第17章镇痛药

第第1717章章 镇痛药镇痛药Analgesics蒋建敏蒋建敏中山大学药学院药理与毒理学实验室中山大学药学院药理与毒理学实验室概概述述疼痛疼痛疼疼痛痛是是一一种种复复杂杂的的主主观观感感觉觉，是是机机体体受受到到伤伤害害后后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛分类疼痛分类(痛觉冲动发生部位痛觉冲动发生部位):躯体痛躯体痛:身体表面和深层组织身体表面和深层组织-锐痛、钝痛锐痛、钝痛内脏痛内脏痛神经痛神经痛锐痛或快痛锐痛或快痛锐痛或快痛锐痛或快痛钝痛或慢痛钝痛或慢痛钝痛或慢痛钝痛或慢痛定位定位定位定位 清楚，尖锐，清楚，尖锐，清楚，尖锐，清楚，尖锐，严重创伤，烧伤，严重创伤，烧伤，严重创伤，烧伤，严重创伤，烧伤，心梗心梗心梗心梗不明确，烧灼痛不明确，烧灼痛不明确，烧灼痛不明确，烧灼痛感染性炎症，腹痛，感染性炎症，腹痛，感染性炎症，腹痛，感染性炎症，腹痛，牙痛牙痛牙痛牙痛传导纤维传导纤维传导纤维传导纤维 A A A A 和和和和 有髓有髓有髓有髓 C C C C 和和和和 f f f f 无髓无髓无髓无髓 兴奋阈兴奋阈兴奋阈兴奋阈 低低低低 高高高高 躯体疼痛的分类 镇痛药物的选择镇痛药物的选择v脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，v血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药，血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药，血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药，血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药，v炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药，炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药，炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药，炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药，v剧痛剧痛剧痛剧痛,锐痛强镇痛药锐痛强镇痛药锐痛强镇痛药锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药v抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用v卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛v麦角胺麦角胺麦角胺麦角胺治疗偏头痛治疗偏头痛治疗偏头痛治疗偏头痛镇痛药镇痛药(analgesics)能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物镇痛药的研究和发展镇痛药的研究和发展公元前公元前4000年年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻古巴比伦人使用阿片治疗腹泻1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡年：德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年：从阿片中纯化出那可丁年：从阿片中纯化出那可丁1832年：从阿片中纯化出可待因年：从阿片中纯化出可待因1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1848年：从阿片中纯化出罂粟碱年：从阿片中纯化出罂粟碱1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体年：四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽脑啡肽内啡肽缓解疼痛药物缓解疼痛药物分类分类(用途用途):classification1.1.1.1.镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药(成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药):):2.2.2.2.解热痛抗炎药解热痛抗炎药解热痛抗炎药解热痛抗炎药:3.3.局麻药和局麻药和局麻药和局麻药和抗抑郁药抗抑郁药作用于作用于作用于作用于CNS,CNS,选择性抑制或消除痛觉选择性抑制或消除痛觉选择性抑制或消除痛觉选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪等情绪,不影响意识不影响意识.镇痛作用强大镇痛作用强大镇痛作用强大镇痛作用强大,反复用易成瘾反复用易成瘾反复用易成瘾反复用易成瘾.代表药：代表药：代表药：代表药：吗啡吗啡吗啡吗啡 抑制体内前列腺素的生物合成抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。炎作用。用于各种钝痛用于各种钝痛用于各种钝痛用于各种钝痛,无成瘾性。无成瘾性。无成瘾性。无成瘾性。v 镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药（analgesicsanalgesics）是是是是一一一一类类类类作作作作用用用用于于于于CNSCNS缓缓缓缓解解解解疼疼疼疼痛痛痛痛的的的的药药药药物物物物。用用用用于于于于各各各各种种种种原原原原因因因因引引引引起起起起的的的的急急急急、慢慢慢慢性性性性疼疼疼疼痛痛痛痛。最最最最早早早早使使使使用用用用的的的的镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药是是是是来来来来自自自自于于于于罂罂罂罂粟粟粟粟蒴蒴蒴蒴果果果果浆浆浆浆汁汁汁汁的的的的干干干干燥燥燥燥物物物物阿阿阿阿片片片片（opiumopium）。与与与与解解解解热热热热镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药相相相相比比比比，长长长长期期期期使使使使用用用用后后后后易易易易产产产产生生生生耐耐耐耐受受受受性性性性和和和和依依依依赖赖赖赖性性性性，易易易易导导导导致致致致药药药药物物物物滥滥滥滥用用用用（drugdrugabuseabuse）及及及及停停停停药药药药戒戒戒戒断断断断症症症症状状状状（withdrawalwithdrawalsignssigns）。因因因因此此此此，这这这这类类类类药药药药物物物物又又又又被被被被称称称称为为为为麻麻麻麻醉醉醉醉性性性性镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药（narcoticnarcoticanalgesicsanalgesics）。因因因因目目目目前前前前临临临临床床床床应应应应用用用用的的的的镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药主主主主要要要要涉涉涉涉及及及及阿阿阿阿片片片片类类类类镇镇镇镇痛痛痛痛系系系系统统统统，故故故故也也也也称称称称为为为为阿阿阿阿片片片片类类类类镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药（opioidopioid analgesicsanalgesics）。）。）。）。阿片类镇痛药阿片类镇痛药 作用于中枢神经系统的镇痛药作用于中枢神经系统的镇痛药分类（作用机制）：分类（作用机制）：1.阿片受体激动剂阿片受体激动剂 2.阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂3.其他其他阿片生物碱（吗啡、可待因）阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）人工合成镇痛药（度冷丁）特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。阿片受体激动剂阿片受体激动剂来源及构效关系：来源及构效关系：阿片类生物碱阿片类生物碱:按化学结构分为按化学结构分为：菲类：吗啡，可待因镇痛作用菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用罂粟碱平滑肌松弛作用 人工合成人工合成:哌替啶哌替啶吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有物，含有吗啡，可待因等吗啡，可待因等20余种生物碱。余种生物碱。第第1 1节节 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药阿片受体分布与药理作用阿片受体分布与药理作用n n阿阿片片受受体体主主要要密密集集于于下下丘丘脑脑、中中脑脑导导水水管管周周围围灰灰质质、蓝蓝斑斑核核和和脊脊髓髓背背角角区区，共共同同参参与与对对痛痛觉觉感感受受的的调调节节。Morphine的的镇镇痛痛作作用用是是通通过过激激动动脊脊髓髓胶胶质质区区、丘丘脑脑内内侧侧、脑脑室室及及导导水水管管周周围围灰灰质质等等部部位位的的阿阿片片受受体体，主主要要是是受受体体，模模拟拟内内源源性性opioidpeptides对对痛痛觉觉的的调制功能而产生镇痛作用的。调制功能而产生镇痛作用的。二、二、阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽（一）阿片受体（一）阿片受体v 阿阿片片受受体体由由（包包括括1和和2）、（包包括括1和和2）、(包包括括1、2和和3)三三种种亚亚型型组组成成。各各亚亚型型激激动动后后产产生生的的效效应应见见表表1。氨氨基基酸酸序序列列分分析析表表明明，阿阿片片受受体体均均有有7个个跨跨膜膜区区，属属G蛋蛋白白偶偶联联受受体体家家族族。、和和受受体体分分别别由由372、380和和400个个氨氨基酸残基组成基酸残基组成3种阿片受体种阿片受体。（二）阿片肽（二）阿片肽（opioid peptides）v甲硫氨酸脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）v亮氨酸脑啡肽（亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）v-内啡肽（内啡肽（-endorphin）v强啡肽强啡肽A和和B（dynorphinAandB）v内内啡啡肽肽和和（endomorphinand）等等约约20种种与与阿阿片片类类药药物物作作用用相相似似的的肽肽类类物物质质，统统 称称 为为 内内 源源 性性 阿阿 片片 肽肽（endogenousopioidpeptides）。）。效效效效应应应应受受受受 体体体体 镇痛镇痛镇痛镇痛脊髓以上水平脊髓以上水平脊髓以上水平脊髓以上水平+*+*+脊髓水平脊髓水平脊髓水平脊髓水平+*+*+*+*呼吸抑制呼吸抑制呼吸抑制呼吸抑制+-缩瞳缩瞳缩瞳缩瞳+止咳止咳止咳止咳+-镇静（欣快）镇静（欣快）镇静（欣快）镇静（欣快）+（焦虑（焦虑（焦虑（焦虑,烦燥不安）烦燥不安）烦燥不安）烦燥不安）胃肠活动（抑制）胃肠活动（抑制）胃肠活动（抑制）胃肠活动（抑制）+-免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制+-注：注：注：注：+有作用，有作用，有作用，有作用，无作用；无作用；无作用；无作用；可疑；可疑；可疑；可疑；*主要部位主要部位主要部位主要部位表表1 1 阿片受体激动与效应关系阿片受体激动与效应关系吗啡吗啡 Morphinen nMorphine是是阿阿片片类类镇镇痛痛药药的的经经典典代代表表药药，镇镇痛痛作作用用强强大大，抑抑制制呼呼吸吸、镇镇静静和和欣欣快快等等中中枢枢作作用用明明显显，长长期期用用药药易易产产生生耐耐受受性和依赖性。性和依赖性。A A A A、B B B B、C C C C环环环环构构构构成成成成基基基基本本本本骨骨骨骨架架架架，-N-N-N-N-甲甲甲甲基基基基哌哌哌哌啶啶啶啶环环环环与与与与环环环环B B B B稠稠稠稠合合合合，环环环环A A A A上上上上的的的的酚酚酚酚羟羟羟羟基基基基被被被被甲甲甲甲基基基基取取取取代代代代，成成成成为为为为可可可可待待待待因因因因；叔叔叔叔胺胺胺胺氮氮氮氮上上上上的的的的甲甲甲甲基基基基被被被被烯烯烯烯丙丙丙丙基基基基取取取取代代代代成成成成为为为为拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药-纳纳纳纳络络络络酮酮酮酮吗啡结构吗啡结构:【药理作用药理作用】1.1.中枢神经系统中枢神经系统镇镇痛痛作作用用Morphine对对疼疼痛痛有有强强大大镇镇痛痛作作用用。对对慢慢性性持持续续性性钝钝痛痛的的作作用用优优于于急急性性间间断断性性锐锐痛痛，而而对对意意识识和和其其他他感感觉觉无无明明显显影影响响。皮皮下下注注射射510mg可可显显著著减减轻轻患患者者对对疼疼痛痛的的感感受受和和改改善善患患者者对对疼疼痛痛的的反反应应，作作用用大大约约持持续续6h；在在镇镇痛痛的的同同时时，兼兼有有镇镇静静和和欣欣快快，由由此此消消除除患患者者对对疼疼痛痛的的焦焦虑虑和和恐恐惧惧，并并在在外外界界环环境境安安静静的的情情况况下下诱诱导导入入睡睡。其其镇镇痛痛作作用用部部位位在在大大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。(2)抑抑制制呼呼吸吸治治疗疗剂剂量量的的morphine使使呼呼吸吸频频率率减减慢慢，潮潮气气量量减减小小。明明显显降降低低呼呼吸吸中中枢枢对对CO2的的敏敏感感性性，也也抑抑制制脑脑桥桥呼呼吸吸调调整整中中枢枢。呼呼吸吸抑抑制制是是morphine急急性性中毒致死的主要原因。中毒致死的主要原因。(3)镇镇咳咳治治疗疗量量morphine抑抑制制延延髓髓咳咳嗽嗽中中枢枢而产生较强的镇咳作用；而产生较强的镇咳作用；（4 4）其其其其他他他他兴兴奋奋支支配配瞳瞳孔孔的的副副交交感感神神经经而而引引起起明明显显的的缩缩瞳瞳；兴兴奋奋延延髓髓催催吐吐化化学学感感受受区区引引起起恶恶心心和和呕呕吐吐；抑抑制制促促性性腺腺释释放放激激素素和和促促肾肾上上腺腺皮皮质质释释放放激激素素的的释释放放而而致致血血中中LH（黄黄体体生生成成素素）、FSH（卵卵泡泡刺刺激激素素）和和ACTH（促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素）水水平平降降低低；还还可可抑抑制制血血管管升升压素的释放。压素的释放。2.2.心血管系统心血管系统Morphine能能扩扩张张动动脉脉和和静静脉脉，外外周周血血管管阻阻力力降降低低，抑抑制制压压力力感感受受器器反反射射，在在某某些些个个体体可可产产生生直直立立性性低低血血压压。此此作作用用部部分分与与该该药药促促进进组组胺胺释释放放有有关关。Morphine对对呼呼吸吸的的抑抑制制作作用用致致CO2积积聚聚可可使使脑脑血血管管扩扩张张、颅颅内内压压增增高高。Morphine对对健健康康人人的的心心率率无无明明显显影影响响，治治疗疗量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。3.3.内脏平滑肌内脏平滑肌n治治疗疗剂剂量量morphine能能兴兴奋奋胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌。增增加加胃胃窦窦张张力力、减减慢慢胃胃排排空空速速度度；增增加加小小肠肠张张力力，使使小小肠肠节节律律性性和和节节段段性性收收缩缩幅幅度度增增大大而而推推进进性性蠕蠕动动减减弱弱；增增加加结结肠肠张张力力，使使推推进进性性蠕蠕动动减减弱弱，延延缓缓肠肠内内容容物物通通过过；同同 时时 抑抑 制制 胆胆 汁汁、胰胰 液液 和和 肠肠 液液 分分 泌泌，同同 时时morphine抑抑制制中中枢枢神神经经系系统统的的作作用用使使便便意意迟迟钝钝而而造造成成便便秘秘。Morphine也也兴兴奋奋胆胆道道Oddi括括约约肌肌，使使胆胆道道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。nMorphine兴兴奋奋输输尿尿管管平平滑滑肌肌，增增加加输输尿尿管管的的张张力力和和收收缩缩幅幅度度；抑抑制制膀膀胱胱排排空空反反射射，增增加加膀膀胱胱外外括括约约肌肌张张力力和和膀膀胱胱容容积积，引引起起排排尿尿困困难难；使使分分娩娩期期子子宫宫肌肌张张力力、收收缩缩频频率率和和收收缩缩幅幅度度倾倾向向于于恢恢复复正正常常而而延长产程。延长产程。4.4.免疫系统免疫系统nMorphine对对免免疫疫系系统统的的作作用用主主要要表表现现为为免免疫疫抑抑制制，包包括括抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖，减减少少细细胞胞 因因 子子 的的 分分 泌泌，减减 弱弱 自自 然然 杀杀 伤伤 细细 胞胞（NKC）的的细细胞胞毒毒作作用用。此此外外，抑抑制制人人类类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒（HIV）蛋蛋白白诱诱导导的的免免疫疫反反应应，这这可可能能是是morphine吸吸食食者者易易感感HIV病病毒的重要原因。毒的重要原因。【体内过程体内过程】MorphineMorphine口口口口服服服服后后后后易易易易吸吸吸吸收收收收，但但但但首首首首过过过过消消消消除除除除效效效效应应应应强强强强，生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度仅仅仅仅为为为为25%25%。皮皮皮皮下下下下肌肌肌肌内内内内注注注注射射射射吸吸吸吸收收收收较较较较好好好好。血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合率率率率约约约约为为为为30%30%，可可可可分分分分布布布布于于于于全全全全身身身身各各各各组组组组织织织织器器器器官官官官。MorphineMorphine较较较较难难难难通通通通过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障，因因因因此此此此脑脑脑脑内内内内浓浓浓浓度度度度较较较较低低低低。大大大大部部部部分分分分经经经经肝肝肝肝脏脏脏脏代代代代谢谢谢谢，它它它它的的的的主主主主要要要要代代代代谢谢谢谢物物物物吗吗吗吗啡啡啡啡-6-6-葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖苷苷苷苷 酸酸酸酸（morphine-6-glucuronidemorphine-6-glucuronide）的的的的 生生生生 物物物物 活活活活 性性性性 比比比比morphinemorphine强强强强，但但但但也也也也难难难难透透透透过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障。MorphineMorphine血血血血浆浆浆浆t t1/21/2为为为为2 2 3 3 h h，morphine-6-glucuronidemorphine-6-glucuronide t t1/21/2稍稍稍稍长长长长于于于于morphinemorphine。主主主主要要要要经经经经肾肾肾肾脏脏脏脏排排排排泄泄泄泄，肾肾肾肾功功功功能能能能损损损损害害害害者者者者及及及及老老老老年年年年人排泄减慢，易导致蓄积中毒。人排泄减慢，易导致蓄积中毒。人排泄减慢，易导致蓄积中毒。人排泄减慢，易导致蓄积中毒。【临床应用临床应用】1.镇镇痛痛Morphine可可用用于于由由各各种种原原因因引引起起的的疼疼痛痛，特特别别是是用用于于其其他他镇镇痛痛药药无无效效的的疼疼痛痛，如如骨骨折折、晚晚期期恶恶性性肿肿瘤瘤以以及及心心肌肌梗梗死死引引起起的的剧剧痛痛也也有有平平复复患患者者等等作作用用，而而对对胆胆绞绞痛痛和和肾肾绞绞痛痛需需加加用用M胆胆碱碱受受体体阻阻断断药药如如atropine等。对神经压迫性疼痛疗效较差。等。对神经压迫性疼痛疗效较差。2.心心源源性性哮哮喘喘辅辅助助治治疗疗心心源源性性哮哮喘喘系系指指急急性性左左心心衰衰竭竭引引起起的的肺肺水水肿肿，需需综综合合性性治治疗疗，包包括括强强心心、利利尿尿、扩扩张张血血管管等等。Morphine因因具具镇镇静静和和欣欣快快作作用用，能能减减轻轻病病人人的的烦烦躁躁和和恐恐惧惧；抑抑制制呼呼吸吸中中枢枢对对CO2敏敏感感性性，使使呼呼吸吸由由浅浅快快而而变变深深慢慢；扩扩张张血血管管，减减少少回回心心血血量量，减减轻轻心心脏脏负负担担。有有利利于于肺肺水水肿肿的的消除。消除。4.止止泻泻Morphine可可减减轻轻急急、慢慢性性腹腹泻泻的的症症状状，一一般般以以含含少少量量morphine的的阿阿片片酊酊配配成成复复方方制制剂剂用用于于严严重重单单纯纯性性腹腹泻泻的的治疗。治疗。作用机制作用机制分分分分子子子子水水水水平平平平上上上上，阿阿阿阿片片片片受受受受体体体体与与与与GG蛋蛋蛋蛋白白白白耦耦耦耦联联联联，通通通通过过过过蛋蛋蛋蛋白白白白抑抑抑抑制制制制腺腺腺腺苷苷苷苷酸酸酸酸环环环环化化化化酶酶酶酶，降降降降低低低低细细细细胞胞胞胞内内内内cAMPcAMP水水水水平平平平;或或或或影影影影响响响响与与与与GG蛋蛋蛋蛋白白白白偶偶偶偶联联联联的的的的离离离离子子子子通通通通道道道道,发发发发挥挥挥挥对对对对细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜离离离离子子子子通通通通道道道道、细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度以以以以及及及及蛋蛋蛋蛋白白白白磷磷磷磷酸化的调节作用。酸化的调节作用。酸化的调节作用。酸化的调节作用。1 1）关关关关闭闭闭闭突突突突触触触触前前前前膜膜膜膜电电电电压压压压敏敏敏敏感感感感性性性性钙钙钙钙离离离离子子子子通通通通道道道道，减减减减少神经递质的释放。少神经递质的释放。少神经递质的释放。少神经递质的释放。(Ach,NE,(Ach,NE,GluGlu,5-HT,SP),5-HT,SP)2 2）开开开开放放放放突突突突触触触触后后后后膜膜膜膜钾钾钾钾离离离离子子子子通通通通道道道道，使使使使突突突突触触触触后后后后膜膜膜膜处处处处于超极化状态，从而抑制冲动传导。于超极化状态，从而抑制冲动传导。于超极化状态，从而抑制冲动传导。于超极化状态，从而抑制冲动传导。【不良反应不良反应】1.一一般般反反应应：治治疗疗量量morphine可可引引起起眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、便便秘秘、呼呼吸吸抑抑制制、尿尿少少、排排尿尿困困难难（老老年年多多见见）、胆胆道道压压力力升升高高甚甚至至胆胆绞绞痛痛、直直立立性性低低血血压压（低低血血容容量量者者易易发发生生）等等。偶偶见见烦烦躁不安等情绪改变。躁不安等情绪改变。2.2.耐耐耐耐受受受受性性性性及及及及依依依依赖赖赖赖性性性性：长长期期使使用用morphine等等阿阿片片类类镇镇痛痛药药物物易易产产生生耐耐受受性性和和依依赖赖性性。前前者者表表现现为为morphine使使用用剂剂量量逐逐渐渐增增大大和和用用药药间间隔隔时时间间缩缩短短。其其原原因因可可能能与与血血脑脑屏屏障障中中一一种种P-糖糖蛋蛋白白表表达达增增加加、使使morphine更更难难通通过过血血脑脑屏屏障障以以及及孤孤啡啡肽肽生生成成的的增增加加对对抗抗了了阿阿片片类类药药物物的的作作用用有有关关。后后者者表表现现为为躯躯体体依依赖赖性性（physicaldependence），停停药药后后出出现现戒戒断断症症状状（withdrawalsyndrome），甚甚至至意意识识丧丧失失，患患者者出出现现病病态态人人格格，有有明明显显强强迫迫性性觅觅药药行行为为，即即出出现成瘾性。现成瘾性。3）急急性性中中毒毒：Morphine过过量量可可引引起起急急性性中中毒毒，主主要要表表现现为为昏昏迷迷、深深度度呼呼吸吸抑抑制制以以及及瞳瞳孔孔极极度度缩缩小小，常常伴伴有有血血压压下下降降、严严重重缺缺氧氧以以及及尿尿潴潴留留。呼呼吸吸麻麻痹痹是是致致死死的的主主要要原原因因。抢抢救救措措施施为为人人工工呼呼吸吸、适适量量给给氧氧、加加用用呼呼吸吸兴兴奋奋药药以以及及静静脉脉注注射射阿片受体阻断药阿片受体阻断药naloxone。【禁忌证禁忌证】Morphine能能通通过过胎胎盘盘进进入入胎胎儿儿体体内内以以及及对对抗抗缩缩宫宫素素（oxytocin）对对子子宫宫的的兴兴奋奋作作用用而而延延长长产产程程，故故禁禁用用于于分分娩娩止止痛痛；morphine可可经经乳乳汁汁分分泌泌，也也禁禁用用于于哺哺乳乳妇妇女女止止痛痛；由由于于morphine抑抑制制呼呼吸吸、抑抑制制咳咳嗽嗽反反射射以以及及释释放放组组胺胺可可致致支支气气管管收收缩缩，故故禁禁用用于于支支气气管管哮哮喘喘及及肺肺心心病病患患者者；颅颅脑脑损损伤伤所所致致颅颅内内压压增增高高的的患患者者、肝肝功功能能严严重重减减退退患患者者及及新新生生儿儿和和婴婴儿儿禁用。禁用。【药物相互作用药物相互作用】l l 镇镇静静催催眠眠药药、三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药、AChE抑抑制制药药neostigmine、乙乙醇醇等等可可增增强强morphine的的中中枢枢抑抑制制效效 应应，延延 长长 其其 作作 用用 时时 间间；吩吩 噻噻 嗪嗪 类类 药药 物物 如如chlorpromazine可可增增强强morphine的的镇镇静静、镇镇痛痛及及心心血血管管作作用用；氢氢氯氯噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药可可加加重重该该药药所所致致的的直直立立性性低低血血压压；小小剂剂量量amphetamine(苯苯丙丙胺胺)可可明明显显加加强强morphine的的镇镇痛痛作作用用，减减少少困困倦倦，减减轻轻对对呼呼吸吸、血血压压及及心心率率的的抑抑制制，但但加加重重头头晕晕、恶恶心心、呕吐及震颤症状。呕吐及震颤症状。可待因可待因 Codeinel l Codeine为为morphine第第3位位酚酚羟羟基基的的甲甲基基取取代代物物。口口服服吸吸收收率率为为40%70%，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为70%，因因脂脂溶溶性性高高于于morphine，故故更更易易进进入入中中枢枢。本本药药经经肝肝脏脏代代谢谢，约约10%脱脱甲甲基基形形成成morphine而而发发挥挥镇镇痛痛作作用用。其其镇镇痛痛作作用用约约为为morphine的的 1/10 1/12，但但 镇镇 咳咳 作作 用用 为为morphine的的1/4，可可能能是是因因为为codeine能能与与其其他他涉及咳嗽反射的受体结合。本药涉及咳嗽反射的受体结合。本药t1/2为为2 4h。l lCodeine的的药药理理作作用用与与morphine相相似似，但但作作用用较较morphine弱弱，对对呼呼吸吸中中枢枢抑抑制制也也较较轻轻，无无明明显显的的镇镇静静作作用用。临临床床上上用用于于中中等等程程度度疼疼痛痛的的止止痛痛和和剧剧烈烈干干咳咳。无无明明显显便便秘秘、尿尿潴潴留留及及直直立立性性低低血血压压等等不不良良反反应应，欣欣快快感感及及成成瘾瘾性性的的发发生生率率也也低低于于morphine。第第2 2节节 人工合成镇痛药人工合成镇痛药Morphine等等阿阿片片类类药药物物虽虽具具有有较较强强的的镇镇痛痛作作用用，但但因因其其成成瘾瘾性性及及其其他他不不良良反反应应限限制制了了在在临临床床上上的的应应用用。长长期期以以来来人人们们一一直直寻寻找找安安全全有有效效、成成瘾瘾性性较较低低的的镇镇痛痛药药，于于是是出出现现了了如如pethidine、fentanyl、methadone、pentazocine等等人人工工合合成成的的morphine代代用用品品,其其化学结构式见图化学结构式见图一一.阿片受体激动药阿片受体激动药派替定派替定派替定派替定芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼美沙酮美沙酮美沙酮美沙酮曲马朵曲马朵曲马朵曲马朵喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛派替定派替定派替定派替定 哌替啶哌替啶 PethidinePethidine（又又名名度度冷冷丁丁，dolantin）1973年年，在在人人工工合合成成阿阿托托品品样样类类似似物物时时发发现现Pethidine具有具有morphine样作用。样作用。【药理作用药理作用】l l本本药药的的药药理理作作用用与与morphine基基本本类类似似。主主要要激激动动阿阿片片受受体体而而发发挥挥镇镇痛痛、镇镇静静、欣欣快快、抑抑制制呼呼吸吸、扩扩张张血血管管和和抑抑制制免免疫疫作作用用，但但其其效效价价强强度度仅仅为为morphine的的1/7 1/10。亦亦可可提提高高胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌张张力力和和减减少少推推进进性性蠕蠕动动。但但其其作作用用持持续续时时间间短短，止止泻泻和和引引起起便便秘秘的的作作用用较较弱弱；亦无明显中枢性止咳作用。亦无明显中枢性止咳作用。【体内过程体内过程】l l本本药药生生物物利利用用度度为为40%60%。皮皮下下或或肌肌内内注注射射吸吸收收更更快快。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为60%，t1/2为为3h。主主要要易易经经肝肝脏脏代代谢谢成成哌哌替替啶啶酸酸和和去去甲甲哌哌替替啶啶。后后者者t1/2为为15 20h，有较强的中枢兴奋作用。，有较强的中枢兴奋作用。【临床应用临床应用】1.镇镇痛痛可可代代替替morphine用用于于各各种种剧剧痛痛。用用于于治治疗疗胆胆绞绞痛痛和和肾肾绞绞痛痛时时需需加加用用阿阿托托品品。因因本本药药在在胎胎儿儿及及新新生生儿儿的的血血药药浓浓度度可可能能超超过过母母体体，对对呼呼吸吸的的抑抑制制作作用用不不可可忽忽视视，产产妇妇临临产产前前2-4h不宜使用。不宜使用。2.心心源源性性哮哮喘喘常常代代替替morphine用用于于心心源源性性哮哮喘的辅助治疗。喘的辅助治疗。l3.麻麻醉醉前前给给药药和和人人工工冬冬眠眠术术前前使使用用可可解解除除患患者者对对手手术术的的紧紧张张和和恐恐惧惧，减减少少麻麻醉醉药药 用用 量量；chlorpromazine(氯氯 丙丙 嗪嗪)、promethazine(异异丙丙嗪嗪)和和pethidine的的复复合合配配伍伍，可可用用于于需需人人工工冬冬眠眠的的患患者者，以以降降低患者的基础代谢。低患者的基础代谢。【不良反应不良反应】l l治治疗疗量量可可致致眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、口口干干、心心悸悸、直直立立性性低低血血压压和和免免疫疫抑抑制制，但但少少见见引引起起便便秘秘和和尿尿潴潴留留。久久用用也也易易产产生生耐耐受受性性和和成成瘾瘾性性。过过量量时时明明显显抑抑制制呼呼吸吸，并并致致震震颤颤、肌肌肉肉抽抽搐搐和和惊惊厥厥。上上述述中中枢枢兴兴奋奋作作用用可可能能与与其其代代谢谢物物去去甲甲哌哌替替啶啶在在体体内内蓄蓄积积有有关关。支支气气管管哮哮喘喘和和颅脑外伤患者禁用。颅脑外伤患者禁用。芬太尼芬太尼 Fentanyll lFentanyl化化学学结结构构与与pethidine相相似似。主主要要激激动动受受体体，镇镇痛痛作作用用较较强强，其其效效价价强强度度约约为为morphine的的80倍倍，也也引引起起呼呼吸吸抑抑制制、明明显显欣欣快快和和成成瘾瘾性性，大大剂剂量量导导致致肌肌肉肉僵僵直直。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为84%，t1/2为为3.7h。lFentanyl临临床床可可用用于于各各种种原原因因引引起起的的剧剧痛痛。与与droperidol(氟氟哌哌利利多多)合合用用作作为为神神经经松松弛弛镇镇痛痛（neurolepticanalgesia），帮帮助助完完成成某某些些小小手手术术或或医医疗疗检检查查，如如烧烧伤伤换换药药、内内镜镜检检查查等等。与与氧氧化化亚亚氮氮或或其其他他吸吸入入麻麻醉醉剂剂合合用用，可可增增强强麻麻醉醉效效果果。禁禁用用于于支支气气管管哮哮喘喘、重重症症肌肌无无力力、颅颅脑脑肿肿瘤瘤或或颅颅脑脑外外伤伤引引起起昏昏迷迷的的患患者以及者以及2岁以下的小儿。岁以下的小儿。美沙酮美沙酮MethadonevMethadone镇镇痛痛作作用用主主要要与与左左旋旋体体有有关关，口口服服生生物物利利用用度度为为92%，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为89%，t1/2为为35h。反反复复使使用用有有一一定定蓄蓄积积性性，经经肝肝脏脏代代谢谢并并从从肾肾脏脏排排泄泄好好。本本药药镇镇痛痛效效价价强强度度与与morphine相相当当，有有镇镇咳咳、呼呼吸吸抑抑制制作作用用、对对胃胃肠肠和和胆胆道道压压力力的的影影响响与与morphine相相似似。但但本本药药的的欣欣快快作作用用不不如如morphine，本本药药的的成成瘾瘾性性产产生生较较慢慢，程程度度较较轻轻。临临床床可可用用于于各各种种剧剧痛痛，亦亦用用于于morphine和和heroin的脱毒治疗。的脱毒治疗。曲马朵曲马朵TramadolvTramadol镇镇痛痛强强度度与与pentazocine(镇镇痛痛新新)相相当当；镇镇咳咳效效价价强强度度约约为为codeine的的1/2；对对呼呼吸吸抑抑制制较较轻轻，扩血管和降压作用不明显；耐受性和成瘾性也较低。扩血管和降压作用不明显；耐受性和成瘾性也较低。v其其作作用用机机制制尚尚未未完完全全阐阐明明。本本药药的的代代谢谢物物O-去去甲甲基基曲曲马马朵朵对对阿阿片片受受体体的的亲亲和和力力比比原原形形药药高高200倍倍，但但其其镇镇痛痛效效应应并并不不被被naloxone完完全全对对抗抗，提提示示镇镇痛痛作作用不能排除其他机制参与。用不能排除其他机制参与。v临临床床用用于于外外科科和和产产科科手手术术及及晚晚期期肿肿瘤瘤疼疼痛痛的的治治疗疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。二二.阿片受体部分激动阿片受体部分激动喷他佐辛喷他佐辛PentazocinelPentazocine是是苯苯丙丙吗吗啡啡烷烷类类衍衍生生物物，为为受受体体激激动动药药和和受受体体弱弱拮拮抗抗药药和和部部分分激激动动剂剂。仅仅左左旋旋体体有有效效，临临床应用消旋体。床应用消旋体。l本本 药药 镇镇 痛痛 的的 效效 价价 强强 度度 为为 morphine的的 1/3，效效 能能 比比morphine低低，呼呼吸吸抑抑制制的的效效价价强强度度为为morphine的的1/2，且且抑抑制制作作用用不不随随剂剂量量增增加加而而增增强强。本本药药无无明明显显欣欣快快感感和和成成瘾瘾性性，但但对对morphine成成瘾瘾者者本本药药有有催催瘾瘾作作用用。大大剂剂量量(60 90mg)可可致致烦烦躁躁、焦焦虑虑、幻幻觉觉等等精精神神症症状状。临床用于慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。临床用于慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。第第3 3节节 其他镇痛药其他镇痛药 罗通定罗通定Rotundine lRotundine为为左左旋旋延延胡胡索索乙乙素素，左左旋旋四四氢氢巴巴马马汀汀。其其作作用用机机制制与与阿阿片片受受体体无无关关，也也无无明明显显成成瘾瘾性性。Rotundine能能阻阻断断脑脑内内DA受受体体，亦亦增增加加与与痛痛觉觉有有关关的的特特定定脑脑区区脑脑啡啡肽肽原原和和内内啡啡肽肽原原的的mRNA表表达达，促促进进脑脑啡啡肽肽和和内内啡啡肽肽的的释释放放。其其产产生生明明显显的的镇镇静静、催催眠眠、安安定定和和镇镇痛痛作作用用可可能能与与上上述述的的机机制制有有关关；过过量量可可致致帕帕金金森森病病。临临床床主主要要口口服服用用于于慢慢性性持持续续性性钝钝痛痛和内脏痛。和内脏痛。阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂阿阿片片受受体体拮拮抗抗药药常常用用纳纳洛洛酮酮naloxone、纳纳曲曲酮酮 naltrexone。两两 者者 的的 化化 学学 结结 构构 均均 与与morphine相相似似，对对、和和受受体体均均有有竞竞争争性性拮拮抗抗作作用用。Naloxone口口服服生生物物利利用用度度低低于于2%，一一 般般 注注 射射 给给 药药，t1/2为为 1.1 h；naltrexone口服吸收率为口服吸收率为30%，t1/2为为2.7h。药理作用及临床应用药理作用及临床应用l生生理理情情况况下下，这这些些拮拮抗抗药药常常用用剂剂量量作作用用于于阿阿片片受受体体不不会会引引起起效效应应，但但对对长长期期应应用用阿阿片片类类药药物物者者有有催催瘾瘾作作用用；能能快快速速对对抗抗阿阿片片类类药药物物过过量量中中毒毒所所致致的的呼呼吸吸抑抑制制和和血血压压下下降降等等。对对各各种种应应激激状状态态下下内内源源性性阿阿片片系系统统激激活活所所产产生生的的休休克克、呼呼吸吸抑抑制制、循循环环衰衰竭竭等等系系列列症症状状亦亦有有明明显显对对抗抗作作用用。也也试试用用于于脑脑卒卒中中、乙乙醇醇中中毒毒、新新生生儿儿窒窒息息、脊脊髓髓和和脑脑创创伤伤等等；naltrexone也也试试用用于于阿阿片片类类成成瘾瘾戒戒毒毒后后复复吸吸的的治治疗疗，疗疗效效有有待待进一步论证。进一步论证。癌痛镇痛三阶梯疗法癌痛镇痛三阶梯疗法v世世界界卫卫生生组组织织提提出出2000年年达达到到在在全全世世界界范范围围内内“使使癌癌症症病病人人不不痛痛”的的目目标标，我我国国卫卫生生部部1991年年4月月下下达达了了关关于于我我国国开开展展“癌癌症症病病人人三三级止痛阶梯治疗级止痛阶梯治疗”工作的指示。工作的指示。v癌癌痛痛治治疗疗三三阶阶梯梯方方法法就就是是对对癌癌痛痛的的性性质质和和原原因因作作出出正正确确的的评评估估后后，根根据据癌癌症症病病人人疼疼痛痛程程度和原因适当选择相应的镇痛药。度和原因适当选择相应的镇痛药。轻轻轻轻度度度度疼疼疼疼痛痛痛痛 解解解解热热热热镇镇镇镇痛痛痛痛抗抗抗抗炎炎炎炎药药药药(阿阿阿阿司司司司匹匹匹匹林林林林、布布布布洛洛洛洛芬芬芬芬、对对对对乙乙乙乙酰氨基酚等酰氨基酚等酰氨基酚等酰氨基酚等)中度疼痛中度疼痛中度疼痛中度疼痛 弱阿片类弱阿片类弱阿片类弱阿片类(可待因、曲马朵可待因、曲马朵可待因、曲马朵可待因、曲马朵)、罗通定等、罗通定等、罗通定等、罗通定等重度疼痛重度疼痛重度疼痛重度疼痛 强阿片类强阿片类强阿片类强阿片类(吗啡、度冷丁、芬太尼等吗啡、度冷丁、芬太尼等吗啡、度冷丁、芬太尼等吗啡、度冷丁、芬太尼等)v 在在在在用用用用药药药药过过过过程程程程中中中中尽尽尽尽量量量量选选选选择择择择口口口口服服服服给给给给药药药药途途途途径径径径；有有有有规规规规律律律律按按按按时时时时给给给给药药药药而而而而不不不不是是是是按按按按需需需需（只只只只在在在在痛痛痛痛时时时时）给给给给药药药药，剂剂剂剂量量量量个个个个体体体体化化化化，需需需需要要要要时时时时可可可可加加加加辅辅辅辅助助助助药药药药物物物物，如如如如解解解解痉痉痉痉药药药药、精精精精神神神神治治治治疗疗疗疗（抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药或或或或抗抗抗抗焦焦焦焦虑虑虑虑药药药药），还还还还可可可可采采采采用用用用针针针针灸灸灸灸止止止止痛痛痛痛，严严严严重重重重骨骨骨骨肿肿肿肿疼痛尚可采用放射治疗。疼痛尚可采用放射治疗。疼痛尚可采用放射治疗。疼痛尚可采用放射治疗。阿片类药物依赖性及其治疗阿片类药物依赖性及其治疗一、一、药物依赖性的定义药物依赖性的定义 药药药药物物物物依依依依赖赖赖赖性性性性（drug drug drug drug dependencedependencedependencedependence）是是是是某某某某些些些些CNSCNSCNSCNS药药药药物物物物具具具具有有有有的的的的一一一一种种种种特特特特性性性性，WHOWHOWHOWHO的的的的专专专专家家家家委委委委员员员员会会会会对对对对药药药药物物物物依依依依赖赖赖赖性性性性作作作作出出出出如如如如下下下下定定定定义义义义：“药药药药物物物物依依依依赖赖赖赖性性性性是是是是药药药药物物物物与与与与机机机机体体体体相相相相互互互互作作作作用用用用所所所所造造造造成成成成的的的的一一一一种种种种精精精精神神神神状状状状态态态态，同同同同时时时时也也也也包包包包括括括括身身身身体体体体状状状状态态态态，它它它它表表表表现现现现出出出出一一一一种种种种强强强强迫迫迫迫性性性性地地地地要要要要连连连连续续续续或或或或定定定定期期期期用用用用该该该该药药药药的的的的行行行行为为为为和和和和其其其其他他他他反反反反应应应应，为为为为的的的的是是是是要要要要感感感感受受受受它它它它的的的的精精精精神神神神效效效效应应应应，或或或或是是是是为为为为了了了了避避避避免免免免由由由由于于于于断断断断药药药药所所所所引引引引起起起起的的的的不不不不舒舒舒舒适适适适；可可可可以以以以发发发发生生生生或或或或不不不不发发发发生生生生耐耐耐耐受受受受性性性性；同同同同一人可以对一种以上药物产生依赖性一人可以对一种以上药物产生依赖性一人可以对一种以上药物产生依赖性一人可以对一种以上药物产生依赖性”。药物依赖性可分：药物依赖性可分：1.1.1.1.身身身身体体体体依依依依赖赖赖赖性性性性（physical physical dependencedependence）是是是是CNSCNSCNSCNS对对对对长长长长期期期期使使使使用用用用依依依依赖赖赖赖性性性性药药药药物物物物所所所所产产产产生生生生的的的的一一一一种种种种适适适适应应应应状状状状态态态态，这这这这时时时时候候候候机机机机体体体体在在在在足足足足量量量量药药药药物物物物维维维维持持持持下下下下可可可可以以以以保保保保持持持持正正正正常常常常状状状状态态态态，但但但但如如如如突突突突然然然然断断断断药药药药，生生生生理理理理功功功功能能能能就就就就发发发发生生生生紊紊紊紊乱乱乱乱，出出出出现现现现一一一一系系系系列列列列严严严严重重重重反反反反应应应应，称称称称戒戒戒戒断断断断症症症症状状状状（withdrawal withdrawal withdrawal withdrawal syndromesyndromesyndromesyndrome），身身身身体体体体依依依依赖赖赖赖 性性性性 亦亦亦亦 称称称称 生生生生 理理理理 依依依依 赖赖赖赖 性性性性（physiological physiological physiological physiological dependencedependencedependencedependence）。）。）。）。2.2.精精神神依依赖赖性性(psychic dependence)亦亦称称心心理理依依赖赖性性，是是一一种种特特殊殊的的精精神神效效应应，产产生生对对用用药药的的渴渴求求(craving),是是一一种种强强化化效效应应(reinforcingeffect），这这种种欲欲念念强强迫迫用用药药者者不不顾顾一一切切地地去去不不断断寻寻求求毒毒品品以满足自己的欲望。以满足自己的欲望。v依依赖赖性性药药物物当当中中，绝绝大大部部分分同同时时兼兼有有psychicdependence和和physical dependence，psychicdependence是是造造成成滥滥用用者者不不断断追追求求用用药药的的最最主主要要因因素素。多多数数依依赖赖性性药药物物具具有有耐耐受受性性，反反复复用用药药后后必必须须加加大大药药量量才才能能获获得得原原有有的的欣欣快快效应。效应。二、二、阿片依赖性的机制阿片依赖性的机制v阿阿片片类类药药物物产产生生依依赖赖的的机机制制尚尚未未完完全全明明了了。目目前前认认为与神经组织对为与神经组织对morphine产生适应性有关。产生适应性有关。v当当撤撤除除morphine时时，morphine对对成成瘾瘾者者蓝蓝斑斑核核系系统统的的抑抑制制被被消消除除，而而出出现现一一系系列列自自主主神神经经系系统统(ANS)功功能能紊紊乱乱症症状状。使使用用2-受受体体激激动动剂剂clonidine可可缓缓解解morphine的的许许多多withdrawalsyndrome，但但不不能能消消除除成瘾者对成瘾者对morphine的渴求心理。的渴求心理。Psychic dependence 与复吸与复吸vPsychic Psychic dependencedependence是是是是促促促促使使使使成成成成瘾瘾瘾瘾者者者者复复复复吸吸吸吸的的的的关关关关键键键键原原原原因因因因,其其其其心心心心理理理理学学学学基基基基础础础础为为为为强强强强化化化化效效效效应应应应或或或或奖奖奖奖赏赏赏赏效效效效应应应应。中中中中脑脑脑脑边边边边缘缘缘缘DADA系系系系统统统统是是是是药药药药物物物物奖奖奖奖赏赏赏赏效效效效应应应应的的的的神神神神经经经经解解解解剖剖剖剖基基基基础础础础，其其其其中中中中中中中中脑脑脑脑腹腹腹腹侧侧侧侧被被被被盖盖盖盖区区区区（VTAVTA）及及及及伏伏伏伏核核核核区区区区（NacNac）是是是是成成成成瘾瘾瘾瘾性性性性药药药药物物物物引引引引起起起起奖奖奖奖赏赏赏赏效效效效应应应应的的的的最最最最后后后后通通通通路路路路。中中中中脑脑脑脑DADA系系系系统统统统的的的的D D受受受受体体体体可可可可能能能能参参参参与与与与成成成成瘾瘾瘾瘾中中中中与与与与感感感感觉觉觉觉成成成成分分分分有有有有关关关关的的的的欣欣欣欣快快快快感感感感，而而而而NacNac及及及及边边边边缘缘缘缘前前前前脑脑脑脑的的的的DADA系系系系统统统统中中中中的的的的D D受受受受体体体体还还还还参参参参与与与与与与与与觅药行为有关的欣快感。觅药行为有关的欣快感。觅药行为有关的欣快感。觅药行为有关的欣快感。三、阿片类药物依赖性的治疗三、阿片类药物依赖性的治疗v阿阿片片类类药药物物依依赖赖性性不不仅仅是是一一个个学学术术研研究究问问题题，而而且且已已成成为为全全球球性性的的社社会会问问题题，对对其其进进行行的的治疗过程为治疗过程为“戒毒戒毒”。v（一）戒毒第一步：脱毒治疗（一）戒毒第一步：脱毒治疗v脱脱毒毒治治疗疗可可以以缓缓解解或或消消除除吸吸毒毒者者在在戒戒毒毒期期间间严严重重的的戒戒断断综综合合征征，减减轻轻患患者者的的不不适适反反应应，解除患者的痛苦。主要采用以下两种方法：解除患者的痛苦。主要采用以下两种方法：1 1药物治疗：主要有两类药物药物治疗：主要有两类药物(1)阿阿片片受受体体激激动动药药阿阿片片受受体体激激动动剂剂治治疗疗的的原原理理即即替替代代药药物物递递减减疗疗法法。用用维维持持时时间间长长、成成瘾瘾性性较较低低的的阿阿片片-受受体体激激动动药药来来部部分分满满足足吸吸毒毒者者的的要要求求，然然后后将将药药量量逐逐渐渐减减少少，使使withdrawalsyndrome逐逐渐渐消消失失，在在两两周周内内可达到平稳脱毒的目的。可达到平稳脱毒的目的。(2)非非阿阿片片类类受受体体激激动动药药阿阿片片类类药药物物急急性性脱脱毒毒效效果果虽虽好好，但但本本身身仍仍可可成成瘾瘾。故故人人们们积积极极寻寻找找非非阿阿片片类类脱脱毒毒药药，但但目目前前的的非非阿阿片片类类药药物物仅仅起起辅辅助助治治疗疗作作用用。其其中中Clonidine为为肾肾上上腺腺素素-受受体体激激动动药药。脑脑内内蓝蓝斑斑是是依依赖赖性性形形成成的的重重要要部部位位，密密集集阿阿片片受受体体和和-受受体体。成成瘾瘾者者停停药药后后，蓝蓝斑斑放放电电增增加加，出出现现withdrawalsyndrome。Clonidine可可抑抑制制这这种种放放电电并并减减轻轻withdrawalsyndrome，故故可可用用于于脱脱毒毒。但但仅仅仅仅是是对对轻轻症症患患者者，对对重重症症患患者者疗疗效欠佳，需辅以其他治疗。效欠佳，需辅以其他治疗。2 2梯度戒毒方案梯度戒毒方案v前前2 3天天给给阿阿片片受受体体激激动动药药；随随后后2 3天天给给部部分分激激动动药药；接接着着一一周周给给予予非非阿阿片片类类药药物物过过渡渡；最最后后给给阿阿片片受受体体拮拮抗抗药药。这这种种方方案案在在理理论论上上是是成成立立的的，但但临临床床疗疗效效尚待进一步验证。尚待进一步验证。（二）戒毒第二步：康复治疗（二）戒毒第二步：康复治疗（二）戒毒第二步：康复治疗（二）戒毒第二步：康复治疗康康康康复复复复是是是是戒戒戒戒毒毒毒毒的的的的第第第第二二二二步步步步。吸吸吸吸毒毒毒毒者者者者经经经经过过过过短短短短期期期期脱脱脱脱毒毒毒毒后后后后，只只只只能能能能解解解解决决决决身身身身体体体体依依依依赖赖赖赖所所所所产产产产生生生生的的的的withdrawalwithdrawalsyndromesyndrome，患患患患者者者者仍仍仍仍有有有有稽稽稽稽延延延延性性性性症症症症状状状状，再再再再加加加加上上上上psychicpsychicdependencedependence仍仍仍仍然然然然存存存存在在在在，很很很很难难难难仅仅仅仅通通通通过过过过脱脱脱脱毒毒毒毒阶阶阶阶段段段段就就就就将将将将毒毒毒毒瘾瘾瘾瘾戒戒戒戒除除除除，目目目目前前前前国国国国内内内内脱脱脱脱毒毒毒毒治治治治疗疗疗疗后后后后半半半半年年年年内内内内复复复复吸吸吸吸率率率率高高高高达达达达95%95%以以以以上上上上，如如如如何何何何防防防防止戒毒后复吸是科学界尚未解决的难题。止戒毒后复吸是科学界尚未解决的难题。止戒毒后复吸是科学界尚未解决的难题。止戒毒后复吸是科学界尚未解决的难题。目目目目前前前前国国国国外外外外普普普普遍遍遍遍采采采采用用用用methadonemethadone、长长长长效效效效制制制制剂剂剂剂 -乙乙乙乙酰酰酰酰美美美美沙沙沙沙酮酮酮酮等等等等长长长长期期期期维维维维持持持持给给给给药药药药（一一一一般般般般为为为为免免免免费费费费提提提提供供供供），经经经经多多多多年年年年的的的的实实实实践践践践证证证证明明明明其其其其疗疗疗疗效效效效确确确确定定定定，可可可可有有有有效效效效消消消消除除除除毒毒毒毒品品品品成成成成瘾瘾瘾瘾患患患患者者者者对毒品的渴求。对毒品的渴求。对毒品的渴求。对毒品的渴求。v脱脱毒毒后后口口服服足足够够量量的的naltrexone可可消消除除患患者者的的欣欣快快感感，减减弱弱其其psych