新新药物物研制研制药物的目物的目标唯一、唯一、领先先超越、跟超越、跟进靶靶标全新、未知全新、未知已知已知靶靶标结构构未知未知已知已知配体或活性分子配体或活性分子无无有有药效效团无无有有化学空化学空间大大局限局限投入投入大大相相对较小小市市场竞争争暂时无无激烈激烈风险性性大大相相对较小小1.1.药物模拟创新的必要性药物模拟创新的必要性o模拟创新策略，具可能性、必要性模拟创新策略，具可能性、必要性和现实性和现实性o各国至少投入一半或更多资源实施各国至少投入一半或更多资源实施该策略该策略1).首创药物具有巨大的结构优化空间首创药物具有巨大的结构优化空间n为了占据市场，未对首创药物作为了占据市场，未对首创药物作充分的结构优化充分的结构优化,从而在从而在药效、药药效、药代、选择性或物化性质代、选择性或物化性质有待进一有待进一步提高和完善步提高和完善2).路径清晰、成功率高路径清晰、成功率高n靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药效团的分子设计，投入较少、风险较低、成功率效团的分子设计，投入较少、风险较低、成功率较高。较高。3).克服化疗药物的耐药性克服化疗药物的耐药性n模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。4).知识产权的需要知识产权的需要2.2.模拟创新的基础模拟创新的基础骨架和药效团骨架和药效团o保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些原子或基团原子或基团n保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性;n变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效;n新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。模模拟拟创创新新分分子子设设计计的的主主要要方方法法:骨骨架架变变换换(电电子等排、优势结构、骨架迁越子等排、优势结构、骨架迁越)1).1).以电子等排原理变换骨架结构以电子等排原理变换骨架结构o电子等排电子等排分子设分子设计的经典方法，包计的经典方法，包括：原子、基团和括：原子、基团和环系间的变换环系间的变换咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取代基，咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取代基，模拟创新药的作用超越了首创药模拟创新药的作用超越了首创药2)2)以优势结构为导向变换骨架结构以优势结构为导向变换骨架结构3)3)以结构以结构活性演化的方式进行骨架迁越活性演化的方式进行骨架迁越钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)(SGLT-2)抑制剂，抗糖尿病5HT2c受体激动剂，减肥药，受体激动剂，减肥药，因使心脏瓣膜发生变形因使心脏瓣膜发生变形而上市一年后终止使用。而上市一年后终止使用。原因：同时激动原因：同时激动5HT2B受体。受体。构象限制物，选择性大大提高，构象限制物，选择性大大提高，未见心脏瓣膜发生变形未见心脏瓣膜发生变形,FDA已受理其上市申请。已受理其上市申请。五、双五、双(多多)靶标药物靶标药物o双靶标作用的优势双靶标作用的优势n同时干扰二个或多个环同时干扰二个或多个环节节,可提高疗效可提高疗效至少对至少对10个受体亚型的拮抗作用达个受体亚型的拮抗作用达nmol/L,最初被贬为最初被贬为“赖药赖药”，却是世界销量领先的抗精神病药。，却是世界销量领先的抗精神病药。1.1.药物组合实现多靶标作用药物组合实现多靶标作用2.2.双靶标药物的分类双靶标药物的分类1).两个受体的调节剂两个受体的调节剂nGPCR结构、生化功能、物化性质上的相似性，结构、生化功能、物化性质上的相似性，较易实现较易实现GPCR双靶标药物的设计双靶标药物的设计;n可以是双激动剂、双拮抗剂，或一个是激动剂，可以是双激动剂、双拮抗剂，或一个是激动剂，一个是拮抗剂一个是拮抗剂;n双刃剑，注意发生非选择性结合。双刃剑，注意发生非选择性结合。2).2).两个酶的抑制剂两个酶的抑制剂o两个酶的抑制剂是常见的策略两个酶的抑制剂是常见的策略a.可是可是级联反应中上下游的两个酶级联反应中上下游的两个酶，如：抗炎、抗，如：抗炎、抗过敏及抗哮喘药的靶标环氧合酶、过敏及抗哮喘药的靶标环氧合酶、5-脂氧酶、血脂氧酶、血栓烷栓烷A2合成酶等合成酶等,均起源于花生四烯酸氧化代谢均起源于花生四烯酸氧化代谢级联反应中不同酶系，产物为炎症和过敏物质。级联反应中不同酶系，产物为炎症和过敏物质。n同时抑制两种酶有利于提高疗效。同时抑制两种酶有利于提高疗效。b.酶的不同亚型酶的不同亚型,在在受体受体酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶中最常见白激酶中最常见3).3).同时作用于受体和酶的双功能分子同时作用于受体和酶的双功能分子o设计依据设计依据-酶和受体活性中心的结构相似酶和受体活性中心的结构相似4).4).同时作用于受体和转运蛋白或离子通道同时作用于受体和转运蛋白或离子通道o内源性物质的受体及其转运蛋白常是研发中枢神经内源性物质的受体及其转运蛋白常是研发中枢神经系统药物的靶标系统药物的靶标兼具兼具、1-肾上腺素能受体拮抗作用肾上腺素能受体拮抗作用和钙通道拮抗作用片段，抗高血压和钙通道拮抗作用片段，抗高血压3.3.双靶标药物的设计方法双靶标药物的设计方法1).连接型双靶标分子连接型双靶标分子n用不同长度的连接基用不同长度的连接基(L)将二个药物分子将二个药物分子(A和和B)连接连接n二个分子缺少共同的药效团，保留了原分子的全部结二个分子缺少共同的药效团，保留了原分子的全部结构特征构特征n连接基可化学或代谢酶降解，分解出连接基可化学或代谢酶降解，分解出A、B二个药物二个药物分别作用于分别作用于A、B,要求要求A、B的活性强度与药代性质的活性强度与药代性质相同或接近相同或接近A-L-B A+B+(L)释放释放NO的非甾体抗炎药的非甾体抗炎药阿片受体激动剂阿片受体激动剂镇痛作用优于二个药物单用镇痛作用优于二个药物单用核苷类和非核苷类核苷类和非核苷类HIVHIV逆转录酶双重抑制剂逆转录酶双重抑制剂作作用用于于同同一一靶靶标标的的两两个个不不同同位位点点，非非裂裂解解型型双双靶靶标标分分子子;核核苷苷类类作作用用于于酶活性中心，非核苷类作用于酶的变构位点酶活性中心，非核苷类作用于酶的变构位点烷化剂与烷化剂与EGFREGFR激酶抑制剂的结合激酶抑制剂的结合2).2).融合型分子融合型分子o二个先导分子的药效团有部分相同特征，可共用相同二个先导分子的药效团有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分子中部分，融合于同一分子中5HT1A5HT1A受体拮抗剂和受体拮抗剂和5HT5HT重摄取抑制剂融合重摄取抑制剂融合保持了药效团；节省相当大的结构片段；双靶点抑制作用。保持了药效团；节省相当大的结构片段；双靶点抑制作用。5-5-脂氧酶抑制剂和脂氧酶抑制剂和H1H1受体拮抗剂融合受体拮抗剂融合治疗治疗过敏性哮喘过敏性哮喘组胺和白三烯是引起过敏和炎症的重要介质，阻断组胺并阻止白三烯生组胺和白三烯是引起过敏和炎症的重要介质，阻断组胺并阻止白三烯生成的双重抑制剂，是研发新型抗过敏性哮喘的两个环节成的双重抑制剂，是研发新型抗过敏性哮喘的两个环节抑制抑制ACE,NEP抗高血压和心肌梗死双重抗高血压和心肌梗死双重作用作用ACE:ACE:血管紧张素转化酶NEP:NEP:中性内肽酶3).3).并合型分子并合型分子o并合型分子常来源于随机筛选得到，也可将并合型分子常来源于随机筛选得到，也可将存在相同药效团的二个分子直接合并成一个存在相同药效团的二个分子直接合并成一个分子而无需加入连接基分子而无需加入连接基;o常比融合型分子更简化，分子质量较小，是常比融合型分子更简化，分子质量较小，是设计多靶标药物的理想策略设计多靶标药物的理想策略22受体和受体和SERTISERTI拮抗剂拮抗剂抗抑郁药抗抑郁药环氧合酶和环氧合酶和5-5-脂氧酶双重抑制剂脂氧酶双重抑制剂4.4.双靶标药物的物化性质双靶标药物的物化性质o面临两大难题：面临两大难题：n生物学方面，如何确保靶标组合的合理性和在病理过程中生物学方面，如何确保靶标组合的合理性和在病理过程中的顺应性，使体内外活性协调一致；的顺应性，使体内外活性协调一致；n化学方面，如何使构建的分子在药效、药动和物化性质匹化学方面，如何使构建的分子在药效、药动和物化性质匹配合理。配合理。o设计技巧：准确地确定药效团，将相同的药效团特设计技巧：准确地确定药效团，将相同的药效团特征作为共有特征征作为共有特征,在不影响药效团距离和取向的部位，在不影响药效团距离和取向的部位，剪切掉重复的不必要的原子，用化学键连接。剪切掉重复的不必要的原子，用化学键连接。o连接型：分子尺寸较大，与药代空间的交集较小，成药几率较小；o融合型：融合部分在缓冲区剪裁掉了部分原子或片段，活性与物化/药代空间的交集较大，增加了成药几率；o并合型：空间交集进一步增大，有利于成药。物化性质和药代动力学空间物化性质和药代动力学空间物化性质和药代动力学空间(a)(b)(c)连接型、融合型和并合型双靶标分子与物化连接型、融合型和并合型双靶标分子与物化/药代空间的相互关系示意图药代空间的相互关系示意图六、六、“老药新用老药新用”o从已有药物出发，创制新药的理念和过程从已有药物出发，创制新药的理念和过程n“老药老药”大多以生理学或表型评价发现，当时大多以生理学或表型评价发现，当时对靶点和分子机制多不明确对靶点和分子机制多不明确,或缺乏对靶标的系或缺乏对靶标的系统试验；统试验；n用新靶标筛选既有药物，发现新结构类型先导用新靶标筛选既有药物，发现新结构类型先导物的途径之一。物的途径之一。1.1.药物的杂泛性药物的杂泛性o杂泛性杂泛性(promiscuity)：药物同时作用于两个多个靶点的现象：药物同时作用于两个多个靶点的现象,源于药物分子和靶标分子可采取不同构象相互结合。源于药物分子和靶标分子可采取不同构象相互结合。n药物以不同的分子形状和药效团分布，结合于不同靶标；药物以不同的分子形状和药效团分布，结合于不同靶标；n在诱导契合过程中，靶标的结合部位发生构象的改变在诱导契合过程中，靶标的结合部位发生构象的改变,如：如：CYP3A4的杂泛性可适配并代谢不同结构的化合物，可代谢约的杂泛性可适配并代谢不同结构的化合物，可代谢约50%的药物。的药物。n具两重性：双或多靶标参与，增强疗效；缺乏特异性，产生副具两重性：双或多靶标参与，增强疗效；缺乏特异性，产生副作用。作用。o重点讨论：发掘药物对新靶标的未知和潜在作用，研发新药。重点讨论：发掘药物对新靶标的未知和潜在作用，研发新药。2.2.药物作为发现先导物的优势药物作为发现先导物的优势o有适宜的物化性质有适宜的物化性质o良好的药代性质良好的药代性质o安全性安全性o优化后结构、活性具新颖性。优化后结构、活性具新颖性。注意结构优化时对上述性质的影响注意结构优化时对上述性质的影响3.3.实例实例a.从磺胺噻唑发现内皮素受体从磺胺噻唑发现内皮素受体ETA拮抗剂拮抗剂-从抗菌药到心从抗菌药到心衰治疗药衰治疗药b.b.由磺胺类发现由磺胺类发现5-HT6A5-HT6A受体结抗剂受体结抗剂-从抗菌从抗菌药到提高认知能力药药到提高认知能力药c.c.由苯二氮卓类发现磷酸二酯酶由苯二氮卓类发现磷酸二酯酶4(DPE4)4(DPE4)抑抑制剂制剂-从安定药研制抗哮喘药从安定药研制抗哮喘药d.d.由米那普令发现多种药物的先导物由米那普令发现多种药物的先导物