ADR(讲课)

药物不良反应药物不良反应Adversedrugreaction李湘燕李湘燕北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所内容提要内容提要n n 药物不良反应概论药物不良反应概论n n 药源性疾病药源性疾病n n 药物不良反应监测药物不良反应监测6060年代初期西德发生了震惊国际年代初期西德发生了震惊国际年代初期西德发生了震惊国际年代初期西德发生了震惊国际医药界的医药界的医药界的医药界的“反应停事件反应停事件反应停事件反应停事件”，新，新，新，新生婴儿四肢非常短小，状如海豹生婴儿四肢非常短小，状如海豹生婴儿四肢非常短小，状如海豹生婴儿四肢非常短小，状如海豹的肢体，臂和腿的长骨细小，称的肢体，臂和腿的长骨细小，称的肢体，臂和腿的长骨细小，称的肢体，臂和腿的长骨细小，称为为为为“海豹胎海豹胎海豹胎海豹胎”婴儿。据西德卫生婴儿。据西德卫生婴儿。据西德卫生婴儿。据西德卫生部门统计，反应停造成了部门统计，反应停造成了部门统计，反应停造成了部门统计，反应停造成了1000010000名畸胎儿，其中有名畸胎儿，其中有名畸胎儿，其中有名畸胎儿，其中有50005000名仍存活名仍存活名仍存活名仍存活着，着，着，着，16001600人需要安装人工肢体。人需要安装人工肢体。人需要安装人工肢体。人需要安装人工肢体。“反应停（反应停（thalidomide）事件）事件”近年来近年来药物不良反应事件药物不良反应事件2121世纪以来世纪以来PPAPPA与脑卒中与脑卒中?服用含有服用含有PPAPPA（盐酸苯丙醇盐酸苯丙醇胺）的药品制剂后出现胺）的药品制剂后出现过敏、过敏、心律失常、高血压、急性肾心律失常、高血压、急性肾衰、失眠等严重的不良反应，衰、失眠等严重的不良反应，甚至可能引发心脏病和脑出甚至可能引发心脏病和脑出血血(中风中风)。服用含服用含服用含服用含PPAPPAPPAPPA药物患者比不服用药物患者比不服用药物患者比不服用药物患者比不服用PPAPPAPPAPPA的患者患的患者患的患者患的患者患脑中风的机会高出脑中风的机会高出脑中风的机会高出脑中风的机会高出50%50%50%50%。拉尔夫拉尔夫拉尔夫拉尔夫 霍维兹等，美国耶鲁大学医学院：出血性中风研究计划（霍维兹等，美国耶鲁大学医学院：出血性中风研究计划（霍维兹等，美国耶鲁大学医学院：出血性中风研究计划（霍维兹等，美国耶鲁大学医学院：出血性中风研究计划（HSPHSPHSPHSP）服用含服用含服用含服用含PPAPPAPPAPPA成分的感冒、咳嗽类药物的患成分的感冒、咳嗽类药物的患成分的感冒、咳嗽类药物的患成分的感冒、咳嗽类药物的患者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高出出出出23%23%23%23%服用含有服用含有服用含有服用含有PPAPPAPPAPPA的控制食欲类药物（即某些减的控制食欲类药物（即某些减的控制食欲类药物（即某些减的控制食欲类药物（即某些减肥药）的妇女，患脑中风的机会增加肥药）的妇女，患脑中风的机会增加肥药）的妇女，患脑中风的机会增加肥药）的妇女，患脑中风的机会增加16161616倍，属倍，属倍，属倍，属脑内出血。脑内出血。脑内出血。脑内出血。2000.10.192000.10.192000.10.192000.10.19 美国非处方药咨询委员会（美国非处方药咨询委员会（美国非处方药咨询委员会（美国非处方药咨询委员会（NDACNDACNDACNDAC）肯定了肯定了肯定了肯定了PPAPPAPPAPPA和出血性中风之间的关联性。和出血性中风之间的关联性。和出血性中风之间的关联性。和出血性中风之间的关联性。2000.11.62000.11.62000.11.62000.11.6 美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含要求全美药厂、药店停止生产和销售含要求全美药厂、药店停止生产和销售含要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPAPPAPPAPPA成分的感冒药和减肥药。成分的感冒药和减肥药。成分的感冒药和减肥药。成分的感冒药和减肥药。2000.11.152000.11.15中华人民共和国国家药品监督管理局发布中华人民共和国国家药品监督管理局发布中华人民共和国国家药品监督管理局发布中华人民共和国国家药品监督管理局发布关于暂停使关于暂停使关于暂停使关于暂停使用和销售含苯丙胺（用和销售含苯丙胺（用和销售含苯丙胺（用和销售含苯丙胺（PPAPPAPPAPPA）药品制剂的通知药品制剂的通知药品制剂的通知药品制剂的通知 拜斯亭（西立伐他汀钠拜斯亭（西立伐他汀钠）是是德国拜耳公司德国拜耳公司生产的生产的一种降血脂药物，一种降血脂药物，1997年年在全球上市以来，全世界在全球上市以来，全世界80多个国家有超过多个国家有超过600万万患者使用该药。与吉非贝患者使用该药。与吉非贝齐类药物合用可能导致横齐类药物合用可能导致横纹肌溶解危险。美国的纹肌溶解危险。美国的31人和西班牙的人和西班牙的3人服药后人服药后死亡，可能与死亡，可能与“拜斯亭拜斯亭”的副作用有关。的副作用有关。“拜斯亭拜斯亭”事件事件安徽华源违规生产导致欣弗药品不良事件安徽华源违规生产导致欣弗药品不良事件该公司该公司该公司该公司2006200620062006年年年年6 6 6 6月至月至月至月至7 7 7 7月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液萄糖注射液萄糖注射液萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，影响了灭菌效未按批准的工艺参数灭菌，影响了灭菌效未按批准的工艺参数灭菌，影响了灭菌效未按批准的工艺参数灭菌，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。Ithasbeenestimatedthatadversedrugreactions(Ithasbeenestimatedthatadversedrugreactions(ADRsADRs)arethe4thto6thlargestcauseformortalityintheUSAarethe4thto6thlargestcauseformortalityintheUSAThepercentageofhospitaladmissionsduetoadversedrugThepercentageofhospitaladmissionsduetoadversedrugreactionsinsomecountriesisaboutormorethan10%:reactionsinsomecountriesisaboutormorethan10%:Norway11.5%;France13.0%;UK16.0%Norway11.5%;France13.0%;UK16.0%The magnitude of the problemLazarouJ.etal.JAMA,1998,279(15)1000-5.MooreNetal.BrJClinPharmacol1998,45(3),301-308.ImbsJLetal.Thrapie,1999,54(1)21-27.GriffinGP.AdDrugReactToxicoRev.,1998,17(1),19-50High financial burdenHigh financial burdennSomecountriesspendupto15-20%oftheirhospitalbudgetdealingwithdrugcomplicationsWhiteTetal.Countingthecostofdrug-relatedadverseevents.Pharmacoeconomics,1999,15(5).445-458.药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应adversedrugreactionsadversedrugreactions (ADRsADRs)在在在在正正正正常常常常用用用用量量量量和和和和用用用用法法法法情情情情况况况况下下下下，药药药药物物物物在在在在预预预预防防防防、诊诊诊诊断断断断、治治治治疗疗疗疗疾疾疾疾病病病病或或或或调调调调节节节节生生生生理理理理功功功功能能能能时时时时所所所所发发发发生生生生的的的的意意意意外外外外的的的的、与与与与防防防防治治治治目目目目的的的的无无无无关关关关的的的的不利或有害的反应。不利或有害的反应。不利或有害的反应。不利或有害的反应。WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)药品不良反应的相关概念药品不良反应的相关概念副作用副作用副作用副作用（sideeffectsideeffect）：）：）：）：“any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at doses normally used by a patient which is related to the pharmacological properties of the drug”WHO毒性作用毒性作用毒性作用毒性作用（toxiceffecttoxiceffect）：在治疗量下不出现，仅在剂量过大或用药时间）：在治疗量下不出现，仅在剂量过大或用药时间）：在治疗量下不出现，仅在剂量过大或用药时间）：在治疗量下不出现，仅在剂量过大或用药时间过长时，由于体内药物蓄积出现的反应过长时，由于体内药物蓄积出现的反应过长时，由于体内药物蓄积出现的反应过长时，由于体内药物蓄积出现的反应后遗效性后遗效性后遗效性后遗效性(aftereffectaftereffect):):停药后药物浓度降至有效浓度下，仍有残留的生物停药后药物浓度降至有效浓度下，仍有残留的生物停药后药物浓度降至有效浓度下，仍有残留的生物停药后药物浓度降至有效浓度下，仍有残留的生物效应，称为后遗效应效应，称为后遗效应效应，称为后遗效应效应，称为后遗效应变态反应变态反应变态反应变态反应（allergicreactionallergicreaction）：）：）：）：药物在体内产生免疫反应，其发生与药物药物在体内产生免疫反应，其发生与药物药物在体内产生免疫反应，其发生与药物药物在体内产生免疫反应，其发生与药物剂量无关。剂量无关。剂量无关。剂量无关。l l特异质反应特异质反应（idiosyncraticreaction）：）：产生与药物本身药理作用无关的反应，产生与药物本身药理作用无关的反应，系个体异常遗传因素所致系个体异常遗传因素所致药物依赖性药物依赖性（drugdependence）精神依赖性（精神依赖性（psychicdependence）身体依赖性（身体依赖性（physicaldependence）三致三致致癌作用（致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（致畸作用（teratogenesis)致突变作用（致突变作用（mutagenesis）“anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithamedicinebutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.”WHO不良事件不良事件（adverseevent/adverseexperience）药物不良反应的分型（药物不良反应的分型（DaviesDavies分类法）分类法）A A A A型药物不良反应（量变型异常）型药物不良反应（量变型异常）型药物不良反应（量变型异常）型药物不良反应（量变型异常）是由于药物的药理作用过强所致。是由于药物的药理作用过强所致。是由于药物的药理作用过强所致。是由于药物的药理作用过强所致。包括副作用，毒性作用，后遗效应等。包括副作用，毒性作用，后遗效应等。包括副作用，毒性作用，后遗效应等。包括副作用，毒性作用，后遗效应等。B B B B型药物不良反应（质变型异常）型药物不良反应（质变型异常）型药物不良反应（质变型异常）型药物不良反应（质变型异常）是与正常药理作用无关的一种异常反应。是与正常药理作用无关的一种异常反应。是与正常药理作用无关的一种异常反应。是与正常药理作用无关的一种异常反应。包括变态反应，特异质反应等。包括变态反应，特异质反应等。包括变态反应，特异质反应等。包括变态反应，特异质反应等。项目项目项目项目A A A A型型型型ADRADRADRADRB B B B型型型型ADRADRADRADR与剂量关系与剂量关系与剂量关系与剂量关系相关相关相关相关无关无关无关无关可预见性可预见性可预见性可预见性可可可可不可不可不可不可发生率发生率发生率发生率高高高高低低低低死亡率死亡率死亡率死亡率低低低低高高高高肝肾功能障碍肝肾功能障碍肝肾功能障碍肝肾功能障碍毒性增加毒性增加毒性增加毒性增加不影响不影响不影响不影响预防预防预防预防调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量避免用药避免用药避免用药避免用药治疗治疗治疗治疗调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量停止用药停止用药停止用药停止用药A A、B B型不良反应特点的比较型不良反应特点的比较C C型药物不良反应型药物不良反应:是一类比较少见的不良反应，不能归为是一类比较少见的不良反应，不能归为A A或或B B型，特点：反应不典型、无药代动力学型，特点：反应不典型、无药代动力学时间关系、潜伏期长、发生机制难以确定、时间关系、潜伏期长、发生机制难以确定、重现性差。重现性差。药物不良反应发生的机理药物不良反应发生的机理一、一、A型型 药代动力学：药代动力学：药代动力学：药代动力学：吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合肝脏肾脏的代谢、排泄肝脏肾脏的代谢、排泄肝脏肾脏的代谢、排泄肝脏肾脏的代谢、排泄药物的生物转化：氧化、还原、水解、代谢药物的生物转化：氧化、还原、水解、代谢药物的生物转化：氧化、还原、水解、代谢药物的生物转化：氧化、还原、水解、代谢 机体因素：机体因素：机体因素：机体因素：体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化肝肾功能变化肝肾功能变化肝肾功能变化肝肾功能变化受体调节异常受体调节异常受体调节异常受体调节异常 药物相互作用致不良反应的发生：药物相互作用致不良反应的发生：药物相互作用致不良反应的发生：药物相互作用致不良反应的发生：CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4的代谢底物的代谢底物的代谢底物的代谢底物拜斯亭事件拜斯亭事件？类别类别类别类别药物药物药物药物抗生素抗生素抗生素抗生素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药伊曲康唑，酮康唑伊曲康唑，酮康唑伊曲康唑，酮康唑伊曲康唑，酮康唑抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药胺碘酮，利多卡因，奎宁丁胺碘酮，利多卡因，奎宁丁胺碘酮，利多卡因，奎宁丁胺碘酮，利多卡因，奎宁丁降脂药降脂药降脂药降脂药辛伐他汀，洛伐他汀，吉非贝齐，吉诺贝特辛伐他汀，洛伐他汀，吉非贝齐，吉诺贝特辛伐他汀，洛伐他汀，吉非贝齐，吉诺贝特辛伐他汀，洛伐他汀，吉非贝齐，吉诺贝特钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂硝苯地平，非洛地平硝苯地平，非洛地平硝苯地平，非洛地平硝苯地平，非洛地平激素类激素类激素类激素类雄性激素，地塞米松，强的松龙雄性激素，地塞米松，强的松龙雄性激素，地塞米松，强的松龙雄性激素，地塞米松，强的松龙抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药环磷酰胺，长春新碱环磷酰胺，长春新碱环磷酰胺，长春新碱环磷酰胺，长春新碱二、二、B B型型 1.1.1.1.药物的异常性药物的异常性药物的异常性药物的异常性 药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质。赋形剂和化学合成中产生的杂质。赋形剂和化学合成中产生的杂质。赋形剂和化学合成中产生的杂质。2.2.2.2.机体的异常性机体的异常性机体的异常性机体的异常性 与患者的特异性遗传素质有关与患者的特异性遗传素质有关与患者的特异性遗传素质有关与患者的特异性遗传素质有关 药物赋形剂改变致药物毒性反应增加（澳大利亚，药物赋形剂改变致药物毒性反应增加（澳大利亚，药物赋形剂改变致药物毒性反应增加（澳大利亚，药物赋形剂改变致药物毒性反应增加（澳大利亚，1968196819681968）硫酸钙硫酸钙硫酸钙硫酸钙（赋形剂）（赋形剂）（赋形剂）（赋形剂）苯妥英钠胶囊苯妥英钠胶囊苯妥英钠胶囊苯妥英钠胶囊 乳糖乳糖乳糖乳糖苯妥英钠浓度苯妥英钠浓度苯妥英钠浓度苯妥英钠浓度 （溶解度（溶解度（溶解度（溶解度 ）不良反应不良反应不良反应不良反应机体的遗传异常性致不良反应出现机体的遗传异常性致不良反应出现机体的遗传异常性致不良反应出现机体的遗传异常性致不良反应出现 葡萄糖葡萄糖6 6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（G G6 6PDPD）缺乏的患者缺乏的患者服服用用氧化作用药物氧化作用药物（如氨基喹啉类，如氨基喹啉类，NSAIDs，磺胺类等，磺胺类等)溶溶血血1.1.1.1.1.1.时间关系：时间关系：时间关系：时间关系：时间关系：时间关系：用药与用药与用药与用药与用药与用药与ADRADRADRADRADRADR出现有无合理时间关系？出现有无合理时间关系？出现有无合理时间关系？出现有无合理时间关系？出现有无合理时间关系？出现有无合理时间关系？2.2.2.2.2.2.ADRADRADRADRADRADR类型：类型：类型：类型：类型：类型：反应是否符合该药已知反应是否符合该药已知反应是否符合该药已知反应是否符合该药已知反应是否符合该药已知反应是否符合该药已知ADRADRADRADRADRADR类型？类型？类型？类型？类型？类型？3.3.3.3.3.3.停药反应：停药反应：停药反应：停药反应：停药反应：停药反应：停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？4.4.4.4.4.4.重复使用：重复使用：重复使用：重复使用：重复使用：重复使用：再次使用可疑药物是否再次出现同样反再次使用可疑药物是否再次出现同样反再次使用可疑药物是否再次出现同样反再次使用可疑药物是否再次出现同样反再次使用可疑药物是否再次出现同样反再次使用可疑药物是否再次出现同样反 应？应？应？应？应？应？5.5.5.5.5.5.其他因素：其他因素：其他因素：其他因素：其他因素：其他因素：反应是否可用并用药的作用，患者病情进反应是否可用并用药的作用，患者病情进反应是否可用并用药的作用，患者病情进反应是否可用并用药的作用，患者病情进反应是否可用并用药的作用，患者病情进反应是否可用并用药的作用，患者病情进 展、其他治疗的影响来解释？展、其他治疗的影响来解释？展、其他治疗的影响来解释？展、其他治疗的影响来解释？展、其他治疗的影响来解释？展、其他治疗的影响来解释？ADR分析和关联性评价分析和关联性评价How to recognize ADR?ADRADRADRADR分析和关联性评价（续）分析和关联性评价（续）分析和关联性评价（续）分析和关联性评价（续）（因果关系评价）因果关系评价）因果关系评价）因果关系评价）因因因因 素素素素 1 2 3 4 51 2 3 4 51 2 3 4 51 2 3 4 5关系关系关系关系肯定（肯定（肯定（肯定（definitedefinitedefinitedefinite）+_+_+_+_很可能（很可能（很可能（很可能（probableprobableprobableprobable）+？_ _ _ _可能（可能（可能（可能（possiblepossiblepossiblepossible）+？怀疑（怀疑（怀疑（怀疑（doubtfuldoubtfuldoubtfuldoubtful）+_ +_ +_ +_？不可能（不可能（不可能（不可能（unposssbleunposssbleunposssbleunposssble）_ _ _ _ +_ _ _ _ +_ _ _ _ +_ _ _ _ +可能，可能，-否定，否定，难以肯定或否定难以肯定或否定,？情况不明？情况不明患者患者患者患者,男男男男,33,33,33,33岁。因岁。因岁。因岁。因“畏寒、高热、咳嗽、咳痰畏寒、高热、咳嗽、咳痰畏寒、高热、咳嗽、咳痰畏寒、高热、咳嗽、咳痰6 6 6 6天天天天”入院，据体检，血象，胸片及胸部入院，据体检，血象，胸片及胸部入院，据体检，血象，胸片及胸部入院，据体检，血象，胸片及胸部CTCTCTCT示示示示:“:“:“:“右肺右肺右肺右肺下叶大叶性肺炎下叶大叶性肺炎下叶大叶性肺炎下叶大叶性肺炎”。予予予予NS100ml+NS100ml+NS100ml+NS100ml+加替沙星加替沙星加替沙星加替沙星0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 静滴静滴静滴静滴,2,2,2,2次次次次/d,/d,/d,/d,第第第第2 2 2 2天天天天 热退热退热退热退,T37.2,T37.2,T37.2,T37.2,以后一直维持在以后一直维持在以后一直维持在以后一直维持在36.436.436.436.437.037.037.037.0之间。之间。之间。之间。用药第用药第用药第用药第6 6 6 6天天天天,体温突然升高体温突然升高体温突然升高体温突然升高,最高达最高达最高达最高达40.2,40.2,40.2,40.2,持续持续持续持续2 2 2 2天天天天,呈弛张热型呈弛张热型呈弛张热型呈弛张热型病例病例发热原因发热原因发热原因发热原因？复查血象：复查血象：WBCWBC正常正常 胸片：胸片：右下肺炎有所吸收右下肺炎有所吸收 其他各项检查未见异常其他各项检查未见异常 停用加替沙星停用加替沙星 2 2天后体温降至正常天后体温降至正常 复查胸片：右下肺炎已完全吸收复查胸片：右下肺炎已完全吸收。药品和药品和药品和药品和/或其代谢物在使用过程或其代谢物在使用过程或其代谢物在使用过程或其代谢物在使用过程中或停药后所诱发的与治疗目的无关中或停药后所诱发的与治疗目的无关中或停药后所诱发的与治疗目的无关中或停药后所诱发的与治疗目的无关的各种临床体征或症状，表现为人体的各种临床体征或症状，表现为人体的各种临床体征或症状，表现为人体的各种临床体征或症状，表现为人体机能的紊乱、器官和组织机构等方面机能的紊乱、器官和组织机构等方面机能的紊乱、器官和组织机构等方面机能的紊乱、器官和组织机构等方面的改变或损伤。的改变或损伤。的改变或损伤。的改变或损伤。药源性疾病药源性疾病（Druginduceddisease，DID)药源性疾病的类型药源性疾病的类型药源性疾病类型药源性疾病类型药源性疾病类型药源性疾病类型诱因与主要表现诱因与主要表现诱因与主要表现诱因与主要表现量效关系密切型量效关系密切型量效关系密切型量效关系密切型1.1.药物类型差异药物类型差异药物类型差异药物类型差异2.2.影响药动学的因素：遗传药理学因素影响药动学的因素：遗传药理学因素影响药动学的因素：遗传药理学因素影响药动学的因素：遗传药理学因素重要器官病理变化重要器官病理变化重要器官病理变化重要器官病理变化药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用3.3.影响药效学和毒理学因素影响药效学和毒理学因素影响药效学和毒理学因素影响药效学和毒理学因素量效关系不密切型量效关系不密切型量效关系不密切型量效关系不密切型1.1.免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应2.2.遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素长期用药致病型长期用药致病型长期用药致病型长期用药致病型1.1.机体适应性机体适应性机体适应性机体适应性2.2.反跳现象反跳现象反跳现象反跳现象药后效应型药后效应型药后效应型药后效应型1.1.致癌性致癌性致癌性致癌性2.2.生殖毒性（抗生育、致畸性）生殖毒性（抗生育、致畸性）生殖毒性（抗生育、致畸性）生殖毒性（抗生育、致畸性）药物性肾脏疾病药物性肾脏疾病北京大学第一医院肾内科资料：北京大学第一医院肾内科资料：北京大学第一医院肾内科资料：北京大学第一医院肾内科资料：uu急性肾间质急性肾间质急性肾间质急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎占小管病变中药物所致急性间质性肾炎占小管病变中药物所致急性间质性肾炎占小管病变中药物所致急性间质性肾炎占73.7%73.7%73.7%73.7%，主要由抗菌药等引起；，主要由抗菌药等引起；，主要由抗菌药等引起；，主要由抗菌药等引起；uu1988198819881988年至年至年至年至1999199919991999年十年肾活检证实的药物相关急性肾衰竭（年十年肾活检证实的药物相关急性肾衰竭（年十年肾活检证实的药物相关急性肾衰竭（年十年肾活检证实的药物相关急性肾衰竭（ARF ARF ARF ARF）占肾实质性）占肾实质性）占肾实质性）占肾实质性ARF ARF ARF ARF 的的的的29.9%29.9%29.9%29.9%；自；自；自；自1990199019901990年年年年1 1 1 1月至月至月至月至2001200120012001年年年年12121212月，月，月，月，11111111年间慢性肾脏疾病基础上发生的年间慢性肾脏疾病基础上发生的年间慢性肾脏疾病基础上发生的年间慢性肾脏疾病基础上发生的ARFARFARFARF中与药物因素中与药物因素中与药物因素中与药物因素相关者占相关者占相关者占相关者占37.5%37.5%37.5%37.5%。药物性肾脏疾病药物性肾脏疾病 肾脏对药物毒性易感性原因：肾脏对药物毒性易感性原因：肾脏对药物毒性易感性原因：肾脏对药物毒性易感性原因：生理状态：生理状态：生理状态：生理状态：uu大量血流灌注，耗氧量大大量血流灌注，耗氧量大大量血流灌注，耗氧量大大量血流灌注，耗氧量大 uu毛细血管内皮表面积大：利于免疫复合物沉积毛细血管内皮表面积大：利于免疫复合物沉积毛细血管内皮表面积大：利于免疫复合物沉积毛细血管内皮表面积大：利于免疫复合物沉积 uu肾小球、小管上皮细胞表面积大：药物对肾小管直接毒性肾小球、小管上皮细胞表面积大：药物对肾小管直接毒性肾小球、小管上皮细胞表面积大：药物对肾小管直接毒性肾小球、小管上皮细胞表面积大：药物对肾小管直接毒性uu肾髓质浓缩系统：肾小管内药物浓度肾髓质浓缩系统：肾小管内药物浓度肾髓质浓缩系统：肾小管内药物浓度肾髓质浓缩系统：肾小管内药物浓度 uu老年人老年人老年人老年人-肾储备力减退、免疫力肾储备力减退、免疫力肾储备力减退、免疫力肾储备力减退、免疫力、肾细胞线粒体功能肾细胞线粒体功能肾细胞线粒体功能肾细胞线粒体功能、ATPATPATPATP、N N N Na a a a-K-ATP-K-ATP-K-ATP-K-ATP酶功能紊乱酶功能紊乱酶功能紊乱酶功能紊乱病理状态：病理状态：病理状态：病理状态：uu肾功能衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭-半衰期延长半衰期延长半衰期延长半衰期延长-蓄积中毒蓄积中毒蓄积中毒蓄积中毒 uu低蛋白血症低蛋白血症低蛋白血症低蛋白血症-游离药物浓度升高游离药物浓度升高游离药物浓度升高游离药物浓度升高-肾损伤肾损伤肾损伤肾损伤uu肾血流量不足肾血流量不足肾血流量不足肾血流量不足-休克、利尿过度、脱水休克、利尿过度、脱水休克、利尿过度、脱水休克、利尿过度、脱水药物性肾脏疾病药物性肾脏疾病常见临床类型及其药物（一）常见临床类型及其药物（一）常见临床类型及其药物（一）常见临床类型及其药物（一）临床表现临床表现临床表现临床表现 主要药物主要药物主要药物主要药物 急性肾小管坏死急性肾小管坏死急性肾小管坏死急性肾小管坏死(ATN)(ATN)(ATN)(ATN)氨基糖苷类、头孢菌素类、氨基糖苷类、头孢菌素类、氨基糖苷类、头孢菌素类、氨基糖苷类、头孢菌素类、NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs、四环素类、多肽类、二性霉素四环素类、多肽类、二性霉素四环素类、多肽类、二性霉素四环素类、多肽类、二性霉素B B B B、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺铂、甘露醇等铂、甘露醇等铂、甘露醇等铂、甘露醇等急性间质性肾炎急性间质性肾炎急性间质性肾炎急性间质性肾炎(AIN)(AIN)(AIN)(AIN)青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多肽类、万古霉素、利福平、肽类、万古霉素、利福平、肽类、万古霉素、利福平、肽类、万古霉素、利福平、NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs等等等等急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎（RPGN IIIRPGN IIIRPGN IIIRPGN III）肾病综合征肾病综合征肾病综合征肾病综合征丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶青霉胺、卡托普利青霉胺、卡托普利青霉胺、卡托普利青霉胺、卡托普利常见临床类型及其药物（二）常见临床类型及其药物（二）常见临床类型及其药物（二）常见临床类型及其药物（二）临床表现临床表现临床表现临床表现 主要药物主要药物主要药物主要药物 肾前性急性肾衰肾前性急性肾衰肾前性急性肾衰肾前性急性肾衰ACEIACEIACEIACEI、NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs、利尿剂、利尿剂、利尿剂、利尿剂肾后性急性肾衰（尿路梗阻）肾后性急性肾衰（尿路梗阻）肾后性急性肾衰（尿路梗阻）肾后性急性肾衰（尿路梗阻）磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤化疗药化疗药化疗药化疗药血栓性微血管病变和（或）血栓性微血管病变和（或）血栓性微血管病变和（或）血栓性微血管病变和（或）系膜溶解慢性间质性肾炎系膜溶解慢性间质性肾炎系膜溶解慢性间质性肾炎系膜溶解慢性间质性肾炎 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs、青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素类、马兜铃酸等类、马兜铃酸等类、马兜铃酸等类、马兜铃酸等 慢性肾炎慢性肾炎慢性肾炎慢性肾炎二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B B B、顺氯氨铂、环孢素顺氯氨铂、环孢素顺氯氨铂、环孢素顺氯氨铂、环孢素等等等等药源性肾脏疾病药源性肾脏疾病主要致病机制：主要致病机制：主要致病机制：主要致病机制：n n 肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降:药物通过对肾脏血流灌注的影响造成肾前性肾功药物通过对肾脏血流灌注的影响造成肾前性肾功药物通过对肾脏血流灌注的影响造成肾前性肾功药物通过对肾脏血流灌注的影响造成肾前性肾功 能损伤，甚至肾功能衰竭。能损伤，甚至肾功能衰竭。能损伤，甚至肾功能衰竭。能损伤，甚至肾功能衰竭。egegegeg:ACEI:ACEI:ACEI:ACEI类，利尿剂，类，利尿剂，类，利尿剂，类，利尿剂，NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDsn n 药物及其代谢物对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。药物及其代谢物对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。药物及其代谢物对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。药物及其代谢物对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。损害程度与药物浓度及时间有关，多见于大剂量、损害程度与药物浓度及时间有关，多见于大剂量、损害程度与药物浓度及时间有关，多见于大剂量、损害程度与药物浓度及时间有关，多见于大剂量、长期用药者。长期用药者。长期用药者。长期用药者。egegegeg：氨基糖苷类：氨基糖苷类：氨基糖苷类：氨基糖苷类n n 阻塞肾小管、泌尿道而引起间接损害：阻塞肾小管、泌尿道而引起间接损害：阻塞肾小管、泌尿道而引起间接损害：阻塞肾小管、泌尿道而引起间接损害：磺胺类，磺胺类，磺胺类，磺胺类，维生素维生素维生素维生素D D D Dn n 免疫性损害：免疫复合物沉积免疫性损害：免疫复合物沉积免疫性损害：免疫复合物沉积免疫性损害：免疫复合物沉积 原位免疫反应原位免疫反应原位免疫反应原位免疫反应 全身性血管炎的一部分全身性血管炎的一部分全身性血管炎的一部分全身性血管炎的一部分 细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫+体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫+超敏反应超敏反应超敏反应超敏反应n 诱发加重因素诱发加重因素 1.1.肾功能减退肾功能减退 2.2.低蛋白血症低蛋白血症 3.3.电解质紊乱电解质紊乱 4.4.缺血，缺氧缺血，缺氧 5.5.合用肾毒性药物合用肾毒性药物肾功能不全对肾功能不全对药物体内过程药物体内过程的影响的影响uu 肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全滤过、分泌、排泄功能滤过、分泌、排泄功能滤过、分泌、排泄功能滤过、分泌、排泄功能 经肾排泄药物蓄积，毒性作用经肾排泄药物蓄积，毒性作用经肾排泄药物蓄积，毒性作用经肾排泄药物蓄积，毒性作用uu 分布影响：体内酸碱平衡改变分布影响：体内酸碱平衡改变分布影响：体内酸碱平衡改变分布影响：体内酸碱平衡改变-药物的解离药物的解离药物的解离药物的解离TherelationshipbetweenTherelationshipbetweencreatininecreatinineclearanceandoveralldrugeliminationclearanceandoveralldrugelimination 药源性肝脏疾病药源性肝脏疾病主要临床类型主要临床类型肝脏肝脏肝细胞肝细胞胆管细胞胆管细胞肝血管内皮细胞肝血管内皮细胞急性肝炎急性肝炎慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化脂肪肝脂肪肝急性和慢性胆管炎急性和慢性胆管炎硬化性胆管炎硬化性胆管炎静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病肝血管窦扩张肝血管窦扩张Budd-Chiari综合征综合征药药物物性性肝肝损损伤伤的的病病理理表表现现主要引起药物性肝病的药物主要引起药物性肝病的药物:u抗生素类抗生素类uu NSAIDsNSAIDsuu 抗结核药抗结核药uu 神经系统疾病治疗药神经系统疾病治疗药uu 麻醉药品麻醉药品uu 代谢性疾病治疗药：降糖药、降脂药、代谢性疾病治疗药：降糖药、降脂药、甲亢治疗药物甲亢治疗药物uu 激素类药物激素类药物药源性肝脏疾病药源性肝脏疾病主要致病机制：主要致病机制：主要致病机制：主要致病机制：n n 对肝细胞的直接毒性反应：对肝细胞的直接毒性反应：对肝细胞的直接毒性反应：对肝细胞的直接毒性反应：直接干扰细胞功能或细胞膜完整性、免疫介导性膜直接干扰细胞功能或细胞膜完整性、免疫介导性膜直接干扰细胞功能或细胞膜完整性、免疫介导性膜直接干扰细胞功能或细胞膜完整性、免疫介导性膜损伤等造成损伤等造成损伤等造成损伤等造成 肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞损伤n n抑制胆汁分泌和流动抑制胆汁分泌和流动抑制胆汁分泌和流动抑制胆汁分泌和流动n n 特异质反应：特异质反应：特异质反应：特异质反应：易感病人的药物代谢异常易感病人的药物代谢异常易感病人的药物代谢异常易感病人的药物代谢异常异烟肼异烟肼N-乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰异烟肼乙酰异烟肼损伤肝细胞损伤肝细胞快乙酰化个体快乙酰化个体慢乙酰化个体慢乙酰化个体快乙酰化个体异烟肼的肝脏损害发生率明显升高快乙酰化个体异烟肼的肝脏损害发生率明显升高乙酰肼乙酰肼药源性耳毒性药源性耳毒性主要临床表现：主要临床表现：主要临床表现：主要临床表现：n n耳蜗毒性：耳鸣、听力减退和永久性耳聋耳蜗毒性：耳鸣、听力减退和永久性耳聋耳蜗毒性：耳鸣、听力减退和永久性耳聋耳蜗毒性：耳鸣、听力减退和永久性耳聋n n前庭损害：头晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、前庭损害：头晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、前庭损害：头晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、前庭损害：头晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调恶心、呕吐和共济失调恶心、呕吐和共济失调恶心、呕吐和共济失调具有耳毒性的常见药物：具有耳毒性的常见药物：具有耳毒性的常见药物：具有耳毒性的常见药物：n n 抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类等抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类等抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类等抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类等n n NSAIDsNSAIDsn n 袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂n n 抗疟药抗疟药抗疟药抗疟药n n 耳局部用药：耳局部用药：耳局部用药：耳局部用药：局麻药、抗生素等局麻药、抗生素等局麻药、抗生素等局麻药、抗生素等药物耳毒性的可能机制：药物耳毒性的可能机制：n n 氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类抗生素：*氨基糖苷类药物的耳毒性主要与其在体液中浓度有关氨基糖苷类药物的耳毒性主要与其在体液中浓度有关氨基糖苷类药物的耳毒性主要与其在体液中浓度有关氨基糖苷类药物的耳毒性主要与其在体液中浓度有关 药物在内耳淋巴液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性作用，破药物在内耳淋巴液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性作用，破药物在内耳淋巴液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性作用，破药物在内耳淋巴液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性作用，破坏上皮毛细胞或将毛细胞挤出坏上皮毛细胞或将毛细胞挤出坏上皮毛细胞或将毛细胞挤出坏上皮毛细胞或将毛细胞挤出 影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：用药时间；累积药量；每日用药量；血药峰、谷浓度；合用利尿剂用药时间；累积药量；每日用药量；血药峰、谷浓度；合用利尿剂用药时间；累积药量；每日用药量；血药峰、谷浓度；合用利尿剂用药时间；累积药量；每日用药量；血药峰、谷浓度；合用利尿剂 *某些耳聋易感基因：某些耳聋易感基因：某些耳聋易感基因：某些耳聋易感基因：mtDNA1555mtDNA1555mtDNA1555mtDNA1555位点突变与氨基糖苷类药位点突变与氨基糖苷类药位点突变与氨基糖苷类药位点突变与氨基糖苷类药物耳毒性有关物耳毒性有关物耳毒性有关物耳毒性有关TimeCONCENTRATION氨基糖苷类给药方式与耳、肾小管上皮细胞对药物摄取关系氨基糖苷类给药方式与耳、肾小管上皮细胞对药物摄取关系(饱和性饱和性)n nNSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs 抑制前列腺素合成，收缩耳蜗微血管，造成组织抑制前列腺素合成，收缩耳蜗微血管，造成组织抑制前列腺素合成，收缩耳蜗微血管，造成组织抑制前列腺素合成，收缩耳蜗微血管，造成组织缺血和感觉细胞功能改变缺血和感觉细胞功能改变缺血和感觉细胞功能改变缺血和感觉细胞功能改变n n 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 作用于纹状体血管，造成组织水肿和短暂功能作用于纹状体血管，造成组织水肿和短暂功能作用于纹状体血管，造成组织水肿和短暂功能作用于纹状体血管，造成组织水肿和短暂功能丧失，常为剂量依赖性，主要发生于肾功能受损丧失，常为剂量依赖性，主要发生于肾功能受损丧失，常为剂量依赖性，主要发生于肾功能受损丧失，常为剂量依赖性，主要发生于肾功能受损病人及合用氨基糖苷类抗生素时病人及合用氨基糖苷类抗生素时病人及合用氨基糖苷类抗生素时病人及合用氨基糖苷类抗生素时药源性耳毒性的预防药源性耳毒性的预防n n 有药物性听力损害病史者禁用同类药物有药物性听力损害病史者禁用同类药物有药物性听力损害病史者禁用同类药物有药物性听力损害病史者禁用同类药物n n 避免大剂量、长时间使用耳毒性药物避免大剂量、长时间使用耳毒性药物避免大剂量、长时间使用耳毒性药物避免大剂量、长时间使用耳毒性药物n n 避免联合应用耳毒性药物避免联合应用耳毒性药物避免联合应用耳毒性药物避免联合应用耳毒性药物n n 鼓膜穿孔的中耳炎患者应用耳毒性滴耳药不超过鼓膜穿孔的中耳炎患者应用耳毒性滴耳药不超过鼓膜穿孔的中耳炎患者应用耳毒性滴耳药不超过鼓膜穿孔的中耳炎患者应用耳毒性滴耳药不超过1010天天天天n n 对高危人群尽量避免使用对高危人群尽量避免使用对高危人群尽量避免使用对高危人群尽量避免使用药物不良反应监测药物不良反应监测上市后不良反应监测及报告制度的必要性上市后不良反应监测及报告制度的必要性上市前药物信息上市前药物信息动物毒理试验动物毒理试验动物毒理试验动物毒理试验上市前临床试验上市前临床试验上市前临床试验上市前临床试验人体安全性评价？人体安全性评价？入选病例数目有限，常见入选病例数目有限，常见入选病例数目有限，常见入选病例数目有限，常见ADRADR少见、严重少见、严重少见、严重少见、严重ADRADR？特殊人群？特殊人群？特殊人群？特殊人群？药物相互作用？药物相互作用？药物相互作用？药物相互作用？各个国家需要自己的监测系统各个国家需要自己的监测系统n n疾病谱及用药谱差异疾病谱及用药谱差异n n遗传因素及生活习惯差异遗传因素及生活习惯差异n n药品生产工艺差异药品生产工艺差异n n本地区、民族特色药物的应用本地区、民族特色药物的应用药药药药 名名名名类类类类 别别别别上市时间上市时间上市时间上市时间撤出时间撤出时间撤出时间撤出时间 撤市原因撤市原因撤市原因撤市原因芬氟拉明芬氟拉明芬氟拉明芬氟拉明（fenfluraminefenfluraminefenfluraminefenfluramine）减肥药减肥药减肥药减肥药19931993199319931997 1997 1997 1997 心瓣膜损伤心瓣膜损伤心瓣膜损伤心瓣膜损伤 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压特非那定特非那定特非那定特非那定（terfenadineterfenadineterfenadineterfenadine）抗组胺药抗组胺药抗组胺药抗组胺药19851985198519851998 1998 1998 1998 致命的心律失常致命的心律失常致命的心律失常致命的心律失常米贝拉地尔米贝拉地尔米贝拉地尔米贝拉地尔（mibefradilmibefradilmibefradilmibefradil）钙拮抗药钙拮抗药钙拮抗药钙拮抗药19971997199719971998 1998 1998 1998 多种药物相互作用多种药物相互作用多种药物相互作用多种药物相互作用西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利（cisapridecisapridecisapridecisapride）胃动力药胃动力药胃动力药胃动力药19941994199419942000 2000 2000 2000 严重心律失常严重心律失常严重心律失常严重心律失常近期从美国市场上撤出的处方药近期从美国市场上撤出的处方药（1 1）药药药药 名名名名类别类别类别类别上市时间上市时间上市时间上市时间撤出时间撤出时间撤出时间撤出时间 撤市原因撤市原因撤市原因撤市原因曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮（troglitazonetroglitazonetroglitazonetroglitazone）胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂19971997199719972000.3 2000.3 2000.3 2000.3 严重肝毒性严重肝毒性严重肝毒性严重肝毒性格帕沙星格帕沙星格帕沙星格帕沙星（grepafexacngrepafexacngrepafexacngrepafexacn）抗菌素抗菌素抗菌素抗菌素1997.111997.111997.111997.111997.11 1997.11 1997.11 1997.11 出现尖端扭出现尖端扭出现尖端扭出现尖端扭 转型室速转型室速转型室速转型室速溴芬酸钠溴芬酸钠溴芬酸钠溴芬酸钠bromfenacbromfenacbromfenacbromfenac sodium sodium sodium sodium）镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药19971997199719971998 1998 1998 1998 严重肝毒性严重肝毒性严重肝毒性严重肝毒性西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀（cerivastatincerivastatincerivastatincerivastatin）降脂药降脂药降脂药降脂药1999.121999.121999.121999.122003.8 2003.8 2003.8 2003.8 横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解近期从美国市场上撤出的处方药近期从美国市场上撤出的处方药（2 2）国际常用的药物不良反应监测方法国际常用的药物不良反应监测方法n n 自发呈报系统自发呈报系统自发呈报系统自发呈报系统（spontaneousreportingsystemspontaneousreportingsystem）n n 集中监测系统集中监测系统集中监测系统集中监测系统(hospitalintensivereportingsystemhospitalintensivereportingsystem )n n 病例对照研究（病例对照研究（病例对照研究（病例对照研究（casecontrolstudiescasecontrolstudies）n n 队列研究队列研究队列研究队列研究 (cohortstudiescohortstudies)n n 记录联结记录联结记录联结记录联结(recordedlinkagerecordedlinkage)n n 记录应用记录应用记录应用记录应用(recordeduserecordeduse)正式自发呈报监测正式自发呈报监测（spontaneous reporting system）WHOWHOWHOWHO于于于于1963196319631963年号召各国建立不良反应监测报告制度年号召各国建立不良反应监测报告制度年号召各国建立不良反应监测报告制度年号召各国建立不良反应监测报告制度1970197019701970年成立国际药品监测协作中心年成立国际药品监测协作中心年成立国际药品监测协作中心年成立国际药品监测协作中心实例：实例：实例：实例：n n 英国黄卡系统英国黄卡系统英国黄卡系统英国黄卡系统（yellow card systemyellow card systemyellow card systemyellow card system）n n 澳大利亚蓝卡系统（澳大利亚蓝卡系统（澳大利亚蓝卡系统（澳大利亚蓝卡系统（blue card systemblue card systemblue card systemblue card system）n n 美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA：MedwatchMedwatchMedwatchMedwatchMedicalMedicalhealthcarehealthcarePatientsPatientsConsumeConsumer rNationaldrugadministration ReportsystemReportsystemADRADRevaluationevaluationADRADRbulletinbulletinProducerProducerWHOCollaboratingCentreforWHOCollaboratingCentreforinternationaldrugmonitoringinternati