药物化学5-抗病毒药[可修改版]课件

药物化学5 抗病毒药流感大流行流感大流行特点：特点：范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行2-3年年n 西班牙流感西班牙流感 1918-1919：H1N1亚型流感病毒亚型流感病毒感染超过感染超过2亿；死亡亿；死亡5000万万-1亿亿（1.75-3.50亿）亿）青壮年死亡率高青壮年死亡率高-免疫应答过强免疫应答过强孕妇病死率：孕妇病死率：23%-71%n 香港流感香港流感1968-1969：H3N2亚型流感病毒亚型流感病毒美国死亡约美国死亡约3.38万人万人n亚洲流感亚洲流感1957-1958：H2N2亚型流感病毒亚型流感病毒感染约感染约100万人；美国死亡万人；美国死亡6.98万万老年人死亡率高老年人死亡率高n 禽流感：禽流感：H5N1亚型病毒亚型病毒 特敏福（特敏福（tamiflu,达菲）达菲）病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢。但至今还没有发现一种抗病毒药可达到此目的。病毒的特点1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒2.病毒的致病过程:吸附 穿入 脱壳 复制 合成蛋白质 组装子病毒释放病毒的感染过程病毒的感染过程病毒病毒穿入细胞穿入细胞脱被膜脱被膜核酸进入宿主细胞核酸进入宿主细胞宿主酶宿主酶复制复制病毒蛋白病毒蛋白整整合合病毒颗粒病毒颗粒释放胞外释放胞外蛋白酶蛋白酶逆转录酶逆转录酶整合酶整合酶按药物的作用环节分类:1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺3、抑制病毒核酸复制的药物：阿昔洛韦4、抑制病毒蛋白质合成的药物：沙奎那韦5、免疫调节剂：干扰素抑制病毒复制初始时期的药物抑制病毒复制初始时期的药物 n(一一)金刚烷类金刚烷类n盐酸金刚烷胺（盐酸金刚烷胺（Amantadine Hydrochloride）为一种对称的三环）为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，在临床上能有效地预防和治疗各种繁殖，在临床上能有效地预防和治疗各种A型流感病毒的感染。型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达50-79%，对已发，对已发病者，如在病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于内给药，能有效地治疗由于A型流感病毒引起的呼型流感病毒引起的呼吸道症状。金刚烷胺的抗病毒谱较窄，除用于亚洲吸道症状。金刚烷胺的抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的预型流感的预防外，对防外，对B型流感病毒，风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病型流感病毒，风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。由于口服吸收后能通过血脑屏障，毒及单纯疱疹病毒感染均无效。由于口服吸收后能通过血脑屏障，会引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。会引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。金刚烷胺，Amantadine金刚烷胺，Amantadine机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒脱壳。代谢：从尿中排出，T1/2=16h金刚烷胺，Amantadine临床用途：预防亚洲甲型流感病毒感染，使感染症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森病。副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。金刚乙胺Rimantadine1964，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低(二二)干扰素（干扰素（interferon，IFN）v广谱的抗病毒及调节免疫作用广谱的抗病毒及调节免疫作用vIFN作用于细胞表面的作用于细胞表面的IFN特异受体特异受体产生抗产生抗病毒蛋白（病毒蛋白（Antivirus Protein，AVP）诱导诱导2,5-寡腺苷合成酶和蛋白激酶寡腺苷合成酶和蛋白激酶降低病毒降低病毒mRNA转录转录阻断病毒蛋白的合成、翻译与装阻断病毒蛋白的合成、翻译与装配配抑制病毒的复制与繁殖抑制病毒的复制与繁殖AVP选择性的抑选择性的抑制宿主细胞的制宿主细胞的mRNA的传递和蛋白质的合成，的传递和蛋白质的合成，干扰病毒的复制干扰病毒的复制(三三)神经氨酸苷酶抑制剂神经氨酸苷酶抑制剂特敏福（磷酸奥塞米韦，达菲）特敏福（磷酸奥塞米韦，达菲）神经氨酸苷酶抑制剂神经氨酸苷酶抑制剂2009年上半年达菲（Tamiflu）销售额跃升203 至10.1亿瑞士法郎。因猪流感在世界范围内迅速蔓延，来自日本的订单大幅增长，同比增长超过1500，而来自欧洲及世界其他地区的订单也猛增约870，但美国销售额仅增长11 。罗氏计划从2010年开始，将达菲产量扩大至每年4亿包。达菲合成 http:/ n嘧啶核苷类嘧啶核苷类n核核苷苷类类抗抗病病毒毒药药物物是是基基于于代代谢谢拮拮抗抗原原理理设设计计的的药药物物，在抗病毒药物中占有相当重要的地位。在抗病毒药物中占有相当重要的地位。n碘碘苷苷（Idoxuridine，疱疱疹疹净净）是是第第一一个个临临床床应应用用的的核核苷苷类类抗抗病病毒毒药药物物，由由于于其其毒毒副副作作用用（骨骨髓髓抑抑制制，胃胃肠肠道道反反应应）较较大大，仅仅局局部部用用于于治治疗疗单单纯纯疱疱疹疹性性病病毒所致的角膜炎，现在临床上少用。毒所致的角膜炎，现在临床上少用。碘苷碘苷 胸腺嘧啶胸腺嘧啶n碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，在尿嘧啶的苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧代替胸腺嘧啶核苷啶核苷5位上的甲基位上的甲基(r=2.00A)，因此碘苷和胸腺嘧啶，因此碘苷和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒聚合酶，阻碍病毒DNA的的合成合成n碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式n三氟胸苷（三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性较大，可配成）的水溶性较大，可配成1%滴眼剂，用于眼部疱疹病毒的感染，对碘苷无效的病滴眼剂，用于眼部疱疹病毒的感染，对碘苷无效的病例有较好的疗效例有较好的疗效n阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarabine）治疗眼带状疱疹和单疱疹病）治疗眼带状疱疹和单疱疹病毒角膜炎的效果较好，此外，还用作抗肿瘤药物毒角膜炎的效果较好，此外，还用作抗肿瘤药物n嘌呤核苷类嘌呤核苷类n阿糖腺苷阿糖腺苷(Vidarabine)是天然存在的化合物，是天然存在的化合物，由链霉菌的培养液中提取得到，也可以合成得由链霉菌的培养液中提取得到，也可以合成得到，在体内通过转化为三磷酸酯衍生物而干扰到，在体内通过转化为三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成的早期阶段，第一个全身用于治疗合成的早期阶段，第一个全身用于治疗致死性疱疹脑炎和免疫缺陷病人感染带状疱疹致死性疱疹脑炎和免疫缺陷病人感染带状疱疹的药物。的药物。（二）开环核苷类：（二）开环核苷类：是一类新型结构的非糖甙核苷类似物。是一类新型结构的非糖甙核苷类似物。n阿阿昔昔洛洛韦韦(Aciclovir，无无环环鸟鸟苷苷)是是第第一一个个用用于于临临床床的的开开环环核核苷苷类类抗抗病病毒毒药药物物，为为广广谱谱抗抗病病毒毒药药，主主要要用用于于疱疱疹疹性性角角膜膜炎炎、生生殖殖器器疱疱疹疹、全全身身性性带带状状疱疱疹疹和和胞胞疹疹性性脑脑炎炎的的治治疗疗，为为抗抗疱疱疹疹病病毒毒的首选药物。的首选药物。n对对疱疱疹疹病病毒毒有有高高度度选选择择性性：主主要要抑抑制制病病毒毒编编码码的的胸胸苷苷激激酶酶和和DNA聚聚合合酶酶，从从而而显显著著抑抑制制感感染染细细胞胞中中DNA的的合合成成，不不影影响响非非感感染染细细胞胞中中DNA的的合合成成，只只只只在在在在感感感感染染染染细细细细胞胞胞胞中中中中被被病病毒毒的的胸胸苷苷激激酶酶酸酸化化成成单单磷磷酸酸或或二二磷磷酸酸酯酯，而而后后在在细细胞胞酶酶系系中中转转化化为为三三磷磷酸酸形形式式发挥作用。发挥作用。Page 56n衍衍生生物物：更更昔昔洛洛韦韦（Ganciclovir，丙丙氧氧鸟鸟苷苷）、泛泛昔昔洛洛韦韦(Famciclovir)、喷喷昔昔洛洛 韦韦(Penciclovir)、西西 多多 福福 韦韦（cidofovir）和阿德福韦（）和阿德福韦（adefovir）等。）等。n阿德福韦酯，有晶型问题阿德福韦酯，有晶型问题Page 57-58西多福韦西多福韦 阿德福韦阿德福韦（三）非核苷类（三）非核苷类n三氮唑核苷三氮唑核苷(Ribavirin，病毒唑，利巴韦，病毒唑，利巴韦林林)：为广谱抗病毒药，体内和体外实验：为广谱抗病毒药，体内和体外实验表明对表明对RNA病毒和病毒和DNA病毒都有活性，病毒都有活性，可用于治疗麻疹、水痘、腮腺炎及流感病可用于治疗麻疹、水痘、腮腺炎及流感病毒毒A和和B引起的流行性感冒等，还可抑制引起的流行性感冒等，还可抑制免疫缺陷病毒免疫缺陷病毒(HIV)感染者出现的艾滋病感染者出现的艾滋病前期症状。前期症状。n作作用用机机理理：被被细细胞胞内内的的嘌嘌呤呤核核苷苷酶酶一一磷磷酸化，继之三磷酸化酸化，继之三磷酸化n生物合成：从化学结构看，本品可视为磷酸腺苷生物合成：从化学结构看，本品可视为磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基酸咪）生物合成前体氨基酸咪唑酰胺核苷（唑酰胺核苷（AICAR）的类似物）的类似物nX-射线衍射晶体学研究：本品与鸟苷的的空间结构很射线衍射晶体学研究：本品与鸟苷的的空间结构很相似，若把本品的酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构有相似，若把本品的酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构有很大的相似性，很大的相似性，n易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化AICAR 鸟苷鸟苷 腺苷腺苷Page 59n磷甲酸（磷甲酸（PFA）和磷甲酸钠：）和磷甲酸钠：可看作是焦磷酸的类似物，直接可看作是焦磷酸的类似物，直接作用于病毒作用于病毒DNA聚合酶上的焦磷聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒酸结合位点上，抑制病毒DNA聚聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制可以抑制HIV逆转录酶，用于治逆转录酶，用于治疗艾滋病的综合症。疗艾滋病的综合症。n磷乙酸（磷乙酸（PAA）：同上）：同上抗艾滋病药12月1日1982,首个病例在美国发现1985，我国发现艾滋病例2001，报告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;2008，卫生部称中国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万；艾滋病2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。2001,患者为6200万，死亡2200万；联合国艾滋病规划署和世界卫生组织日联合发布的年全球艾滋病流行趋势报告显示，目前全球有大约万艾滋病感染者，其中去年新增感染者万人，万人死于与艾滋病相关的疾病。The number of HIV-infected people worldwideAIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合症疾病机理 一但受到感染，该病毒便攻击CD4白细胞，而白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。药物的研制吸附逆转录酶(RT)：RNA DNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶逆转录酶抑制剂/齐多夫定AZT脱氧胸腺嘧啶核苷AZT的临床用途 在共用针头或性接触后防止HIV感染 感染HIV的妊娠妇女在妊娠后的14-34周单用齐多夫定能使病毒传递给后代的几率从26%降至8%贫血、粒细胞减少、恶心、呕吐和疲劳等司他夫啶Stavudine2,3-去氢-3-脱氧胸嘧啶核苷临床用途适用于对AZT、DDC（扎西他宾）不能耐受的或治疗无效的艾滋病人；肝毒性、贫血、恶心、头晕等；逆转录酶抑制剂 齐多夫定拉米夫定减缓艾滋病进程延长存活期。格兰素公司Combivir副作用多，贫血、恶心、疲劳、肝病等。