儿科喘息性疾病新思考

儿科喘息性疾病新思考儿科喘息性疾病新思考目目 录录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法哮喘发病机制哮喘发病机制内科学 叶任高 人民卫生出版社 _年_月第6版哮喘发病机制（续）哮喘发病机制（续）胆碱能神经亢进导致胆碱能神经亢进导致M受体兴奋受体兴奋是引起支气管收缩的主要原因是引起支气管收缩的主要原因Barnes PJ.Eur Respir Rev(1996)节前纤维 副交感神经节 节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体(+)M受体(+)M受体(+)M受体起信息传递作用促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M受体介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多异丙托溴铵通过阻断乙酰胆碱和异丙托溴铵通过阻断乙酰胆碱和M受体结合，受体结合，有效控制气道痉挛和粘液过度分泌，有效控制气道痉挛和粘液过度分泌，使哮喘急性发作得到缓解。使哮喘急性发作得到缓解。Lee AM,et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9哮喘发病机制哮喘发病机制内科学 叶任高 人民卫生出版社 _年_月第6版哮喘的炎性细胞和介质哮喘的炎性细胞和介质GINA Report,_.哮喘炎性介质的评判标准哮喘炎性介质的评判标准重复哮喘的主要特征哮喘的相应炎性细胞合成释放 能检测在哮喘患者的体液中生理和病理浓度 与疾病活动有关相应的合成抑制剂/受体拮抗剂改善哮喘的症状Prostaglandin Thromboxane Leukotr Res 1990,20:209-216.炎性介质的作用炎性介质的作用支气管收缩腺体分泌亢进粘膜充血水肿、微血管渗漏炎性细胞的趋化气道高反应性细胞因子的相互调控SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE,2010;31:321-333.乙酰胆碱与气道炎症乙酰胆碱与气道炎症乙酰胆碱通过M3受体介导，可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究，研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症。抗胆碱能类药抗胆碱能类药Chest,1995,107(2):401-405.Allergy,2005;60:1361-1369.初步研究显示：初步研究显示：抗胆碱能药物具有潜在的抗胆碱能药物具有潜在的抗炎作用抗炎作用！目目 录录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法儿童喘息应早期干预儿童喘息应早期干预儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制。尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻儿童哮喘发作的严重程度和缩短喘息时间。中华儿科杂志.2008;46(10):745-753.抗胆碱能药更适用于儿童抗胆碱能药更适用于儿童喘息性疾病的气道高反应性喘息性疾病的气道高反应性研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿易发生气道阻塞的原因与受体通路相比较，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1幼年个体气道平滑肌M受体高表达，可使其对胆碱能刺激的反应更敏感2婴幼儿受体发育不成熟且稀少，反复使用受体激动剂后气道内受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3 1.Life Sciences 2007;81:204-92.Med J Aust 2002;177:S64-6.3.Med J Qilu 2008;23:542-3.异丙托溴铵有效治疗婴幼儿喘息异丙托溴铵有效治疗婴幼儿喘息Cochrane荟萃分析结果显示:共有6 项研究的321例患儿纳入研究与单用2受体激动剂相比，异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求与安慰剂相比，异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD001279.爱全乐有效治疗儿童喘息爱全乐有效治疗儿童喘息年份作者研究人数结果P值1987Mallol et al随机、对照、平行分组79爱全乐与2受体激动剂联合治疗24小时，显著改善临床评分0.051987Mallol et al单盲、随机、对照、平行分组28爱全乐显著改善临床评分0.051992Naspitz et al随机、双盲、对照61爱全乐与2受体激动剂联合较2受体激动剂单用更显著改善喘息和呼吸困难症状0.051992Wang et al随机、双盲、安慰剂对照62爱全乐与2受体激动剂联合较2受体激动剂单用更显著改善血氧饱和度0.051984Henry et al双盲、对照、交叉23家长对爱全乐治疗的总体评价更高0.05Cochrane Database Syst Rev.2005,20(3):CD001279.夜间哮喘的危险夜间哮喘的危险约75%的哮喘患者会出现夜间哮喘哮喘死亡的患者中接近70%发生在夜间睡眠时夜间哮喘不仅常见,而且具有潜在的危险性现代中西医结合杂志.2001;10(4):381夜间哮喘的诊断夜间哮喘的诊断夜间哮喘是指支气管哮喘的夜间发作，症状加重。若夜间呼气流速峰值下降大于15%，至少每周有1次夜间因哮喘醒来即可诊断为夜间哮喘。现代中西医结合杂志.2001;10(4):381睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因MorrisonMorrison等研究等研究认为认为胆碱能神经胆碱能神经张力的亢进张力的亢进是引是引起夜间哮喘的主起夜间哮喘的主要因素。要因素。Br Med J(Clin Res Ed).1988 May 21;296(6634):14271429.睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因激素和儿茶酚胺水平的变化 正常人和哮喘患者均有皮质醇和儿茶酚胺的日夜节律变化，夜间哮喘并不能完全归于此。痰液的形成痰液的形成炎症发生时，呼吸道的粘膜充血、水肿，粘膜层的杯状细胞和粘膜下层的腺体增生肥大，粘液分泌大量增多。在细菌及其毒素的作用下，产生一些变性坏死组织细胞，潴留在支气管内，粘液和这些变性坏死的组织细胞就构成了痰。肺部毒蕈碱受体肺部毒蕈碱受体Lee AM,et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9肺部毒蕈碱受体。从脑部发出的迷走副交感神经纤维至肺部外周神经节，释放乙酰胆碱作用于节后神经的M1受体，无髓鞘的传出神经支配粘膜下腺体和气道平滑肌。神经元突触前的M2受体是节后神经的抑制性调整受体。乙酰胆碱释放至气道平滑肌，通过M3受体引起支气管收缩，通过M1和M3受体引起黏液分泌。抗胆碱能类药可以阻断抗胆碱能类药可以阻断M受体，受体，抑制气道粘膜分泌抑制气道粘膜分泌过多过多，且，且不增加痰液的粘度不增加痰液的粘度 N Engl J Med 1984;311:421-425.异丙托溴铵异丙托溴铵对气道粘液纤毛清除功能无影响对气道粘液纤毛清除功能无影响Taylor RG,et al.Thorax 1986;41(4):295-300.安慰剂组异丙托溴铵组0 1 2 3 4 5 6100 80 60 40 20 0放射性气溶胶滞留率（）放射性气溶胶滞留率（）时间（小时）时间（小时）GINA 2009指出：指出：异丙托溴铵对粘液的分泌没有不良影响异丙托溴铵对粘液的分泌没有不良影响8临床研究已经证实1-8：异丙托溴铵对气道粘膜分泌、粘液性状无影响异丙托溴铵对纤毛的粘液清除功能无影响.1986;41(4):295300.2.Eur J Respir Dis Suppl.1983;128(Pt 2):554557。3.Eur J Respir Dis.1980;61(5):245253.1979;34:501-507.5.Br J Dis Chest.1977;71(3):173178.6.Postgraduate Medical Journal.1975;51(suppl 7):108.7.Postgraduate Medical Journal.1975;51(suppl 7):110.8.GINA 2009目目 录录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法成功的哮喘治疗成功的哮喘治疗达到并维持控制症状预防发作保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平（包括运动）避免药物副作用减少死亡率GINA 2009 激素治疗儿童喘息性疾病的反思激素治疗儿童喘息性疾病的反思ICSs影响儿童的生长发育儿童中使用氟地松影响患者身高动物学研究显示：早期给予激素会引起肺的组织结构发生变化长期吸入糖皮质激素能使气道上皮基底膜变厚，平滑肌增生，不可逆地增加气道反应性Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006,12:3441激素治疗易出现激素抵抗激素治疗易出现激素抵抗激素对多数哮喘患者是有效的，但有部分患者激素治疗无效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘(steroid resistant asthma，SRA)，这种情况与激素受体关系密切。激素抵抗型哮喘激素抵抗型哮喘1996年Woolcock将激素抵抗型哮喘分为：I 型为获得性部分激素抵抗型外周血中GCR-(糖皮质激素受体)数量明显增高，GCR-a与DNA的结合明显减少，说明GCR-可干扰GCR-a与DNA的结合I 型SRA需要长期大剂量使用激素才能控制症状II 型为完全激素抵抗型原发性的结合缺陷II型SRA对激素治疗完全无效多数学者主张应尽早停用激素 激素在学龄前儿童中存在激素在学龄前儿童中存在N Engl J Med 2009;360:409-410 滥用吸入激素治疗哮喘的局限吸入激素治疗哮喘的局限吸入糖皮质激素有一相对平坦的剂量反应曲线，所以加倍剂量在个体患者中可能导致很小改善或无改善1最近研究显示联合应用抗胆碱能药比吸入糖皮质激素剂量加倍更能改善PEF、FEV1和控制哮喘症状21 Clin Ther 2002;24:1-20.2 NEJM.2010;363;1764-65指南未推荐指南未推荐ICS治疗哮喘急性发作治疗哮喘急性发作_年GINA指南推荐的哮喘急性发作治疗吸入适当剂量的短效2受体激动剂是哮喘急性发作治疗的基础抗胆碱能药物联合2受体激动剂治疗可有效降低住院率并更有效改善PEF及FEV1对于中重度患者早期口服激素可缓解炎症并加速患者恢复GINA 2010未推荐未推荐吸入激素用于哮喘急性发作的治疗吸入激素用于哮喘急性发作的治疗GINA 2010目目 录录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法异丙托溴铵：非脂溶性的抗胆碱能药异丙托溴铵：非脂溶性的抗胆碱能药异丙托溴铵：非脂溶性异丙托溴铵：非脂溶性 阿托品：脂溶性阿托品：脂溶性异丙托溴铵是异丙托溴铵是异丙托溴铵是异丙托溴铵是季铵结构，季铵结构，为为为为非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障。其非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障。其被被吸入后的作用是局部的，全身不良反应轻微。吸入后的作用是局部的，全身不良反应轻微。-CH-C-OCH2CH O=-HCH3-N+-CHCH3CH3Br-CH-C-OCH2CH O=-HN-CH3异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量在多数临床研究中，异丙托溴铵雾化吸入治疗的最低剂量为250ug没有证据或理由显示使用更低剂量的异丙托溴铵可有效治疗儿童喘息Arch Dis Child 2002;87:546547中国指南推荐中国指南推荐中国儿童哮喘诊断和防治指南指出：抗胆碱药物是儿童危重哮喘联合治疗的组成部分，其临床安全性和有效性已确立推荐剂量：异丙托溴铵每次250500 ug，加入受体激动剂溶液作雾化吸入，第1小时可每20分钟1次，以后根据病情每1-4小时重复吸入治疗 中华儿科杂志.2008;46(10):745-753.PRACTALL共识推荐共识推荐异丙托溴铵与受体激动剂联合雾化吸入治疗儿童哮喘急性发作时，异丙托溴铵的剂量为250ug，每20-30分钟1次Allergy,2008;63:5-34GINA推荐推荐GINA 2009推荐：异丙托溴铵雾化吸入液在哮喘急性发作时的推荐使用方法：儿童（5岁）哮喘急性发作第1小时内，每20分钟1剂（一小时3剂），每吸250g500g。GINA 2009 抗胆碱药物不仅拮据迷走兴奋所致的高气道张力，而且具有潜在的抗炎作用 抗胆碱药物尤其适用于夜间哮喘及多痰患儿 儿童喘息性疾病治疗时使用激素应慎重 异丙托溴铵正确足量使用，疗效更好总总 结结谢谢 谢！谢！