化疗药概述2011-5

抗菌药物概论抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugsIntroduction to antibacterial drugs药理学教研室周玖瑶2011,5学习要点学习要点基本概念包括抗微生物药作用机制、耐药机制、抗菌谱、化疗指数、抑菌药、杀菌药、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度和抗生素后效应。抗微生物药的作用机制：细菌的耐药机制抗菌药物的适应证、抗菌药的联合应用、抗菌药物的预防应用化疗药物发展简史 古希腊人用雄蕨（古希腊人用雄蕨（male fernmale fern）作为肠道驱虫）作为肠道驱虫药药古印度人用大风子古印度人用大风子(chaulmoogra)(chaulmoogra)治疗麻风病治疗麻风病我我国国古古代代人人用用豆豆腐腐霉霉治治疗疗疖疖、痈痈也也在在史史书书上上有有所所记载记载1616世纪水银被用于治疗梅毒世纪水银被用于治疗梅毒1717世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.化疗药物发展简史19351935年德国学者年德国学者DomagkDomagk报道红色染料百浪多息报道红色染料百浪多息(Prontosil)(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用有保护作用1929 Fleming1929 Fleming（19291929）发现了青霉菌培养液的）发现了青霉菌培养液的抗菌作用抗菌作用19401940年年FloreyFlorey和和ChainChain继继FlemingFleming（19291929）之后，）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素疗，由此开创了抗生素“黄金年代黄金年代”1.1.化学治疗药物（化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)chemotherapeutic drugs)：用于：用于治疗治疗细菌、细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病细胞所致疾病 的药物，简称化疗药。的药物，简称化疗药。化学治疗（化学治疗（chemotherapychemotherapy）：）：细菌、真菌、病毒、细菌、真菌、病毒、寄生虫和寄生虫和 恶性肿瘤细胞所致疾病的药物恶性肿瘤细胞所致疾病的药物 治疗，治疗，简称化疗。简称化疗。一、基本概念一、基本概念抗微生物药抗微生物药(antimiczobial drug)(antimiczobial drug)抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasitic drug)(antiparasitic drug)抗癌药抗癌药(anticancer drug)(anticancer drug)3.3.抗菌药物（抗菌药物（antibacterial drugsantibacterial drugs）：是指对病原菌具有）：是指对病原菌具有抑制或抑制或 杀灭作用的药物，属于化疗药。杀灭作用的药物，属于化疗药。一、基本概念一、基本概念 4 4、抗菌谱（、抗菌谱（antibacterial spectrumantibacterial spectrum）：药物的）：药物的抗菌范围。抗菌范围。窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。一、基本概念一、基本概念5、抗菌活性（、抗菌活性（antibacterial activityantibacterial activity）：是指抗）：是指抗菌药抑制或菌药抑制或 杀灭细菌的能力。杀灭细菌的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物药物 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌又能杀灭细菌的药物的药物 评价指标：评价指标：最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）：能够抑制培养基中细）：能够抑制培养基中细菌菌 生长的最低浓度。生长的最低浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）：能够杀灭培养基中细）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。菌的最低浓度。6.6.抗生素后效应（抗生素后效应（postantibiotic effectpostantibiotic effect，PAEPAE）：）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。细菌仍受到持久抑制的效应。一、基本概念7.7.化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI）：）：动物半数致死量（动物半数致死量（LDLD5050）和治疗感染动物的半）和治疗感染动物的半数数 有效量（有效量（EDED5050）的比值，即：）的比值，即：CI=LDCI=LD50 50/ED/ED5050。意义：是评价化疗药安全性的指标；意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。一、基本概念一、基本概念二、抗菌药物作用机制二、抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构与药物作用有关的细菌结构1.1.抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外N N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶N N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶粘肽粘肽磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 Gram-positive bacteriaGram-negative bacteria2.2.增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性多肽类多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素多烯类多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素3.3.抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成谷氨酸谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 (PABA)(PABA)磺胺磺胺磺胺磺胺（-）甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（-）抑制抑制DNADNA、RNARNA的合成的合成如：如：喹诺酮类喹诺酮类 （-）DNADNA回旋酶回旋酶 RFP RFP（-）依赖）依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶多聚酶4.4.抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 四环素类四环素类四环素类四环素类 30S30S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 50S 50S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类（一）耐药性（一）耐药性（drug resistancedrug resistance）的概念）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性感性 降低或消失的现象。注意：与耐受性相区别降低或消失的现象。注意：与耐受性相区别耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。药性，如金葡菌对青霉素的耐药。三、细菌对抗菌药物的耐药性三、细菌对抗菌药物的耐药性1 1、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：如水解酶：如 -内酰胺酶内酰胺酶.青霉素型：水解青霉青霉素型：水解青霉素类素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等核苷化酶等 ,将相应的化学基团结合到药物分子将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。上使药物失活。（二）细菌耐药性产生机制（二）细菌耐药性产生机制（1 1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 如：如：RFPRFP耐药菌耐药菌RNARNA多聚酶多聚酶的的-亚基结构改变亚基结构改变 造成的耐药。造成的耐药。（2 2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林如：金葡菌对甲氧西林的耐药的耐药 （3 3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结如：金葡菌产生青霉素结合蛋白合蛋白PBPPBP2A2A，与，与-内酰胺类抗生素亲和力极低内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药导致耐药 2 2、改变靶位结构、改变靶位结构3 3、降低细胞膜的通透性、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药内酰胺类、四环素的耐药4 4、改变代谢途径、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABAPABA或直接利或直接利用叶酸转化为二氢叶酸用叶酸转化为二氢叶酸 5 5、主动流出作用、主动流出作用喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）Fig40-4 Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria.Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of gram negative beacteria.The pumps are compared of a minium of three proteins,and are entergized by the proton force.Incressed expression of these pumps is an important cause of antibiotics resistance四、抗菌药的合理应用四、抗菌药的合理应用 用药原则：用药原则：1 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4 4、防止滥用：、防止滥用：（1 1）杜绝不必要用药：如病毒感染）杜绝不必要用药：如病毒感染（2 2）避免局部用药）避免局部用药（3 3）控制预防用药）控制预防用药（4 4）合理联合用药）合理联合用药预防用药的指征预防用药的指征1 1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌他部位的溶血性链球菌2 2、传染性疾病流行期：如、传染性疾病流行期：如SDSD预防流脑预防流脑3 3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎淋球菌、沙眼衣原体眼炎4 4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药5 5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽联合用药联合用药目的目的1.1.增强疗效增强疗效 2.2.减少不良反应减少不良反应3.3.延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 4.4.扩大抗菌谱扩大抗菌谱1.1.病因未明的严重感染病因未明的严重感染 如急性重症感染如急性重症感染2.2.单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎如细菌性心内膜炎3.3.单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔如腹腔脏器穿孔4.4.长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性 如抗结核药如抗结核药5.5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6.6.药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染 如青霉素如青霉素 +SD+SD预防流脑预防流脑联合用药联合用药指征指征 1.1.协同作用（增强）：协同作用（增强）：1+2 1+2 3 3 2.2.相加作用：相加作用：1+2=31+2=3 3.3.无关作用：无关作用：1+2=21+2=2 4.4.拮抗作用：拮抗作用：1+2 1+2 2 2 联合用药联合用药结果结果 药物分类：药物分类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：慢效抑菌药：磺胺类磺胺类 +：协同协同 +：相加或协同相加或协同 +：拮抗拮抗 +：无关或相加：无关或相加 +：无关或相加：无关或相加 +：相加：相加 何正确如地联合用药何正确如地联合用药五、药物分类五、药物分类 根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：为：（一）（一）-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药（六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药（七）抗真菌药与抗病毒药