ARB治疗慢性肾功能不全

如何应用如何应用ARB治疗慢性肾功能不全治疗慢性肾功能不全侯凡凡侯凡凡中国人民解放军肾脏病研究所中国人民解放军肾脏病研究所第一军医大学南方医院肾内科第一军医大学南方医院肾内科ARB治疗慢性肾脏病的疗效治疗慢性肾脏病的疗效*ARB对糖尿病和非糖尿病对糖尿病和非糖尿病CKD病人具有良好的病人具有良好的肾脏保护作用肾脏保护作用RENAAL，NEJM 2001COOPERATE，Lancet 2003*ARB的心脏保护作用不差于的心脏保护作用不差于ACEIVALIANT,NEJM 2003*ARB具有良好的耐受性，亚洲人群更为突出具有良好的耐受性，亚洲人群更为突出Diabetes Care 2004如何应用如何应用ARB治疗慢性肾功能不全治疗慢性肾功能不全早期早期足量足量长期长期联合联合早期应用早期应用ARB治疗治疗早期用药对早期用药对ARB疗效的影响疗效的影响对象：对象：慢性肾功能不全慢性肾功能不全7373例例方法：方法：按基线按基线GFRGFR分为三组分为三组 重度重度GFRGFR（1515ml/min/1.73mml/min/1.73m2 2）1717例例 中度中度GFRGFR（151529 ml/min/1.73m29 ml/min/1.73m2 2）3333例例 轻度轻度GFRGFR（303059 ml/min/1.73m59 ml/min/1.73m2 2）2323例例目的：目的：比较在相同水平血压控制下，基线肾功能状态对比较在相同水平血压控制下，基线肾功能状态对氯沙坦疗效的影响，观察期氯沙坦疗效的影响，观察期2 2年年早期用药对早期用药对ARB疗效的影响疗效的影响尿蛋白（尿蛋白（g/d）轻度轻度GFR 中度中度GFR 重度重度GFR早期用药对早期用药对ARB疗效的影响疗效的影响 轻度轻度GFR 中度中度GFR 重度重度GFR GFR（ml/min/1.73m2）5.61 35.08 57.39P0.010.01早期用药对早期用药对ARB疗效的影响疗效的影响 轻度轻度GFR 中度中度GFR 重度重度GFR未未达到终点的达到终点的P0.044血清肌酐水平对血清肌酐水平对ARB作用的影响作用的影响*慢性肾衰患者慢性肾衰患者121例，前瞻性、随机对照研究例，前瞻性、随机对照研究 A组：组：n=40，Scr 1.5mg/dl3mg/dl，ARB+CCB/B B1组：组：n=41，Scr 3.1mg/dl5mg/dl，ARB+CCB/B B2组：组：n=40，Scr 3.1mg/dl5mg/dl，CCB/B*观察终点（观察观察终点（观察2年）年）1、血清肌酐增加、血清肌酐增加1倍或需要透析倍或需要透析 2、左心室肥厚和心血管事件、左心室肥厚和心血管事件A A组组B1B1组组B2B2组组MAP(mmHg)MAP(mmHg)13.53.413.53.413.84.213.84.210.33.810.33.8BPBP140/90140/90（%）72.572.570.770.771.771.7蛋白尿蛋白尿(g/d)g/d)-0.40.3-0.40.3*-0.50.2-0.50.2*-0.090.06-0.090.06蛋白尿蛋白尿1.01.0g/dg/d（%）45.545.5*50.050.0*16.616.62 2年达到一级终点（年达到一级终点（%）13.813.827.027.059.359.3血清肌酐水平对血清肌酐水平对ARB作用的影响作用的影响*与与B2组相比组相比P0.05，P P0.050.05血清肌酐水平对血清肌酐水平对ARB作用的影响作用的影响A组组B1组组B2组组急性肾功能减退（例）急性肾功能减退（例）000低血压（低血压（%）5.04.94.9血血钾钾6 6mmol/Lmmol/L（例）例）022ACEI防止防止ESRD:何时开始何时开始?对对REIN结果的二次分析结果的二次分析对象：对象：322例（尿蛋白例（尿蛋白1.0g/d）CKD病人病人方法：方法：按基线按基线GFR分为三组分为三组 低低GFR（10.532.6ml/min/1.73m2）中中GFR（32.750.8ml/min/1.73m2）高高GFR（50.9101ml/min/1.73m2）目的：目的：比较在相同水平比较在相同水平BP控制、相同基线控制、相同基线GFR时雷米时雷米普利与常规降压药对普利与常规降压药对ESRD进展的影响进展的影响JASN 2001对对REIN研究资料再次分析的结果研究资料再次分析的结果3组组病人应用病人应用ACEI或非或非ACEI治疗后治疗后GFR的变化的变化ACEI与非与非ACEI比较比较 GFR低组低组 GFR降低降低22%GFR中组中组 GFR降低降低22%GFR高组高组 GFR降低降低35%3组病人应用组病人应用ACEI或非或非ACEI治疗后治疗后ESRD的发生率的发生率ACEI与非与非ACEI比较比较 GFR低组低组 ESRD发生率降低发生率降低33%GFR中组中组 ESRD发生率降低发生率降低37%GFR高组高组 ESRD发生率降低发生率降低100%JASN 2001*型型糖尿病发生夜间高血压糖尿病发生夜间高血压*肾小球肥大（糖尿病、肥胖）肾小球肥大（糖尿病、肥胖）*肾单位数目减少（各种原因的部分肾小球硬化、孤立肾单位数目减少（各种原因的部分肾小球硬化、孤立肾、新生儿体重轻者、美国黑人）肾、新生儿体重轻者、美国黑人）*蛋白尿或微量蛋白尿（除对激素敏感的微小病变）蛋白尿或微量蛋白尿（除对激素敏感的微小病变）应应早期使用早期使用RASI的病理状况的病理状况足量应用足量应用ARB不同剂量不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较减少蛋白尿的作用比较50mg 100mg 200mg尿蛋白（尿蛋白（g/d）7373例例CRICRI患者，服用氯沙坦患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0不同剂量不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较减少蛋白尿的作用比较 ARBARB剂量剂量 尿蛋白降至靶目标（尿蛋白降至靶目标（0.5g/d0.5g/d）50mg/50mg/天天 6.766.76100mg/100mg/天天 68.9268.92200mg/200mg/天天 83.7883.787373例例CRICRI患者，平均尿蛋白患者，平均尿蛋白1.411.410.220.22应用不同剂量应用不同剂量ARB时副作用的比较时副作用的比较5050mg/mg/天天100100mg/mg/天天200200mg/mg/天天急性肾衰急性肾衰0 00 00 0高血钾高血钾1 12 21 1低血压低血压0 02 22 27373例例CRICRI患者，服用氯沙坦患者，服用氯沙坦2 2年年ARB的剂量的剂量Val-HeFT vs VALIANTVal-HeFT平均最终目标剂量平均最终目标剂量286 mg/dVALIANT平均最终目标剂量平均最终目标剂量247 mg/d长期应用长期应用ARB氯沙坦对肾功能不全病人的降蛋白尿作用氯沙坦对肾功能不全病人的降蛋白尿作用从基线下降的变化值从基线下降的变化值(mg/24h)(mg/24h)轻度肾功能不全轻度肾功能不全中到重度肾功能不全中到重度肾功能不全Hypertension,1998;31:684-691Hypertension,1998;31:684-691Crcl Crcl 30-60ml/min/1.73m30-60ml/min/1.73m2 2(n=47)(n=47)Crcl Crcl 10-29ml/min/1.73m10-29ml/min/1.73m2 2(n=30)(n=30)第第1 1周周第第4 4周周第第8 8周周第第1212周周GFRGFR减退的中止点（减退的中止点（Break PointBreak Point）REIN随访研究随访研究方案：方案：蛋白尿蛋白尿3g/24h病人，分成连续应用病人，分成连续应用ramipril和常规治疗转为和常规治疗转为ramipril两组，继续治疗两组，继续治疗2年年结果：结果：连续用连续用ACEI治疗治疗36个月后个月后GFR下降率达到下降率达到1ml/min/yr，无需透析病例，而从常规治疗转无需透析病例，而从常规治疗转入入ACEI治疗者，进展至治疗者，进展至ESRD，但延迟但延迟5年年结论：结论：应用应用ACEI后肾病进展有一中止点，应探索每后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目的个病人的中止点，达到肾保护的目的Lancet 1998；352：1252，KI 2003；64：194联合应用联合应用ARB和和ACEI可能影响可能影响RASIRASI疗效的因素疗效的因素*肾内肾内RASRAS活性活性*非非ACEACE途径途径*ACEACE逃逸逃逸Ritz et al.Kidney Int.2000 57 Suppl75:S71Ritz et al.Kidney Int.2000 57 Suppl75:S71RakugiRakugi H et al.Circulation.1994;90(1):449 H et al.Circulation.1994;90(1):449NaverNaver LG et al.LG et al.Semin NephrolSemin Nephrol.1997;17(5):412.1997;17(5):412ARB和和ACEI联合用药的疗效联合用药的疗效对对 象：象：CRI 312例，导入期例，导入期2个月，随机分组个月，随机分组 氯沙坦组氯沙坦组 82例例 苯那普利组苯那普利组 83例例 氯沙坦苯那普利组氯沙坦苯那普利组 82例例主要终点：主要终点：肌酐增加肌酐增加1倍或倍或ESRD次要终点：次要终点：心血管事件心血管事件观察时间：观察时间：2年年随访时间随访时间(月月)0 4 8 12 16 20 24 服用服用ACEI/ARB病人的蛋白尿病人的蛋白尿ACEI n79，ARB n73，ACEI+ARB n71随访时间随访时间(月月)0 4 8 12 16 20 24 服用服用ACEI/ARB病人的平均动脉压病人的平均动脉压ACEI n79，ARB n73，ACEI+ARB n71随访时间随访时间(月月)服用服用ACEI/ARB病人的肾功能病人的肾功能ACEI n79，ARB n73，ACEI+ARB n71未达未达终点的终点的心血管事件的比较心血管事件的比较心血管事件心血管事件氯沙坦组氯沙坦组4（5.41）苯那苯那普利组普利组4（5.48）联合用药组联合用药组2（2.82）P值值0.681联合用药和单用药副作用的比较联合用药和单用药副作用的比较ARBARB组组（n n8282）ACEIACEI组组（n n8383）联合用药组联合用药组（n n8282）高血钾高血钾4 44 44 4低血压低血压4 45 55 5干咳干咳0 01 12 2副作用总例副作用总例数数8 810101111COOPERATE试验试验*236236例非糖尿病肾病（日本）例非糖尿病肾病（日本）*随机分为三组随机分为三组 Losartan 100mg/日日 Trandolapril 3mg/日日 Losartan 100mg/日日+Trandolapril 3mg/日日*主要终点：肌酐增加主要终点：肌酐增加1 1倍或倍或ESRDESRDCOOPERATE试验试验血压的变化血压的变化Nakao N，Lancet 2003；361：117COOPERATE试验试验尿尿蛋白的变化蛋白的变化Nakao N，Lancet 2003；361：117Nakao N，Lancet 2003；361：117COOPERATE试验试验到达终点的百分率到达终点的百分率小小 结结*早期、足量、长期应用早期、足量、长期应用ARB是充分发挥是充分发挥ARB肾脏保护作用的关键肾脏保护作用的关键*ARB和和ACEI联合用药可增进肾脏保护作联合用药可增进肾脏保护作用，且不增加副作用用，且不增加副作用谢谢 谢谢