化疗相关性呕吐(CINV)研究进展

化疗相关性呕吐(CINV)研究进展宗 红郑州大学第一附属医院呕吐所产生的危害呕吐所产生的危害病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案家属增加家属心理负担加重经济负担增加护理工作量l lCINV的发生机制、分类、影响因素l l5-HT3拮抗剂l lCINV的治疗进展内 容化疗导致的恶心呕吐的病理生理学预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐影响呕吐的因素影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用致吐致吐风险等等级患者呕吐患者呕吐发生生风险HIGH (高度致吐高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐度致吐风险)10-30%MINIMAL (轻微致吐微致吐风险)1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮氮烯咪胺咪胺氮芥氮芥丙卡巴丙卡巴肼(口服口服)链脲霉素霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康长春瑞春瑞滨(口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷磷酰胺胺1500 mg/m2环磷磷酰胺胺(口服口服)异异环磷磷酰胺胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 万万U/m2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔柔红霉素霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16(口服口服)伊达比星伊达比星伊伊马替尼替尼(口服口服)放放线菌素菌素D美法美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫替莫唑胺胺(口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2LOW(轻度致吐度致吐风险)MINIMAL (轻微致吐微致吐风险)紫杉醇紫杉醇多西他多西他赛(iv&口服口服)吉西他吉西他滨卡培他卡培他滨培美曲塞培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷(低低剂量量)100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素裂霉素氨磷汀氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂多柔比星脂质体体贝沙沙罗汀汀米托蒽米托蒽醌尼尼罗替尼替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白白蛋白纳米粒米粒VorinostatIxabepilone西妥昔西妥昔单抗抗曲妥珠曲妥珠单抗抗利妥昔利妥昔单抗抗吉妥珠吉妥珠单抗抗阿阿仑珠珠单抗抗贝伐伐单抗抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼达沙替尼达沙替尼厄洛替尼厄洛替尼长春碱春碱长春新碱春新碱长春瑞春瑞滨美法美法仑(口服低口服低剂量量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羟基基脲(口服口服)博来霉素博来霉素-干干扰素素奈拉奈拉滨氟达拉氟达拉滨克拉屈克拉屈滨地西他地西他滨来那度胺来那度胺喷司他丁司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫硫鸟嘌呤呤(口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥(口服口服)地尼白介素地尼白介素2右丙右丙亚胺胺门冬冬酰胺胺酶硼替佐米硼替佐米止吐药物分类止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇皮质类固醇苯二氮卓类苯二氮卓类大麻类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂NK-1(P物质物质)受体拮抗剂受体拮抗剂l lCINV的发生机制、分类、影响因素l l5-HT3拮抗剂l lCINV的治疗进展内 容5-HT3受体拮抗剂上市历史受体拮抗剂上市历史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼(枢复枢复宁宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼(凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必呕必停停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼(苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼(奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国2008l目前目前FDAFDA批准上市的产品有批准上市的产品有4 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼恩丹西恩丹西酮 格拉司格拉司琼 托托烷司司琼 雷莫司雷莫司琼 阿扎司阿扎司琼 多拉司多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点 第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：与与与与5-HT5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期均半衰期均半衰期均半衰期均99小时小时小时小时肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大个体差异大,建议用最小有效剂量建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳:CR率率:28%对预期性恶心对预期性恶心/呕吐控制不佳呕吐控制不佳常常见的副作用的副作用:头晕/头痛痛,腹部不适腹部不适,便秘便秘,嗜睡嗜睡,腹泻腹泻,偶有偶有转氨氨酶升高升高CR:无呕吐和没有明显的恶心无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（PalonosetronPalonosetron 帕洛诺司琼）帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐经经典典结结合合位位点点帕洛诺司琼特有新结合位帕洛诺司琼特有新结合位点点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型诱发诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用从而发挥长效拮抗作用帕洛诺司琼与帕洛诺司琼与5-HT3受受体结合体结合帕洛诺司琼帕洛诺司琼 3D构型构型帕洛诺司琼特有新结合帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础半衰期的物质基础22%帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%CR:无呕吐和无解救药物无呕吐和无解救药物Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1中国223例III期临床无地塞米松无地塞米松无地塞米松无地塞米松欧洲570例 III期临床无地塞米松Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延迟期(D2-5)74%:55%P0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1Study 3:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼昂丹司琼+DEXStudy 4:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼格拉司琼+DEX12%12%P0.001P0.001帕洛诺司琼+地塞米松 VS 格拉司琼+地塞米松防治重度致吐化疗导致的延迟性恶心/呕吐更胜一筹l进一步亚组分析表明帕洛诺司琼+地塞米松预防延迟性呕吐无论化疗方案(DDP或AC或EC)、年龄(单一单一5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松地塞米松单药地塞米松单药l阿瑞吡坦阿瑞吡坦+地塞米松提高疗效地塞米松提高疗效(CR 68%)l在具体情况下可采用地塞米松在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明胃复安或苯海拉明沙利度胺预防化疗诱导的延迟性恶心呕吐沙利度胺预防化疗诱导的延迟性恶心呕吐 期随机单中心交叉对照研究期随机单中心交叉对照研究刘云鹏，张敬东，滕月娥，张凌云，于萍，金波，赵明芳，石晶，刘世州，宋娜，李智刘云鹏，张敬东，滕月娥，张凌云，于萍，金波，赵明芳，石晶，刘世州，宋娜，李智中国医科大学附属第一医院肿瘤内科中国医科大学附属第一医院肿瘤内科方法：方法：43例患者入组，41例可评价（95%）A组:雷莫司琼0.3mg及地塞米松 10mg化疗前30分静注；B组：A 组止吐方案+反应停 150mg日二次口服，化疗第1至5天和B-A组（化疗第一周期止吐方案为B组，第二周期为A 组）特征特征治疗组治疗组对照组对照组P P值值延迟性恶心的完全缓解率（第2至5天，无恶心事件）48.7%48.7%17.1%17.1%p=0.002p=0.002延迟性呕吐的完全缓解率（第2至5天，无呕吐事件，无解救治疗）78.0%78.0%56.1%56.1%p=0.034p=0.034结结 果果预期性呕吐的预防预期性呕吐的预防l各类止吐药疗效均不理想l关键在于预防 在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少呕吐发生l行为干预疗法放松/系统脱敏疗法 音乐催眠/诱导联想 针灸 l抗焦虑和镇静Alprazolam(阿普唑仑)：0.5-2mg 口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam(氯普唑仑)：0.5-2mg 口服，治疗前一 天晚上和治疗当天早上多多日日化化疗疗止止吐吐原原则则l推荐推荐总原原则(2B级推荐推荐)l对于持于持续3天的化天的化疗而言，化而言，化疗前前给予帕洛予帕洛诺司司琼，可以代替每天，可以代替每天给予的予的5-HT3受体拮抗受体拮抗剂l在持在持续多天的化多天的化疗中，重复使用帕洛中，重复使用帕洛诺司司琼0.25mg是安全的：增加是安全的：增加剂量量没有明没有明显增加不良反增加不良反应持持续时间和程度和程度（基于既往（基于既往II期期临床曾使用床曾使用90g/kg(30倍倍FDA批准的上市批准的上市剂量量)的的剂量以及量以及3个个III期期临床使用床使用0.75mg的的剂量）。量）。l高度致吐反高度致吐反应l延延迟性性恶心呕吐心呕吐ld1前前1h口服阿瑞口服阿瑞吡吡坦坦125mg+5-HT3受体拮抗受体拮抗剂+DEXld 2-3给予阿瑞予阿瑞吡吡坦坦80mg/d+DEX阿瑞阿瑞吡吡坦坦MASCC 止吐指南(2008.3)多日顺铂化疗止吐推荐l帕洛诺司琼（帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松地塞米松(推荐级别：推荐级别：MASCC:High ASCO:A)MASCC:肿瘤支持多国协作组织肿瘤支持多国协作组织CINV整体防治原则整体防治原则l重点是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予l对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期均给予止吐关注。l采用最大生物学效应的最小剂量l根据药物的致吐性强弱同时结合患者特点来选择制定止吐方案l要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐l重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性