a学二次课机制教学课件

a学二次课机制学二次课机制51、山气日夕佳，飞鸟相与还。52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。53、富贵非吾愿，帝乡不可期。54、雄发指危冠，猛气冲长缨。55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美池桑竹之属，阡陌交通，鸡犬相闻。（2）化学物抑制靶分子的功能）化学物抑制靶分子的功能河豚毒素抑制河豚毒素抑制Na+Na+通道开放通道开放;DDT,DDT,除虫菊酯抑制除虫菊酯抑制Na+Na+通道关闭。通道关闭。某些毒物阻断离子转运蛋白；某些毒物阻断离子转运蛋白；毒物抑制线粒体电子转移复合物；毒物抑制线粒体电子转移复合物；损害细胞骨架蛋白的组装的拆装过程。损害细胞骨架蛋白的组装的拆装过程。6（3）作用于蛋白质结构的关键部位作用于蛋白质结构的关键部位 毒物改变酶的结构，使酶活性丧失毒物改变酶的结构，使酶活性丧失 如：金属离子与含如：金属离子与含-SH酶蛋白结合酶蛋白结合（4）毒物改变）毒物改变DNA结构结构 如：如：DNA加合物加合物 8-OHdG 碱基错误配对碱基错误配对 G:C G:A “移动读码框架改变移动读码框架改变”即移码突变即移码突变7（1)DNA链断裂链断裂（DNA molecular breakage）OH 嘌呤碱的咪唑环打开嘌呤碱的咪唑环打开 嘧啶环收缩嘧啶环收缩GN-7加合物加合物 脱嘌呤脱嘌呤 磷酸二酯键断裂磷酸二酯键断裂HO DNA核糖核糖 C-4自由基自由基电离辐射电离辐射 DNA双链断裂双链断裂2 2靶分子的破坏靶分子的破坏8(2)DNA(2)DNA-DNADNA交联交联（DNA cross-linkageDNA cross-linkage）、）、DNA-DNA-蛋白质交联蛋白质交联(DPC)(DPC)所谓交联，是指生物分子活泼基团之间相互作用引起所谓交联，是指生物分子活泼基团之间相互作用引起的化学结合和分子联结。的化学结合和分子联结。交联使被连接的分子发生结构与功能的抑制。交联使被连接的分子发生结构与功能的抑制。9 (3)膜脂质过氧化分解作用膜脂质过氧化分解作用氯甲过氧自由基氯甲过氧自由基 Cl3COO和OH自由基可通过从脂肪酸去除氢而启动脂质的过氧化降解，形成脂质自由基（L）脂质过氧自由基（LOO）。形成脂质氢过氧化物（形成脂质氢过氧化物（LOOH），），Fenton反应形成脂质烷氧自由基（反应形成脂质烷氧自由基（LO），），随后的断裂引起活性醛（如随后的断裂引起活性醛（如4-羟壬醛和丙二醛）的形成。羟壬醛和丙二醛）的形成。10脂质过氧化的后果：脂质过氧化的后果：细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性。脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性。对对DNA影响：影响：可引起可引起DNA碱基（尤其鸟嘌呤碱基）氧化；碱基（尤其鸟嘌呤碱基）氧化；丙二醛可以共价结合方式导致丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和链断裂和交联。交联。113新抗原形成(1)毒物直接与蛋白质结合形成新抗原毒物直接与蛋白质结合形成新抗原(2)毒物经氧化、活化后与蛋白质结合形成新抗原毒物经氧化、活化后与蛋白质结合形成新抗原氟烷氟烷 P-450 三氟乙酰氯三氟乙酰氯 与细胞表面蛋白结合与细胞表面蛋白结合 抗原抗原(3)药物药物-蛋白质加合物蛋白质加合物 毒物被粒细胞的髓过氧化物酶氧化毒物被粒细胞的髓过氧化物酶氧化 毒物毒物 HOCl 抗原抗原12四、化学物引起生物学微环境改变与毒性13第三节第三节 细胞功能障碍与毒性细胞功能障碍与毒性cellular dysfunction and toxicity14一、毒物引起的细胞调节功能障碍一、毒物引起的细胞调节功能障碍激素、递质、生长因子等激素、递质、生长因子等 (第一信使第一信使)膜受体膜受体（特异受体）（特异受体）(感受器感受器)G蛋白等蛋白等 (换能器换能器)核苷酸环化酶、磷脂脂酶等核苷酸环化酶、磷脂脂酶等(放大器放大器)cAMP、IP3、Ca2+等等(第二信使第二信使)蛋白激酶蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶 (转换器转换器)蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化/去磷酸化去磷酸化(活化器活化器)转录因子转录因子、基因模版片段、基因模版片段(核内核内)基因复制、转录基因复制、转录 (加工车间加工车间)细胞细胞 (效应器效应器)信号传导通路模式信号传导通路模式“模式图模式图”15（一）基因表达调节障碍（一）基因表达调节障碍1.转录调节障碍转录调节障碍 激活激活(配体激活、信号激活配体激活、信号激活)TFs 启动区启动区 前起始复合物前起始复合物 调节区调节区 结构基因结构基因16 细胞外信号分子，如生长因子、细胞因子、激素和神经递质能利用细胞表面受体和细胞内信号转导网络激活TFs。这些TFs控制着影响细胞周期进展、决定细胞结局的基因的转录活性。2信号转导调节障碍17RTK-Ras信号通路：信号通路：配体配体活化酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶RTK活化的酪氨酸激酶活化的酪氨酸激酶RTK 结合接头蛋白结合接头蛋白adaptor GRF（鸟苷酸释放因子）促（鸟苷酸释放因子）促进进GDP释放释放Ras（GTP结合蛋白）结合蛋白）活化，活化了的活化，活化了的Ras启动连接物蛋白激酶（启动连接物蛋白激酶（MAPK）的级联反应，涉及）的级联反应，涉及一系列蛋白激酶的磷酸化，即一系列蛋白激酶的磷酸化，即MAPK活化活化进入细胞进入细胞核核其它激酶或基因调控蛋白（其它激酶或基因调控蛋白（转录因子转录因子）的磷酸化）的磷酸化修饰。修饰。18 c-Fos+c-Junc-Myc+Mas细胞表面受体细胞表面受体信号转导网络信号转导网络AP-1TPA-TRE同源核苷酸序列同源核苷酸序列DD,E信号分子信号分子TGF-193 细胞外信号产生的调节障碍细胞外信号产生的调节障碍20（二）细胞瞬息活动的调节障碍化学物引起的瞬息细胞活动的障碍可能是化学物引起的瞬息细胞活动的障碍可能是由于由于4方面的改变方面的改变 神经递质浓度；神经递质浓度；受体功能；受体功能；细胞内信号转导；细胞内信号转导；信号终止过程。信号终止过程。21二、毒物引起的细胞维持功能改变二、毒物引起的细胞维持功能改变 ADP+Pi+H+ATP+H2OADP+Pi+H+ATP+H2O O2 损害线粒体能量产生功能和控制基因组功能蛋白质合成损害线粒体能量产生功能和控制基因组功能蛋白质合成的毒物均可危及生命并可引起的毒物均可危及生命并可引起中毒性细胞死亡中毒性细胞死亡。此时，有三种关键的生化反应失调发生：此时，有三种关键的生化反应失调发生：ATPATP减少，细胞内减少，细胞内Ca2+Ca2+的持续升高，的持续升高，ROSROS与与RNSRNS的过度产生。的过度产生。221 能量合成障碍 A类物质干扰氢向电子传递链传递；B类化学物抑制电子沿电子传递链转移到分子氧；C类毒物干扰氧传递到终末电子转运蛋白细胞色素氧化酶；D类化学物抑制ATP合酶的活性；E类引起线粒体DNA损伤和损害关键线粒体蛋白转录的化学物。232 细胞内Ca2+的持续升高的后果（1）对细胞能量平衡产生不良影响对细胞能量平衡产生不良影响24（2)胞浆胞浆Ca2+持续增高引起细胞微丝解离持续增高引起细胞微丝解离细胞借助骨架蛋白的微丝与质膜中的肌动蛋白维细胞借助骨架蛋白的微丝与质膜中的肌动蛋白维持细胞形态。持细胞形态。Ca2+持续增高使肌动蛋白纤丝与持续增高使肌动蛋白纤丝与-辅肌动蛋白和胞影蛋白解离辅肌动蛋白和胞影蛋白解离,导致质膜大疱形导致质膜大疱形成，质膜变得易于破裂。成，质膜变得易于破裂。25（3）胞浆）胞浆Ca2+持续增高激活降解蛋白质、持续增高激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶磷脂和核酸的水解酶钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白水解，引起膜大疱；钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白水解，引起膜大疱；激活磷脂酶，膜磷脂水解；激活磷脂酶，膜磷脂水解；激活激活Ca-Mg-依赖的核酸内切酶，对依赖的核酸内切酶，对DNA进行水解切割；进行水解切割；总之，细胞内钙升高激活了干扰细胞维持其结构和功能完总之，细胞内钙升高激活了干扰细胞维持其结构和功能完整性的过程。整性的过程。263 ROS与与RNS的过度产生的过度产生-导致线粒体导致线粒体DNA突变突变1)Ca2+活化柠檬酸循环中的脱氢酶加速氢从柠檬酸循环中产出，然后，电子沿电子传递链流动，这一过程与ATP合酶活性的抑制共同增加由线粒体电子传递链形成的O2-。2)Ca2+激活的蛋白酶通过蛋白质水解过程使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，其副产品是O2-和HOOH。3)Ca2+激活神经元和内皮细胞表达的NO合酶(NOS)。NO合成而产生ONOO-。274.线粒体渗透转变线粒体渗透转变(mitochondrial permeability transition,MPT)及其后果及其后果 线粒体刺激线粒体刺激ATP Ca 2+ROS/RNSMPT在少数线粒体中在少数线粒体中在多数线粒体中在多数线粒体中在所有线粒体中在所有线粒体中线粒体的自体吞噬线粒体的自体吞噬CaspaseCaspase活化作用活化作用ATPATP耗竭耗竭细胞存活细胞存活凋亡凋亡坏死坏死285 凋亡（凋亡（apoptosis）程序性细胞死亡程序性细胞死亡（Programmed cell death,PCD）（1）是一种基因控制的细胞自主性的死亡过程，是维持内）是一种基因控制的细胞自主性的死亡过程，是维持内环境稳定的重要机制之一环境稳定的重要机制之一。确保正常发育、生长确保正常发育、生长维持内环境稳定维持内环境稳定发挥积极的防御功能发挥积极的防御功能29细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号受凋亡信号凋亡调控分子间的相互作用凋亡调控分子间的相互作用蛋蛋白水解酶的活化（白水解酶的活化（Caspase 半胱天冬蛋白酶）半胱天冬蛋白酶）进入连续反应过程。各种外界因素是细胞凋进入连续反应过程。各种外界因素是细胞凋亡的启动剂，它们可以通过不同的信号传递系亡的启动剂，它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡。统传递凋亡信号，引起细胞凋亡。（2）凋亡过程）凋亡过程30凋亡时细胞的形态学改变凋亡时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体 (3)形态学特征：（4）细胞凋亡与坏死的区别）细胞凋亡与坏死的区别坏死坏死 凋亡凋亡1.性质2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点4.形态变化5.DNA电泳6.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性生理性或病理性，特异性无有无修复障碍及其引起的毒作用修复障碍及其引起的毒作用1、炎症、炎症:2、坏死、坏死 受损分子修复失效；凋亡对损伤细胞的清除失效受损分子修复失效；凋亡对损伤细胞的清除失效 邻近细胞分裂替代受损细胞的机制失效。邻近细胞分裂替代受损细胞的机制失效。3、纤维化：、纤维化：是受损组织修复不良的一种特殊的表现是受损组织修复不良的一种特殊的表现 细胞外间细胞外间 质的过度增生。质的过度增生。4、致癌作用：涉及各种修复机制不足。、致癌作用：涉及各种修复机制不足。（1）DNA修复失效修复失效（2）细胞凋亡失效）细胞凋亡失效（3）终止细胞增生失效）终止细胞增生失效3341、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸收都不可耻。阿卜日法拉兹42、只有在人群中间，才能认识自己。德国43、重复别人所说的话，只需要教育；而要挑战别人所说的话，则需要头脑。玛丽佩蒂博恩普尔44、卓越的人一大优点是：在不利与艰难的遭遇里百折不饶。贝多芬45、自己的饭量自己知道。苏联