半合成抗生素

半合成抗生素生产工艺概述概述 半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。一一.头孢菌素的研究头孢菌素的研究1.简介简介头孢菌素分子中含有头孢烯的半合成抗生素。它属于内酰胺类抗生素,是-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、对内酰胺酶稳定、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。2.发展历史发展历史1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素。1956年Abraham等人从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司的研究人员于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸后，人们对半合成进行了广泛的研究。第一代头孢菌素 头孢唑林（头孢唑林（头孢唑林（头孢唑林（CefazolinCefazolin）头孢噻啶（头孢噻啶（头孢噻啶（头孢噻啶（CefaloridineCefaloridine）头孢匹林头孢匹林头孢匹林头孢匹林 (Cephapirin)(Cephapirin)头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩(Cefalothin)(Cefalothin)头孢乙腈头孢乙腈头孢乙腈头孢乙腈（CefacetrileCefacetrile）头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄 (Cefalexin)(Cefalexin)头孢羟氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄 (Cefadroxil)(Cefadroxil)头孢拉定头孢拉定头孢拉定头孢拉定(Cefradinel)(Cefradinel)第二代头孢菌素头孢尼西头孢尼西头孢尼西头孢尼西 (Cefonicid)(Cefonicid)头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛(Cefuroxime)(Cefuroxime)头孢丙烯头孢丙烯头孢丙烯头孢丙烯(Cefprozil)(Cefprozil)头孢雷特头孢雷特头孢雷特头孢雷特(Ceforanide)(Ceforanide)头孢替坦头孢替坦头孢替坦头孢替坦(Cefotatan)(Cefotatan)氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢 (Loracarbef)(Loracarbef)第三代头孢菌素 头孢曲松头孢曲松头孢曲松头孢曲松(Ceftriaxone)(Ceftriaxone)头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶(Ceftazidime)(Ceftazidime)第四代头孢菌素头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗(Cefpirom)(Cefpirom)头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟(Cefepime)(Cefepime)头孢唑兰头孢唑兰头孢唑兰头孢唑兰(Cefozopran)(Cefozopran)头孢瑟利头孢瑟利头孢瑟利头孢瑟利(Cefoselis)(Cefoselis)3.头孢菌素类的生产工艺路线半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。化学酰化路线 头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之亦可。（1）7位的酰化（2）3位的取代酶法生产头孢菌素最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是由头孢菌素属真菌所产生的天然头孢菌素之一。1961年证实了头孢菌素是由D-（-）-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸缩合而成。头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，可利用微生物发酵技术。二.头孢菌素C的发酵工艺1.化学结构和理化性质2.工艺流程种子制备成品 发酵培养滤液预处理压滤干燥浓缩结晶离子交换或溶剂萃取滤渣3.发酵工艺与控制（1）生产用菌种 顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌种。（2）发酵培养a.培养基：除C源和N源外，还需要S源。b.发酵条件控制：28、通气搅拌发酵56d。菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。（3）分离工艺与控制a.预处理b.过滤c.离子交换d.溶剂萃取e.浓缩结晶三.7-氨基头孢烷酸的生产工艺工艺流程头孢菌素C 头孢菌素C三甲硅脂硅脂亚胺醚化物 硅脂氯化物 7-ACA 酯化醚化氯化水解三甲基氯硅烷 二甲苯胺二氯甲烷五氯化磷正丁醇水、甲醇二甲苯胺四.头孢氨苄的生产工艺又称先锋 头孢力新（6R6R，7R7R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯乙苯乙酰氨基酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物甲酸一水合物 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。药理性质头孢氨苄理化性质白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强 酸、强碱和紫外线均易分解；pH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上则迅速被破坏。头孢氨苄的合成路线和选择u微生物酶酰化法u苯甘氨酸无水酰化法u 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺 1.1.微生物酶酰化法微生物酶酰化法 微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纤维素载体上，将此固相装柱，通入01七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一ADCA)和05D苯甘氨酸甲酯，5h后，85的7-ADCA转化为头孢氨苄。苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：2.苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酸无水酰化法3.苯甘氨酰氯与苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺缩合工艺 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺以青霉素G为原料，通过扩环重排，裂解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细介绍这条工艺路线 此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化氧化;2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐;3)酰化;4)水解 下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。（1）酯化氧化）酯化氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入反应罐搅拌，控温10滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化罐，保持0滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20下反应2 h，加水，静置、过滤干燥得到S-氧化物（2）重排、扩环、氯化醚化、水解、）重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐成盐乙酸丁酯、s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点l25-127，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10加人砒啶和五氯化磷，于-5反应2h，再降温到-15勺，缓缓加人甲醇醚化，-10反应15h加水室温水解30min，用4氢氧化钠中和PH6.5-7.0，分取有机层，浓缩，加PTS结晶，过滤洗涤干燥得7-ADCA脂PTS盐。（3）酯化水解 将得到的7-ADCA酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄合成头孢氨苄的工艺流程