第六章-表观遗传学ppt课件

我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章第六章 表观遗传学表观遗传学（epigenetics）第六章 表观遗传学（epigenetics）1 1xx马骡驴骡骡子更象谁？xx马骡驴骡骡子更象谁？2 2表观遗传学表观遗传学主要内容：主要内容：第一节第一节表观遗传概述表观遗传概述第二节第二节表观遗传调控机制表观遗传调控机制第三节第三节表观遗传研究的应用表观遗传研究的应用表观遗传学主要内容：第一节 表观遗传概述3 3我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第一节第一节表观遗传概述表观遗传概述一、表观遗传现象一、表观遗传现象分子生物学的中心法则分子生物学的中心法则（e n t r a l d o g m a）碱基序列（基因）决定性状，序列改变，引起性状的改变。碱基序列（基因）决定性状，序列改变，引起性状的改变。第一节 表观遗传概述一、表观遗传现象 分子生物学的中心法则4 4我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物影响基因表达的遗传变异因素影响基因表达的遗传变异因素l基因突变（错义突变）基因突变（错义突变）l基因缺失基因缺失/倍增倍增l染色体结构及数目变异染色体结构及数目变异问题：问题：基因表达的变化（或性状的变化）一定是基因表达的变化（或性状的变化）一定是DNA序列变异的结果吗？序列变异的结果吗？影响基因表达的遗传变异因素问题：5 5我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物BUT “Some authors use the term“variation”in a technical sense,as implying a modification directly due to the physical conditions of life;and“variations”in this sense are supposed not to be inherited;but who can say that the dwarfed condition of shells in the brackish waters of the Baltic,or dwarfed plants on Alpine summits,or the thicker fur of an animal from far northwards,would not in some cases be inherited for at least a few generations(Darwin,1859)?”Lamarck was the first man whose conclusions on the subject excited much attention.This justly celebrated naturalist first published his views in 1801.he first did the eminent service of arousing attention to the probability of all changes in the organic,as well as in the inorganic world,being the result of law,and not of miraculous interposition.（Darwin,1861）BUT “Some6 6我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Jean-BaptisteLamarck(1744-1829)获得性遗传获得性遗传（Inheritance of acquired characteristics）Jean-Baptiste Lamarck 获得性遗传（I7 7我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物问题问题环环境境的的作作用用能能否否改改变变个个体体的的遗遗传传特性，并传递给下一代特性，并传递给下一代?这这种种被被称称为为“拉拉马马克克学学说说”(Lamarckism)的观点一直被正统的生物学家拒之门外。的观点一直被正统的生物学家拒之门外。问题8 8我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物u一一种种结结论论：个个体体在在发发育育和和生生长长过过程程中中获获得得的的环环境境影响，被遗传给了后代。影响，被遗传给了后代。什什么么决决定定基基因因？大大自自然然(环环境境)如如此此丰丰富富多多彩彩、如如此此变变化化不不停停，很很难难想想象象，对对于于一一个个开开放放的的复复杂杂生生命系统，不会打上它的烙印。命系统，不会打上它的烙印。u瑞瑞典典一一个个科科学学家家小小组组的的研研究究:对对于于生生于于1890-1920年年的的瑞瑞典典男男人人的的孙孙辈辈而而言言，如如果果其其祖祖父父在在青青少少年年期期间间吃吃得得很很好好，那那么么孙孙辈辈因因糖糖尿尿病病而而死死亡亡的的概概率率就就很很高高；如如果果其其祖祖父父是是在在饥饥饿饿中中长长大大的的那那么么孙孙辈辈死死于于心心脏脏病病的的机机会会就就很很少少。也也就就是是说说，祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境影响，被遗传给了后9 9我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件1010我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物人类同卵双生的孪生子：人类同卵双生的孪生子：具具有有完完全全相相同同的的基基因因组组，在在同同样样的的环环境境下下成成长长，俩人的气质和体质应该非常相似。俩人的气质和体质应该非常相似。实际情形：实际情形：一一些些孪孪生生子子的的情情况况并并不不符符合合预预期期的的理理论论。往往往往在在长长大大成成人人后后出出现现性性格格、健健康康方方面面的的很很大大差差异异。这这种反常现象长期困扰着遗传学家。种反常现象长期困扰着遗传学家。现现在在科科学学家家们们发发现现：可可以以在在不不影影响响DNA序序列列的的情情况况下下改改变变基基因因组组的的修修饰饰这这种种改改变变不不仅仅可可以以影影响响个体的发育，而且还可以遗传下去。个体的发育，而且还可以遗传下去。人类同卵双生的孪生子：1111我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Science 7 April 2000:Vol.288.no.5463,p.38Was Lamarck Just a Little Bit Right?Michael Balter Although Jean-Baptiste Lamarck is remembered mostly for the discredited theory that acquired traits can be passed down to offspring,new findings in the field of epigeneticsepigenetics,the study of changes in genetic expression that are not linked to alterations in DNA sequences,are returning his name to the scientific literature.Although these new findings do not support Lamarcks overall concept,they raise the possibility that epimutations,as they are called,could play a role in evolution.Science 7 April 2000:Vol.288.1212我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Epigeneticscomesofage“The major problem,I think,is chromatin you can inherit something beyond the DNA sequence.Thats where the real excitement of genetics is now”(Watson,2003).Epigenetics comes of age“The m1313我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物n概概念念：指指基基因因的的DNA序序列列不不发发生生改改变变的的情情况况下下，基基因因的的表表达达水水平平与与功功能能发发生生改改变变，并并产产生可遗传表型的遗传学分支学科。生可遗传表型的遗传学分支学科。nEpigenetics is the study of stable genetic modifications that result in changes in gene expression and function without a corresponding alteration in DNA sequence.表观遗传学表观遗传学表观基因组表观基因组The epigenome is a catalog of the epigenetic modifications that occur in the genome.概念：指基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与1414我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物特征特征:n 可遗传；可遗传；n 可逆性；可逆性；n DNA不变不变表观遗传学表观遗传学特征:表观遗传学1515我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物基因表达模式基因表达模式相同的基因型相同的基因型不同的表型不同的表型一个多细胞生物机体的不同类型细胞一个多细胞生物机体的不同类型细胞基因表达模式相同的基因型不同的表型一个多细胞生物机体的不同类1616我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物基因表达模式基因表达模式(gene expression pattern)决决定定细细胞胞类类型型的的不不是是基基因因本本身身，而而是是基基因因表表达达模模式式，通通过过细细胞胞分分裂裂来来传传递递和和稳稳定定地地维维持持具具有有组组织织和和细细胞胞特特异异性性的的基基因因表表达达模模式式对对于于整整个个机机体体的的结结构和功能协调是至关重要的。构和功能协调是至关重要的。基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依并不依赖细胞内赖细胞内DNA的序列信息。的序列信息。基因表达模式决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通1717我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物基因表达模式的信息标记基因表达模式的信息标记表观遗传修饰表观遗传修饰(epigeneticmodification)DNA分子的特定碱基的结构修饰分子的特定碱基的结构修饰(如胞嘧啶的甲基化如胞嘧啶的甲基化)染色质构型重塑染色质构型重塑(chromatinremodeling)(如组蛋白的构型变化如组蛋白的构型变化)基因表达模式的信息标记表观遗传修饰DNA分子的特定碱基的结构1818我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物二、表观遗传学的发展历史二、表观遗传学的发展历史u1941年年，Hermann J.Muller发发 现现 Positioneffectvariegation(PEV)第第一一种种表表观观遗遗传传学现象。学现象。u1942年年，Waddington提提出出现现代代Epigenetics的的概概念念，认认为为基基因因型型通通过过一一些些“偶偶然然的的、不不确确定定的机制的机制”决定了不同的表型。决定了不同的表型。u1958年，年，R.A.Brink发现发现paramutation现象。现象。u1961年，年，MaryLyon发现发现X染色体失活现象。染色体失活现象。u1983年，年，DNA甲基化的发现。甲基化的发现。二、表观遗传学的发展历史1941年，Hermann J.M1919我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件2020我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件2121我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件2222我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物副突变（副突变（paramutation）是指一个等位基因可以使其同源基因的转录是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化。也就是基因或产生稳定可遗传变化。也就是基因或DNA本身没有变化，属于一种后天的改变。即具本身没有变化，属于一种后天的改变。即具有同一位点的两个等位基因之间的相互作用，有同一位点的两个等位基因之间的相互作用，它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。变化。副突变（paramutation）2323我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Paramutationn n一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默n nmaize P-rr genemaize P-rr gene：Myb Myb 转录因子转录因子转录因子转录因子Paramutation一个沉默的基因常常导致等位基因也发生2424我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Paramutationn n原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到影原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到影原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到影原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；响；响；响；Paramutation原因一：染色体发生交联，使得等位基因2525我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Paramutationn n原因二原因二原因二原因二 ：RNARNA参与调控参与调控参与调控参与调控Paramutation原因二：RNA参与调控2626我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物X-chromosome inactivationn n雌性的一条X染色体完全失去活性RainbowCopy CatAllieX染色体失活染色体失活X-chromosome inactivation雌性的一条2727我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物DNA甲基化SAH,S-adenosylhomocysteine;SAM,S-SAH,S-adenosylhomocysteine;SAM,S-adenosylmethionineadenosylmethionineDNA甲基化SAH,S-adenosylhomocyste2828我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物uu近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受两种因素控制：一种是传统意义上的遗传调控，另两种因素控制：一种是传统意义上的遗传调控，另两种因素控制：一种是传统意义上的遗传调控，另两种因素控制：一种是传统意义上的遗传调控，另一种是表观遗传调控一种是表观遗传调控一种是表观遗传调控一种是表观遗传调控何时、何地、以何种方式去何时、何地、以何种方式去何时、何地、以何种方式去何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。应用遗传信息的指令。应用遗传信息的指令。应用遗传信息的指令。uu2003 2003 年年年年1010月正式宣布开始投资和实施人类表观基月正式宣布开始投资和实施人类表观基月正式宣布开始投资和实施人类表观基月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划（因组计划（因组计划（因组计划（HGPHGP）。）。）。）。uu表观遗传学（表观遗传学（表观遗传学（表观遗传学（epigenticsepigentics）被认为是遗传学领域中）被认为是遗传学领域中）被认为是遗传学领域中）被认为是遗传学领域中探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究方向。方向。方向。方向。近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受两种因素控制：一2929我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件3030我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物n人类基因组：人类基因组：22，000个基因个基因vs.100,000个蛋白个蛋白质质可变剪切可变剪切(AlternativeSplicing)三、人类表观遗传学及表观基因组研究三、人类表观遗传学及表观基因组研究人类基因组：22，000个基因vs.100,000个蛋白3131我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物全球最大表观遗传学项目启动全球最大表观遗传学项目启动 2010/09/07 南南都都讯讯记记者者刘刘凡凡通通讯讯员员王王静静思思昨昨日日，深深圳圳华华大大基基因因研研究究院院与与伦伦敦敦国国王王学学院院的的知知名名双双胞胞胎胎研研究究团团队队TwinsUK共共同同发发起起一一项项专专门门针针对对双双胞胞胎胎的的遗遗传传学学项项目目Epitwin。该该项项目目为为目目前前全全球球最最大大的的表表观观遗遗传传学学项项目目，将将对对全全球球5000对对双胞胎进行深入研究。双胞胎进行深入研究。据据介介绍绍，这这个个项项目目计计划划对对双双胞胞胎胎中中的的基基因因进进行行分分别别研研究究，并并且且在在同同卵卵双双胞胞胎胎间间进进行行比比较较。与与以以往往研研究究不不同同的的是是，此此次次研研究究不不是是寻寻找找相相似似之之处处，而而是是寻寻找找那那些些能能够够解解释释为为什什么么同同卵卵双双胞胞胎胎不不得得同同样样疾疾病病的的差差异异。这这个个项项目目首首先先将将以以肥肥胖胖、糖糖尿尿病病、过过敏敏反反应应、心心脏脏病病、骨骨质质疏疏松松症症和和长长寿寿等等为为主主要要研研究对象，但研究方法可应用于各种常见性状和疾病。究对象，但研究方法可应用于各种常见性状和疾病。全球最大表观遗传学项目启动 3232我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物n n人类表观基因组和疾病联合会人类表观基因组和疾病联合会人类表观基因组和疾病联合会人类表观基因组和疾病联合会于于于于2003 2003 年年年年1010月正式宣布开始月正式宣布开始月正式宣布开始月正式宣布开始投资和实施投资和实施投资和实施投资和实施旨在解析人类全基旨在解析人类全基旨在解析人类全基旨在解析人类全基因组中表观遗传信息及其与疾因组中表观遗传信息及其与疾因组中表观遗传信息及其与疾因组中表观遗传信息及其与疾病状态相关的特定表观遗传修病状态相关的特定表观遗传修病状态相关的特定表观遗传修病状态相关的特定表观遗传修饰的饰的饰的饰的人类表观基因组计划人类表观基因组计划人类表观基因组计划人类表观基因组计划(Human Epigenome Project,(Human Epigenome Project,HEP)HEP)。n nHEP HEP 的的的的提提提提出出出出和和和和实实实实施施施施，标标标标志志志志着着着着与与与与人人人人类类类类发发发发育育育育和和和和肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤疾疾疾疾病病病病密密密密切切切切相相相相关关关关的的的的表表表表观观观观遗遗遗遗传传传传学学学学(epigenetic)(epigenetic)和和和和表表表表观观观观基基基基因因因因组组组组(epigenome)(epigenome)研研研研究究究究跨上了一个新的台阶。跨上了一个新的台阶。跨上了一个新的台阶。跨上了一个新的台阶。人类表观基因组和疾病联合会于2003 年10月正式宣布开始投3333我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Epigeneticchangeshavebeenassociatedwithdisease,butfurtherprogressrequiresthedevelopmentofbettermethods to detect the modifications and a clearerunderstandingoffactorsthatdrivethesechanges.192 million USD for 5 years(2008 to 2012)The international AHEAD scientific committee will discuss the issue of the global collaborative efforts in light of the recent launch of NIH routemap Epigenetics programAHEAD(人类表观基因组与疾病联合会）人类表观基因组与疾病联合会）（AlliancefortheHumanEpigenomeandDisease）计划）计划.NIH-National Institutes of Health(美国)Epigenetic changes have been a3434我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件3535我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物12.5 M euro 2004-200912.5 M euro 2004-20093636我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.7 M euro 2005-20081.7 M euro 2005-20083737我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物10.9 M euro 2005-201010.9 M euro 2005-20103838我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物12 M euro 2005-201012 M euro 2005-20103939我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物3.5 M euro 2006-20093.5 M euro 2006-20094040我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物12 M euro 2006-201012 M euro 2006-20104141我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第二节第二节 表观遗传修饰机制表观遗传修饰机制n nDNA甲基化甲基化n n染色质重染色质重塑塑n nX染色体失活染色体失活n n基因组印迹基因组印迹n n基因表达重新编程基因表达重新编程n nRNA编辑与编辑与RNA干扰（略）干扰（略）第二节 表观遗传修饰机制DNA甲基化4242我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（一）（一）DNA 甲基化甲基化ppDNA甲基化甲基化(DNA methylation)是研究得最是研究得最清楚、清楚、最重要的表观遗传修饰形式。最重要的表观遗传修饰形式。ppDNA 甲基化甲基化指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，Dnmt)的作用下，以s-腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。pp甲基化的胞嘧啶多位于CpG岛上。（一）DNA 甲基化DNA甲基化(DNA methylati4343我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Whats DNA methylation?C5-methyl-cytosineCH3ONH2123456cytosineDNA methyltransferaseDNMTCGmONH2123456Whats DNA methylation?C5-meth4444我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物CpG岛岛结构基因结构基因5端端 CpG岛4545我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第六章-表观遗传学ppt课件4646我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物DNADNA甲基化的特点甲基化的特点n n不改变DNA的碱基配对特性n n不改变DNA的编码属性n n增加额外的信息n n体细胞可遗传DNA甲基化的特点不改变DNA的碱基配对特性4747维持甲基化（维持甲基化（maintenance methylation)maintenance methylation)DNMT1DNADNA甲基化的遗传机制甲基化的遗传机制忠实度：9598%DNA 双链双链 维持甲基化（maintenance methylation)4848我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物DNMT3从头甲基化从头甲基化（de novo methylation)DNA 双链双链 DNMT3从头甲基化（de novo methylatio4949我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物DNA甲基化导致基因沉默甲基化导致基因沉默基因之基因之“锁锁”沉默沉默启动子区启动子区转录转录永固牌永固牌DNA甲基化导致基因沉默基因之“锁”沉默启动子区转录永5050我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物锁定“自私”基因反转座子反转座子反转座子反转座子反转座子反转座子反转座子反转座子永固牌永固牌锁定“自私”基因反转座子反转座子反转座子反转座子永固牌5151我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物干扰转录因子结合TFTF转录转录沉默沉默DNA甲基化导致基因沉默的机制甲基化导致基因沉默的机制干扰转录因子结合TFTF转录沉默DNA甲基化导致基因沉默5252我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（二）染色质重塑（二）染色质重塑（Chromatin remodeling）n组组成成核核小小体体的的组组蛋蛋白白可可以以被被多多种种化化学学加加合合物物所所修修饰饰，如如磷磷酸酸化化、乙乙酰酰化化和和甲甲基基化化等等，组组蛋蛋白白的的这这类类结结构构修修饰饰可可使使染染色色质质的的构构型型发发生生改变，称为改变，称为染色质重塑。染色质重塑。n组组蛋蛋白白的的乙乙酰酰化化一一般般与与常常染染色色质质构构型型(euchromatin)和基因活化相关联。和基因活化相关联。n组组蛋蛋白白的的去去乙乙酰酰化化和和甲甲基基化化则则与与浓浓缩缩的的异异染染色色质质(hetero-chromatin)构构型型和和基基因因表表达达受抑相关联。受抑相关联。（二）染色质重塑（Chromatin remodeling5353我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物染色质重塑过程涉到及几个酶染色质重塑过程涉到及几个酶，包括：n DNA甲基转移酶(DNMT)n 甲基胞嘧啶结合蛋白（MBD）n 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)n 组蛋白甲基化酶（HMT）染色质重塑过程涉到及几个酶，5454我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物染色质重染色质重塑塑异染色质形成异染色质形成AC转录转录Pol IIHMTACACACACACACMMMMMBDMBDMBDMBD甲基化酶甲基化酶HDACHDACHDACHDACHMHMTHMT疏松开放疏松开放致密封闭致密封闭MBD:methyl-C binding protein，甲基，甲基C结合蛋白结合蛋白HDAC:histone deactyltransferase,组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶HMT:histone methyltransferase 组蛋白甲基化酶组蛋白甲基化酶AC:actyl group,乙酰基乙酰基染色质重塑异染色质形成AC转录Pol IIHMTACAC5555我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（三）（三）X染色体失活染色体失活n雌性哺乳动物细胞中的两条雌性哺乳动物细胞中的两条X染色体中会染色体中会有一条发生随机失活。有一条发生随机失活。nX X染染色色体体的的Xq13.3Xq13.3区区段段有有一一个个X X失失活活中中心心(X-inaction(X-inaction centercenter，Xic)Xic)，存存在在着着X染染色色体体失失活活相相关关的的特特异异性性转转录录基基因因Xist，这这个个基基因因转转录录一一段段17kb不不翻翻译译的的RNA与与X 染染色色体体结结合合，引引发发失失活活。失失活活从从XicXic区区段段开始启动，然后扩展到整条染色体。开始启动，然后扩展到整条染色体。（三）X染色体失活雌性哺乳动物细胞中的两条X染色体中会有一条5656我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物X染色体失活（X-chromosome inactivation）XXXYXYXXBarr bodyX染色体失活（X-chromosome inactivat5757我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物X 染色体的失活状态需要表观遗传修饰染色体的失活状态需要表观遗传修饰如如DNA 甲基化来维持。甲基化来维持。X染色体染色体失活特点失活特点组蛋白组蛋白H4不不被乙酰化被乙酰化CpG岛的高岛的高度甲基化度甲基化X 染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA 甲基化来维持。5858我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物X X染色体失活障碍引发疾病染色体失活障碍引发疾病Wiskott-Aldrich Syndrome 免疫缺陷性疾病免疫缺陷性疾病Puck JM,et al.N Engl J Med.1998X染色体失活障碍引发疾病Wiskott-Aldrich Sy5959我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（四）基因组印迹（四）基因组印迹二倍体细胞中来自某一亲本的等位基二倍体细胞中来自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修因或它所在染色体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源的两个等位基饰，导致不同亲本来源的两个等位基因只有一个可以表达，另一个因甲基因只有一个可以表达，另一个因甲基化而沉默。化而沉默。（四）基因组印迹二倍体细胞中来自某一亲本的等位基因或它所在染6060我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性单等位基因活性单等位基因活性单等位基因活性(monoallelic activity)(monoallelic activity)。BAAB表达表达沉默沉默表达表达沉默沉默基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等6161我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物马骡（马驴）驴骡（驴马）马骡（马驴）驴骡（驴马）6262我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物不同亲本来源的印迹基因的不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的是在生殖细胞成熟过程中建立的。原始性细胞原始性细胞（2n）配子配子（n）合子合子（2n）不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程6363我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物n基基因因组组印印迹迹是是性性细细胞胞系系的的一一种种表表观观遗遗传传修修饰饰，这这种种修修饰饰有有一一整整套套分分布布于于染染色色体体不不同同部部位位的的印印迹迹中中心心来来协协调调，印印迹迹中中心心直直接接介介导导了了印印迹迹标标记记的的建建立立及及其其在在发发育育全全过过程程中中的的维维持持和和传传递递，并并导导致致以以亲亲本本来来源源特特异异性性方方式式优优先先表表达达两两个个亲亲本本等等位位基基因因中中的的一一个个，而使另一个沉默。而使另一个沉默。n研研究究表表明明，在在哺哺乳乳动动物物中中相相当当数数量量的的印印迹迹基基因因是是与与胎胎儿儿的的生生长长发发育育和和胎胎盘盘的的功功能能密密切相关的。切相关的。基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰，这种修饰有一整套分布6464我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（五）基因表达重新编程（五）基因表达重新编程n同一生物体中，由于基因表达模式的同一生物体中，由于基因表达模式的不同，造成具有相同基因组的细胞执不同，造成具有相同基因组的细胞执行的功能也各不相同。行的功能也各不相同。n与与组组织织和和细细胞胞特特异异性性相相关关的的基基因因表表达达模模式式的的建建立立和和细细胞胞信信息息的的维维持持，必必需需是是可可以以通通过过细细胞胞分分裂裂而而遗遗传传的的，同同时时也也应应该该具具备备被被删删除除和和重重建建的的潜潜在在可可能性。能性。（五）基因表达重新编程同一生物体中，由于基因表达模式的不同，6565我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物“多莉多莉”的诞生证明：一个来自成年的哺乳动的诞生证明：一个来自成年的哺乳动物的高度分化的体细胞仍然保持发育成为完整物的高度分化的体细胞仍然保持发育成为完整个体的能力，也就是说个体的能力，也就是说细胞的分化并没有造成细胞的分化并没有造成不可逆的遗传物质修饰。不可逆的遗传物质修饰。“多莉”的诞生证明：一个来自成年的哺乳动物的高度分化的体细胞6666我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物n已径完全分化的细胞，其基因组在特定已径完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经过条件下经过表观遗传修饰重建表观遗传修饰重建，可以，可以为胚胎发育中的为胚胎发育中的基因表达重新编程基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性。并赋予发育全能性。n胚胎发育中表观基因组重新编程的差误胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。基因表达重新编程基因表达重新编程已径完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经过表观遗传修饰重建6767我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物发育过程中表观基因组的重编程发育过程中表观基因组的重编程表表观观基基因因组组原始性细胞原始性细胞 (2n)(2n)胚胎组织胚胎组织成熟性细胞成熟性细胞受精卵受精卵精子分化精子分化卵子分化卵子分化早期原始生殖细胞的表观遗传修饰早期原始生殖细胞的表观遗传修饰(包括基因组印迹包括基因组印迹)会被删除。在会被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立。受精后会进行生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立。受精后会进行除印迹基因除印迹基因(由黑色虚线表示由黑色虚线表示)以外的表观遗传修饰的删除与重建，以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。发育过程中表观基因组的重编程表观基因组原始性细胞胚胎组织成熟6868我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖，而这个时期正是表观遗传编程获得了生殖，而这个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期，因此：和维持的关键时期，因此：n核移植克隆成功率极低的原因是由于基因核移植克隆成功率极低的原因是由于基因组表观遗传状态重新编程的失败。组表观遗传状态重新编程的失败。n辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖，而这个时期正是表观遗传编程预了生殖，而这个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期获得和维持的关键时期。n试管婴儿会出现遗传缺陷增高的现象，有试管婴儿会出现遗传缺陷增高的现象，有必要对经辅助生育技术孕育的孩子作表观必要对经辅助生育技术孕育的孩子作表观遗传学监测。遗传学监测。辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖，而这个时期正是6969我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第三节第三节 表观遗传研究的应用表观遗传研究的应用（一）表观遗传与肿瘤（一）表观遗传与肿瘤 1、DNA甲基化甲基化整体与局部的悖论整体与局部的悖论l癌基因组整体甲基化水平降低癌基因组整体甲基化水平降低 Global hypomethylationl抑癌基因特异性过度甲基化抑癌基因特异性过度甲基化 gene specific hypermethylation 第三节 表观遗传研究的应用（一）表观遗传与肿瘤癌基因组整体甲7070我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物整体甲基化不足 在肿瘤发生中的作用Holm TM,et al.Cancer Cell.2005Sakatani T,et al.Science.2005染色体稳定性降低染色体稳定性降低基因印迹丢失基因印迹丢失癌基因激活癌基因激活整体甲基化不足 在肿瘤发生中的作用Ho7171我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物基因特异性DNA过度甲基化（hypermethylation)Feinberg AP,et al.Nat Rev Genet.2006 被上锁的抑癌基因被上锁的抑癌基因抑癌基因沉默抑癌基因沉默基因特异性DNA过度甲基化（hypermethylatio7272我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2、肿瘤的抗甲基化治疗、肿瘤的抗甲基化治疗1）打开锁链打开锁链 解救基因解救基因TRENDS in Pharmacological Sciences 2004.ZebularineProcaineEGCGPsammaplinsDecitabineChemicalsClinical trialPhase IIIPhase IIPhase Ipreclinicalpreclinical(甲基化酶抑制剂）甲基化酶抑制剂）2、肿瘤的抗甲基化治疗1）打开锁链 解救基因TRENDS 7373我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物抗甲基化治疗：解救英雄与释放恶魔抗甲基化治疗：解救英雄与释放恶魔癌基因癌基因自私基因自私基因抑癌基因抑癌基因抗甲基化治疗：解救英雄与释放恶魔癌基因自私基因抑癌基因7474我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2）靶向性DNA甲基化造一把专用之锁，锁定魔鬼2）靶向性DNA甲基化造一把专用之锁，锁定魔鬼7575我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物永固牌永固牌“锁”定病毒基因 HSV-IE175promoterZIF甲基化酶甲基化酶沉默沉默ZIF:zinc finger protein永固牌“锁”定病毒基因 HSV-IE175promo7676我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ABCDEHSV 甲基化酶ZIF靶向性DNA甲基化锁定病毒基因HSV 甲基化酶ZIFNucleic Acids Research,2007,35：100-112ABCDEHSV 甲基化酶ZIF靶向性DNA甲基化锁定病毒基7777我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物靶向性靶向性DNA甲基化抑制甲基化抑制HSV活病毒复制活病毒复制BA:靶向性DNA甲基化抑制病毒靶基因的表达B:靶向性DNA甲基化抑制活病毒的复制ANucleic Acids Research,2007,35：100-112靶向性DNA甲基化抑制HSV活病毒复制BA:靶向性DNA甲7878我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（二）表观遗传与疾病（二）表观遗传与疾病表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类：大类：n一类是在发育的重新编程过程中造成的特定一类是在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常，称为基因表观遗传修饰的异常，称为表观突变表观突变(epimutation)n另一类是与表观遗传修饰的分子机器结构与另一类是与表观遗传修饰的分子机器结构与功能相关的蛋白质编码基因有关，如功能相关的蛋白质编码基因有关，如DNA甲甲基转移酶基因或差异甲基化基转移