计算机辅助药物设计简介

计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计简介LogoLogoAdd Your Company Slogan计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计山东大学药学院山东大学药学院周均愫周均愫指导老师：方浩指导老师：方浩Computer-aided Drug Design,CADDComputer-aided Drug Design,CADD引言 建国建国建国建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大以来，我国的药学研究和医药产业有了很大以来，我国的药学研究和医药产业有了很大以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占占占占2 2-3-3。随着国际上知识产权保护的各项法规在我。随着国际上知识产权保护的各项法规在我。随着国际上知识产权保护的各项法规在我。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，平均需要花费种新药，平均需要花费种新药，平均需要花费种新药，平均需要花费10101212年的时间，耗资年的时间，耗资年的时间，耗资年的时间，耗资2.02.0亿亿亿亿3.53.5亿美元，并且这一费用正以每年亿美元，并且这一费用正以每年亿美元，并且这一费用正以每年亿美元，并且这一费用正以每年2020的速度递增。的速度递增。的速度递增。的速度递增。近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药物设计行计算机辅助药物设计行计算机辅助药物设计行计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design,(Computer-aided Drug Design,CADD)CADD)，已成为国际上十分活跃的研究领域。，已成为国际上十分活跃的研究领域。，已成为国际上十分活跃的研究领域。，已成为国际上十分活跃的研究领域。Logo计计算机算机辅助助药物物设计的的概概念念计算机算机辅助助药物物设计（computer-aided drug design，CADD）是以）是以药物分子的物分子的基基础，是新，是新药研研究的工具。究的工具。它它依据生物化依据生物化学学、酶酶学学、分子生物、分子生物学学以及以及遗传学学等生命科等生命科学学的的研研究成果，究成果，针对这些基些基础研研究中所揭示的包究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物物设计靶靶点，点，并参并参考其他考其他内内源性配体或者天源性配体或者天然然药物物产物的化物的化学学特征，特征，设计出合理的出合理的药物物分子。分子。LogoLogo CADDCADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药方法能加速药物先导化合物的发现。目前药方法能加速药物先导化合物的发现。目前药方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品专利的保护期限为品专利的保护期限为品专利的保护期限为品专利的保护期限为2020年，如果药物上市前研究与开年，如果药物上市前研究与开年，如果药物上市前研究与开年，如果药物上市前研究与开发发发发(R&D)(R&D)花费的时间为花费的时间为花费的时间为花费的时间为1010年，那么药品的有效市场销售年，那么药品的有效市场销售年，那么药品的有效市场销售年，那么药品的有效市场销售时间就仅有时间就仅有时间就仅有时间就仅有1010年。如果年。如果年。如果年。如果R&DR&D时间能缩短时间能缩短时间能缩短时间能缩短2 23 3年，那么年，那么年，那么年，那么不但能节约不但能节约不但能节约不但能节约R&DR&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时的经费，而且能为市场赢得宝贵的时的经费，而且能为市场赢得宝贵的时的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，CADDCADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，CADDCADD方方方方法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨大的应用价值。巨大的应用价值。巨大的应用价值。巨大的应用价值。Logo从药物的发展史来说从药物的发展史来说从药物的发展史来说从药物的发展史来说-最原始的筛选药物方式最原始的筛选药物方式最原始的筛选药物方式最原始的筛选药物方式神农尝百草神农尝百草神农尝百草神农尝百草-大规模的整体动物实验方式大规模的整体动物实验方式大规模的整体动物实验方式大规模的整体动物实验方式-分子细胞水平的体外筛选方式分子细胞水平的体外筛选方式分子细胞水平的体外筛选方式分子细胞水平的体外筛选方式从筛选从筛选从筛选从筛选药物药物药物药物的范围来看的范围来看的范围来看的范围来看 -随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）中筛选组合化学物括组合化学库）中筛选组合化学物括组合化学库）中筛选组合化学物括组合化学库）中筛选组合化学物-经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价化合物进行构效优化评价化合物进行构效优化评价化合物进行构效优化评价-药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行靶点药物的评价靶点药物的评价靶点药物的评价靶点药物的评价药药物的物的筛选筛选方式方式Logo确定靶点确定靶点确定靶点确定靶点寻寻找先找先导导化合物化合物基修基修饰饰药药效基效基团团模型模型动动物物实验实验三三维维构效关系构效关系分子分子分子分子对对接接接接活性活性预测预测毒性毒性预测预测化学合成化学合成基于基于靶靶点点的的药药物物设计设计流程流程Logo数据库、同源模建数据库、同源模建数据库、文献、合成数据库、文献、合成小分子的三维结构小分子的三维结构构效关系方法构效关系方法药效团模型方法药效团模型方法大分子的三维结构大分子的三维结构分子模拟分子模拟计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计分子对接方法分子对接方法从头设计方法从头设计方法数据库搜索方法数据库搜索方法虚拟组合化学方法虚拟组合化学方法ADME/TOXADME/TOX预测预测组合合成及组合合成及高通量筛选高通量筛选可能的先导化合物可能的先导化合物合成及活性测定合成及活性测定先导化合物的优化先导化合物的优化LogoAmino Acid sequence化合物化合物实体实体确定蛋白质三维结构和活性位点确定蛋白质三维结构和活性位点QSAR预测预测&药效基团分析药效基团分析ADME预测预测数据库管理数据库管理&组合化学组合化学&高通量筛选高通量筛选 UNITY CombiLibMaker LegionVolSurfLeadQuestLead candidatesBiopolymer Composer MOLCAD SiteIDFlexX Cscore QSAR with CoMFA Advanced Computation DISCOtech Logo确定确定靶靶点点 当前当前测定蛋白定蛋白质结构的主要方法仍然是构的主要方法仍然是X单晶衍射学晶衍射学方法和多方法和多维NMR技技术。应用用X射射线晶体学方法晶体学方法测定蛋白定蛋白质结构的前提是构的前提是获得能得能对X射射线产生生强强衍射的衍射的单晶，而蛋晶，而蛋白白质晶体的表达、提晶体的表达、提纯与与结晶增加了晶增加了结构构测定的定的难度；度；多多维NMR有效避免了培养蛋白有效避免了培养蛋白单晶的晶的难度，并能度，并能测定蛋定蛋白白质溶液的溶液的结构，但构，但该方法方法仅适用于小分子蛋白适用于小分子蛋白质。活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽然不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体然不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。Logo分子分子对接接Logo 将小分子配体放置于受体的活性位点将小分子配体放置于受体的活性位点处，并并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳体的形状和相互作用的匹配最佳。分子分子对接是研究小分子配体与受体大分接是研究小分子配体与受体大分子的相互作用，子的相互作用，预测其其结合模式和合模式和亲和力，和力，进而而实现基于基于结构的构的药物物设计的一种重要方的一种重要方法。根据配体和受体作用的法。根据配体和受体作用的锁钥原理，分子原理，分子对接有效确定与靶点受体活性部位空接有效确定与靶点受体活性部位空间和和电性特征互性特征互补匹配的小分子化合物。匹配的小分子化合物。药效基效基团模型模型LogoLogoDatabaseScreen with DOCKVirtual ScreeningLogoVirtual ScreeningTop100CrystalLogoBinding site mappingLogo模板定位法在受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构原子生长法根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，基本构建块为原子分子碎片法碎片连接法碎片库+连接子库，如CAVEAT碎片生长法类似于原子生长法基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结构上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药物设计的主流。全新全新药药物物设计设计的方法的方法Logo 全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才出现的，但是发展非常迅速，显示出极大的优越性，并开发了不少相应的软件工具。但是该法设计出的分子有时会是一些“超级分子”，虽然能和靶点很好的结合，但由于含有太多的原子种类或过多的化学键类型，缺乏合理性和实用性。类药性：一般分子量大于500，logP大于5，分子结构中可提供多于5个的氢键供体，分子中N和O的总数（氢键接纳体数目）多于10个，则该化合物成为药物的可能性就很小（由C.A.Lipinski总结出药物的5倍律）由于全新药物设计出现的时间不长，仍不完善，有待进一步开发。前景十分广泛。全新全新药药物物设计设计的特点的特点与与不足不足Logo第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5HT1D受体激动剂 311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物)进入临床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市CADD应应用用实实例例Logo完成单位北京大学北京大学北京大学上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所军科院药物所军科院药物所北京大学从头设计虚拟筛选靶标NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A钾离子通道钾离子通道乙酰胆碱酯酶分泌酶MMPFKBP12BCL-2磷脂酶A2A2疾病丙型肝炎肿瘤丙型肝炎心率失常心率失常老年性痴呆老年性痴呆肿瘤神经系统肿瘤关节炎研究方法虚拟筛选虚拟筛选药效团模型3D-QSAR虚拟筛选虚拟筛选虚拟筛选ZBG设计从头设计虚拟筛选3D-QSAR国内国内药药物物设计设计部分成功的例子部分成功的例子LogoLogoLogoAdd Your Company SloganThank youThank you