严重感染和感染性休克

严重感染和感染性休克(severe sepsis and septic shock)南京医科大学感染病学教研室江苏省人民医院感染科刘 宁构成感染的要素病原体病原体 (Pathogeny)免疫力免疫力(Immunity)环境环境(Environment)病原体病原体免疫力免疫力环境环境感染感染感染三要素感染三要素Systemic Inflammatory Response SyndromeSepsisDefinitionsevere sepsis sepsis+infection-induced organ dysfunction sepsis+infection-induced organ dysfunction and 50%to 60%and 50%to 60%Mortality rates associated with sepsis have been Mortality rates associated with sepsis have been estimated to be 30%to 40%.estimated to be 30%to 40%.septic shock severe sepsis+persistent hypotension not severe sepsis+persistent hypotension not reversed with fluid resuscitationreversed with fluid resuscitationMortality rates have been estimated to be 50%to 60%for septic shock.病原学 致病菌致病菌 革兰阴性细菌革兰阴性细菌 冷休克冷休克肠杆菌科细菌；绿脓杆菌、不动杆菌属；脑膜炎球菌；类杆菌等。肠杆菌科细菌；绿脓杆菌、不动杆菌属；脑膜炎球菌；类杆菌等。革兰阳性菌革兰阳性菌 暖休克暖休克葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、梭状芽孢杆菌等也可引起休克。葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、梭状芽孢杆菌等也可引起休克。某些病毒性疾病，如流行性出血热，病程中也易发生休某些病毒性疾病，如流行性出血热，病程中也易发生休克。克。易并发休克的感染有革兰阴性杆菌败血症、暴发型流脑、易并发休克的感染有革兰阴性杆菌败血症、暴发型流脑、肺炎、化脓性胆管炎、腹腔感染、菌痢肺炎、化脓性胆管炎、腹腔感染、菌痢(幼儿幼儿)等。等。宿主因素宿主因素 多见于医院内感染患者，老年人、婴幼儿、分娩妇女、多见于医院内感染患者，老年人、婴幼儿、分娩妇女、大手术后体力恢复较差者尤为易感。大手术后体力恢复较差者尤为易感。原有慢性基础疾病，如肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、白原有慢性基础疾病，如肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、白血病、烧伤；血病、烧伤；器官移植；器官移植；长期接受肾上腺皮质激素等免疫抑制剂；长期接受肾上腺皮质激素等免疫抑制剂；广谱抗菌药物；广谱抗菌药物；应用留置静脉导管应用留置静脉导管(或导尿管或导尿管)；免疫防御功能低下者，继发细菌感染；免疫防御功能低下者，继发细菌感染；特殊类型的感染性休克中毒性休克综合征中毒性休克综合征(toxic shock syndrome(toxic shock syndrome，TSS)TSS)由非侵袭性金葡菌的外毒素引起的一种特殊类型的休克综合征。与由非侵袭性金葡菌的外毒素引起的一种特殊类型的休克综合征。与噬菌体噬菌体1 1组金葡菌产生的中毒性休克毒素组金葡菌产生的中毒性休克毒素(TSST-1)(TSST-1)（肠毒素（肠毒素F,SEFF,SEF和和致热原性外毒素致热原性外毒素,PEC),PEC)有关。可从阴道、宫颈、或局部感染处分离出有关。可从阴道、宫颈、或局部感染处分离出金葡菌，但血培养则常阴性。金葡菌，但血培养则常阴性。临床上主要表现为急起高热、头痛、神志模糊、猩红热样皮疹、临床上主要表现为急起高热、头痛、神志模糊、猩红热样皮疹、1 12 2周后皮肤脱屑周后皮肤脱屑(足底尤著足底尤著)，严重低血压或直立性晕厥。常有多系统，严重低血压或直立性晕厥。常有多系统(3(3个以上个以上)受累表现，如胃肠道受累表现，如胃肠道(呕吐、水泻呕吐、水泻)、肌痛、肌痛(血肌酸磷酸激血肌酸磷酸激酶常增高酶常增高)、粘膜、粘膜(结膜、咽、阴道等结膜、咽、阴道等)充血、中枢神经系统充血、中枢神经系统(定向力定向力障碍、神志改变等障碍、神志改变等)、肝、肾、心、血液、肝、肾、心、血液(血小板减少等血小板减少等)等。等。约约3 3复发，仅见于与经期有关的病例，复发者体内无高滴度抗复发，仅见于与经期有关的病例，复发者体内无高滴度抗TSST-1TSST-1抗体形成。抗体形成。除上述金葡菌所致者外，除上述金葡菌所致者外，19831983年起北美及欧洲相继报道年起北美及欧洲相继报道A A组链球菌所组链球菌所致散发性致散发性TSSTSS病例；病例；发病机制 感染性休克是多因素互为因果的综合结果。感染性休克的发病机制较为复杂。60年代提出的微循环障碍学说获得多数学者的公认，目前的研究已从微循环障碍向细胞代谢障碍及分子水平的异常等方面深入。微循环障碍微循环障碍免疫炎症反应失控免疫炎症反应失控 神经内分泌机制和体液介质神经内分泌机制和体液介质微循环障碍休克早期(缺血缺氧期)休克发展期(淤血缺氧期)微循环衰竭期微血管痉挛,微循环灌注减少，毛细血管网缺血缺氧病原体神经反射体液因素组织缺血缺氧，无氧代谢酸性产物(乳酸)增加，肥大细胞组胺释放、缓激肽形成增多，致微动脉对儿茶酚胺的敏感性降低而舒张，毛细血管开放，而微静脉端仍持续收缩，加上白细胞附壁粘着，致流出道阻力增大，微循环内血液淤滞。儿茶酚胺肾素-血管紧张素-醛固酮系统血栓素A2(TXA2)血小板活化因子(PAF)花生四烯酸代谢产物白三烯(LT)内皮素毛细血管流体静压增高，通透性增加，血浆外渗，组织水肿，血液浓缩，有效循环血量减少，血压明显下降，缺氧和酸中毒更显著，自由基生成增多，细胞损伤。毛细血管网血流停滞，血细胞聚集，加之血管内皮损伤，促进内凝血过程、DIC。组织细胞严重缺氧、大量坏死，进而多器官功能衰竭。机制机制免疫炎症失控免疫炎症失控 INF IL-4TNF IL-5 IL-2 IL-10IL-1IL-1PAFPAFTh-2Th-2Th-1Th-1IL-6IL-6TNFTNF 花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸血管渗出、心肌抑制、血管阻力异常血管渗出、心肌抑制、血管阻力异常败血症综合征败血症综合征败血症综合征败血症综合征感染性休克感染性休克感染性休克感染性休克MacrophageMacrophageT cellT cellLPSLPS PathogensPathogensPolyneuclearPolyneuclearEndothelineEndothelineNONO synthasesynthaseG-细菌外膜中LPS结构示意图 nPL：磷脂；PS：多糖部分；HR：亲水性区域；LR：亲脂性区域；nKDO：2-酮基-3-脱氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonic acid）LPS由多糖O抗原、核心多糖和类脂A组成，位于最外层。多糖O抗原向外，由若干个低聚糖的重复单位组成的多糖链，即革兰氏阴性菌的菌体抗原（O抗原），有特异性。核心多糖由庚糖、半乳糖、KDO等组成，所有革兰氏阴性细菌都有此结构。类脂A是以脂化的葡萄胺二糖为单位，通过焦磷酸酯键组成的一种独特的糖脂化合物，具有致热作用，是革兰氏阴性细菌内毒素的毒性成分。内毒素的生物学活性Pathways of Inflammation Induced by Microbial FactorsPathways of Inflammation Induced by Microbial Factors肾血管收缩肾血管收缩机制机制神经内分泌体液神经内分泌体液交感交感-肾肾上腺素上腺素回心血量增加回心血量增加冠状血管收缩冠状血管收缩花生四花生四烯酸烯酸内脏血管收缩内脏血管收缩ETETNONO血管收缩血管收缩应激激素应激激素垂体垂体-肾肾上腺轴上腺轴前列腺素前列腺素血管血管-内啡肽内啡肽内皮内皮细胞细胞其他其他儿茶酚胺儿茶酚胺肠血管收缩肠血管收缩TXATXA2 2PGIPGI2 2临床表现临床表现*感染表现感染表现*多脏器功能不全综合征多脏器功能不全综合征(MODS),速发型：原发性，直接导致速发型：原发性，直接导致,迟发性：机体反应异常、肠道细菌移位、迟发性：机体反应异常、肠道细菌移位、继发感染等继发感染等临床表现临床表现2心血管系统心血管系统:1.1.血压血压(收缩压收缩压)：婴儿婴儿40mmHg40mmHg，儿童儿童50mmHg5g/kg.min5g/kg.min维持上述血压。维持上述血压。2.2.心率：心率：体温正常，安静状态，连续测定体温正常，安静状态，连续测定1 1分钟，婴儿：分钟，婴儿：60200200次次/分儿童：分儿童：50180180次次/分。分。3.3.心搏骤停。心搏骤停。4.4.血清血清pHpH：7.2(PaCO7.2(PaCO2 2不高于正常值不高于正常值)临床表现临床表现2呼吸系统呼吸系统:1.1.呼吸频率呼吸频率:体温正常，安静状态，连续测定体温正常，安静状态，连续测定1 1分钟。分钟。婴儿婴儿159090次次/分儿童分儿童107070次次/分分2.PaCO2.PaCO2 2 ：65mmHg65mmHg3.PaO3.PaO2 2 40mmHg(40mmHg(不吸氧不吸氧,除外青紫型心脏病除外青紫型心脏病)4.4.需机械通气需机械通气(不包括手术后不包括手术后2424小时内的患儿小时内的患儿)5.PaO5.PaO2 2/FiO/FiO2 2 ：200mmHg(200mmHg(除外青紫型心脏病除外青紫型心脏病)临床表现临床表现2神经系统：神经系统：1.Glasgow1.Glasgow评分：评分：昏迷评分昏迷评分 7 72.2.瞳孔：固定，散大瞳孔：固定，散大(除外药物影响除外药物影响)2血液系统血液系统:1.1.急性贫血危象：急性贫血危象：HbHb50g/L85.585.5 molmol/L(5mg/ml/L(5mg/ml2.SGOT2.SGOT或或LDHLDH：正常的正常的2 2倍以上倍以上实验室检查血象血象 白细胞计数大多增高（白细胞计数大多增高（1010301030109 9/L)/L)，中性粒细胞增多伴核左移。，中性粒细胞增多伴核左移。血细胞比积和血红蛋白增高为血液浓缩的标志。血细胞比积和血红蛋白增高为血液浓缩的标志。DICDIC时血小板进行性减少。时血小板进行性减少。病原学校查病原学校查 在抗菌药物治疗前进行血在抗菌药物治疗前进行血(或其他体液、渗出物或其他体液、渗出物)和脓液培养和脓液培养(包括厌包括厌氧菌培养氧菌培养)。分离得致病菌后作药敏试验。分离得致病菌后作药敏试验。鲎溶解物试验鲎溶解物试验(LLT)(LLT)有助于内毒素的检测。有助于内毒素的检测。尿常规和肾功能检查尿常规和肾功能检查 发生急性肾功能衰竭时，尿比重转为固定，尿发生急性肾功能衰竭时，尿比重转为固定，尿/血肌酐值血肌酐值1515，尿，尿/血毫渗量之比血毫渗量之比1.51.5，尿钠排泄量，尿钠排泄量40mmol/L40mmol/L。实验室检查酸碱平衡的血液生化检查酸碱平衡的血液生化检查 呼吸衰竭或混合性酸中毒时。应同时作血气分析。呼吸衰竭或混合性酸中毒时。应同时作血气分析。血乳酸含量测定有预后意义，严重休克多明显升高。血乳酸含量测定有预后意义，严重休克多明显升高。血清电解质测定血清电解质测定 血钠偏低，血钾高低不一，取决于肾功能情况。血钠偏低，血钾高低不一，取决于肾功能情况。血清酶测定血清酶测定 血清丙氨酸氨基转移酶血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)(ALT)、肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶(CPK)(CPK)、乳酸脱氢酶同、乳酸脱氢酶同功酶测定能反应脏器、组织的损害情况。功酶测定能反应脏器、组织的损害情况。血液流变学检查和有关血液流变学检查和有关DICDIC的检查的检查 血液粘度增加，初期呈高凝状态，其后纤溶亢进转为低凝。血液粘度增加，初期呈高凝状态，其后纤溶亢进转为低凝。DICDIC时，血小板计数进行性降低，凝血酶原时间及凝血活酶时间延长，时，血小板计数进行性降低，凝血酶原时间及凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减少、纤维蛋白降解产物增多；凝血酶时间延长，血浆纤维蛋白原减少、纤维蛋白降解产物增多；凝血酶时间延长，血浆鱼精蛋白副凝试验鱼精蛋白副凝试验(3P(3P试验试验)阳性。阳性。心电图、心电图、X X线检查等按需进行。线检查等按需进行。鲎鲎从鲎从4 4 亿多年前问世至今仍然保留着它亿多年前问世至今仍然保留着它原始而古老的相貌，所以鲎有原始而古老的相貌，所以鲎有“活化石活化石”之称。之称。古鲎化石（对）古鲎化石（对）产地：德国产地：德国 年代：中生代（约亿千年左右）年代：中生代（约亿千年左右）东方鲎背面观东方鲎背面观东方鲎腹面观东方鲎腹面观内毒素检测方法测测定方法定方法定定性性法法试试管法管法预处预处理血理血浆浆和阳性、阴性和阳性、阴性对对照液各照液各0.1ml0.1ml，分，分别别加入装有加入装有0.1ml0.1ml鲎试鲎试剂试剂试管中，管中，3737水浴水浴1h1h后，后，观观察是否凝固。察是否凝固。干涸法干涸法0.1ml0.1ml血血浆浆生理生理盐盐水水0.2ml0.2ml饱饱和硫酸和硫酸铵铵0.03ml0.03ml充分混合，充分混合，100100煮煮沸沸10min10min，离心取上清液，离心取上清液0.02ml0.02ml滴于玻片上滴于玻片上轻轻轻轻混合，混合，3737湿盒湿盒40min40min，50503 35min5min，干涸后根据白色乳光分布及沉淀物的明，干涸后根据白色乳光分布及沉淀物的明显显程程度判定度判定结结果。果。毛毛细细管管测测定法定法预处预处理血理血浆浆0.02ml0.02ml与与鲎试剂鲎试剂0.02ml0.02ml滴于玻片上，用滴于玻片上，用细针头轻搅细针头轻搅混合，混合，立即用内径立即用内径0.1cm0.1cm毛毛细细管将混合的液体吸入，在管将混合的液体吸入，在3737湿盒平放湿盒平放40min 40min，将毛，将毛细细管取出并吸入管取出并吸入0.5%0.5%甲苯胺甲苯胺兰兰，根据甲苯胺，根据甲苯胺兰兰吸入程度判断吸入程度判断结结果。果。定定量量法法鲎试剂鲎试剂与合成与合成基基质质（鲎鲎三三肽肽）的偶氮的偶氮显显色法色法取血取血浆浆0.1ml0.1ml无无热热原生理原生理盐盐水水0.2ml0.2mlTrisTris-HCL-HCL 缓缓冲液冲液0.2ml0.2ml充分混充分混合，合，100100水浴加水浴加热热10min10min，3000r/min3000r/min离心离心10min 10min，取上清液，取上清液0.1ml0.1ml与与鲎试剂鲎试剂0.05ml 0.05ml 轻轻轻轻混匀，混匀，3737水浴水浴25min25min，加，加鲎鲎三三肽肽0.05ml0.05ml，3737水水浴浴3min,3min,取出后加取出后加0.5ml0.5ml亚亚硝酸硝酸钠钠溶液，混匀，并于溶液，混匀，并于10min 10min 后加氨基后加氨基磺酸磺酸铵铵0.5ml0.5ml，间间隔隔10min10min加加萘萘乙二胺乙二胺0.5ml0.5ml，于，于545nm545nm比色得比色得ODOD值值，查对查对内毒素内毒素标标准曲准曲线线求得内毒素含量。求得内毒素含量。诊断诊断*早认识、早诊断、早治疗早认识、早诊断、早治疗*脏器低灌注：脏器低灌注：神志、尿量、高乳酸血症、低氧神志、尿量、高乳酸血症、低氧血症、难于解释的过度通气、面色苍血症、难于解释的过度通气、面色苍白、难以解释的心动过速白、难以解释的心动过速*失代偿：失代偿：血压下降、肢端发凉、肛肢温度增大、血压下降、肢端发凉、肛肢温度增大、毛细血管再充盈延长、代酸、脉搏细毛细血管再充盈延长、代酸、脉搏细数、呼吸浅速数、呼吸浅速*晚期：晚期：多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭治疗病因治疗可根据临床表现、原发病灶等推断最可能的病因，可根据临床表现、原发病灶等推断最可能的病因，选用强有力的、抗菌谱较广的杀菌剂进行治疗，选用强有力的、抗菌谱较广的杀菌剂进行治疗，待致病菌获知后根据药敏结果调整用药。待致病菌获知后根据药敏结果调整用药。剂量宜较大首次可用加倍量，应于静脉内给药，剂量宜较大首次可用加倍量，应于静脉内给药，以联合应用两种药为宜。以联合应用两种药为宜。在有效抗菌药物治疗下，为减轻毒血症，可给予在有效抗菌药物治疗下，为减轻毒血症，可给予短程肾上腺皮质激素。短程肾上腺皮质激素。有原发感染灶或迁徙性病灶者应彻底清除。有原发感染灶或迁徙性病灶者应彻底清除。人体人体抗菌药物抗菌药物致病菌致病菌吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄不不良良反反应应耐药耐药抗菌作抗菌作用用免疫免疫感染感染抗菌药物的使用+感染性休克均存在感染性休克均存在 血容量不足。血容量不足。+晶体晶体(林格林格)、胶体、胶体 (血制品、低右血制品、低右)、水分、水分+与血管活性药物相辅相成与血管活性药物相辅相成治治 疗疗CVP血容量血容量*液体治疗：液体治疗：+快速扩容：快速扩容：2:12:1含钠等张液，含钠等张液，1 11.5h1.5h，101020ml/kg20ml/kg+继续输液：继续输液：1/21/23/43/4，6 68h8h，303060ml/kg60ml/kg+维持输液：维持输液：50508080ml/kgml/kg+纠正酸中毒：纠正酸中毒：PH7.25PH7.25治治 疗疗*血管活性药物：血管活性药物：+交感肾上腺能兴奋剂、阻滞剂、胆碱能阻滞剂交感肾上腺能兴奋剂、阻滞剂、胆碱能阻滞剂+血管收缩剂不主张：具动静脉短路血管收缩剂不主张：具动静脉短路+血容量充足血容量充足+剂量要足，减量要慢？剂量要足，减量要慢？+多巴胺、多巴酚丁胺、阿拉明、肾上腺素、去甲肾多巴胺、多巴酚丁胺、阿拉明、肾上腺素、去甲肾 上腺素、莨菪碱上腺素、莨菪碱治治 疗疗*心功能的保护：心功能的保护：+感染性休克后期均存在心功能不全感染性休克后期均存在心功能不全+根据根据CVPCVPPCWPPCWPABPABP处理处理+大量吸氧、氨茶碱大量吸氧、氨茶碱+强心药：强心甙、儿茶酚胺、米力农强心药：强心甙、儿茶酚胺、米力农+利尿剂利尿剂+激素激素+吗啡禁用吗啡禁用治治 疗疗治疗治疗*肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素*呼吸支持呼吸支持*积极控制感染积极控制感染+改善机体状态、增强机体抵抗力：热量、维改善机体状态、增强机体抵抗力：热量、维 生素、球蛋白生素、球蛋白+及时处理原发病，外科病人必要时应及时手及时处理原发病，外科病人必要时应及时手 术处理术处理+抗生素的应用：早、足、快、敏，静滴抗生素的应用：早、足、快、敏，静滴治疗治疗*降温降温(3437oC)与低温疗法与低温疗法(3234oC，37d)*葡萄糖使用葡萄糖使用*钠洛酮应用；钠洛酮应用；1040 g/kg.次次连续性血液净化重症感染发生发展的根本机制与全身剧烈炎症反应重症感染发生发展的根本机制与全身剧烈炎症反应中所释放的各种炎症介质造成的损害密切有关。但中所释放的各种炎症介质造成的损害密切有关。但目前的治疗重症感染主要集中在器官功能支持和清目前的治疗重症感染主要集中在器官功能支持和清创、引流、抗生素应用等方面，而对其病理生理过创、引流、抗生素应用等方面，而对其病理生理过程中的最大威胁程中的最大威胁炎症反应失控重视不够。大量炎症反应失控重视不够。大量动物和临床实验观察发现，连续性血液净化动物和临床实验观察发现，连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)(continuous blood purification,CBP)通过滤过和吸通过滤过和吸附的机制附的机制,可清除血浆中存在的可溶性炎症介质可清除血浆中存在的可溶性炎症介质,如如TNFTNF、lL lL-1-1、lL lL-6-6、lL lL-8-8、PAF PAF 等，可阻止这些等，可阻止这些炎症介质达到其峰值水平，从而减少它们对组织器炎症介质达到其峰值水平，从而减少它们对组织器官造成的损害，已成为重症感染新的治疗方法和理官造成的损害，已成为重症感染新的治疗方法和理念。念。预后预后*年幼年幼*治疗过晚或不恰当治疗过晚或不恰当*G G杆菌感染杆菌感染*深昏迷深昏迷*呼吸窘迫呼吸窘迫*难以纠正的高乳酸血症难以纠正的高乳酸血症*多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭