多基因遗传与多基因病

会计学1多基因遗传与多基因病多基因遗传与多基因病2学习目标：学习目标：n n1、解释多基因遗传的概念和特点n n2、简述多基因遗传的特点n n3、说出多基因遗传病的概念及其特征第1页/共42页3n n多基因遗传多基因遗传n n人类的一些性状或遗传病不是决定于人类的一些性状或遗传病不是决定于一对一对主基因主基因，而是有多对基因协同决定，这些，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称基因对表型的影响小，故称微效基因微效基因（minor geneminor gene），多对微效基因累加起来），多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为可以形成明显的表型效应，称为加性效应加性效应。这些基因称为这些基因称为加性基因加性基因（additive additive genegene）。）。n n 多基因遗传时，除受微效基因作用外，多基因遗传时，除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因此，这种遗传方还受环境因素的影响，因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传式又称多基因遗传或多因子遗传（multifactorial inheritancemultifactorial inheritance）。）。第2页/共42页4第一节第一节 多基因遗传的概念和特点多基因遗传的概念和特点n n一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状n n1 1、质量性状、质量性状n n质量性状：质量性状：属于单基因性状，受控于一对属于单基因性状，受控于一对主基因，相对性状之间变异是不连续的，主基因，相对性状之间变异是不连续的，差异显著。差异显著。n n 如：豌豆种子的形状、多指、并指、白如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。化病及红绿色盲。n n 变异的个体可明显区分为变异的个体可明显区分为2 23 3个群，之个群，之间差异显著。这种变异在群体呈不连续分间差异显著。这种变异在群体呈不连续分布的性状称为质量性状。布的性状称为质量性状。第3页/共42页5质量性质量性质量性质量性状变异状变异状变异状变异分布图分布图分布图分布图 1 1 1 1完完完完全显性；全显性；全显性；全显性；2 2 2 2。不。不。不。不完全显完全显完全显完全显性性性性第4页/共42页62 2、数量性状、数量性状n n数量性状数量性状：属于多基因性状，受控于二对：属于多基因性状，受控于二对以上基因，相对性状之间变异是连续的，以上基因，相对性状之间变异是连续的，差异不显著。差异不显著。n n 性状的变异是连续的性状的变异是连续的,可以正态分布曲可以正态分布曲线表示。如：人的身高、体重、肤色、血线表示。如：人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状压和智力都是多基因性状 。n n 人身高由矮到高是逐渐过渡，很矮和很人身高由矮到高是逐渐过渡，很矮和很高的两种极端的人只是极少数，大多数人高的两种极端的人只是极少数，大多数人身高接近平均值，这种变异的曲线呈正态身高接近平均值，这种变异的曲线呈正态分布（图）。分布（图）。第5页/共42页7人体人体身高身高变异变异分布分布第6页/共42页8 二、多基因遗传的特点二、多基因遗传的特点n n多基因遗传具有多基因遗传具有3 3个特点：个特点：n n两个极端变异（纯种）个体杂交后，两个极端变异（纯种）个体杂交后，子子1 1代大部分为中间型，在环境的影响代大部分为中间型，在环境的影响下，具有一定变异范围。下，具有一定变异范围。AABB X aabbAABB X aabb第7页/共42页9n n两个中间型子两个中间型子1 1代杂交后，子代杂交后，子2 2代代大部分为中间型，但其变异范围要大部分为中间型，但其变异范围要比子比子1 1代广泛，也可出现极端的个体。代广泛，也可出现极端的个体。这除环境因素外，基因的分离和组这除环境因素外，基因的分离和组合也有作用。合也有作用。中间型中间型 AaBb X AaBbAaBb X AaBbn n在随机杂交的群体中，变异范围在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间型，很广，然而大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。起作用。第8页/共42页10身高身高 基因型基因型 基因型基因型 身身矮矮 P P AABB X aabbAABB X aabbF1 F1 中间型中间型 AaBb X AaBbAaBb X AaBbF2 F2 AABB AaBB AaBb aaBb AABB AaBB AaBb aaBb aabbaabb 高高 矮矮 例如：人体身高例如：人体身高例如：人体身高例如：人体身高第9页/共42页11若以若以若以若以100mmHg100mmHg100mmHg100mmHg为基础血压，为基础血压，为基础血压，为基础血压，A A A A和和和和B B B B可使血压增加可使血压增加可使血压增加可使血压增加10mmHg10mmHg10mmHg10mmHg，a a a a和和和和b b b b不改变血压不改变血压不改变血压不改变血压变变员员数数血压人人体体血血压压的的变变异异第10页/共42页12 人皮肤颜色的变异人皮肤颜色的变异白 中间 黑变员数第11页/共42页13 第二节、多基因遗传病第二节、多基因遗传病n n 一些常见的先天畸形和常见而病因复杂一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过的疾病，其发病率一般都超过1/10001/1000，疾，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循的发病率不遵循1/21/2或或1/41/4的规律，大约仅的规律，大约仅1%-10%1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（故称为多基因病（polygenic diseasepolygenic disease）。）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（遗传病（complex genetic diseasecomplex genetic disease）。）。第12页/共42页14例如：某些常见的多基因遗传病例如：某些常见的多基因遗传病n n人类的原发性高血压人类的原发性高血压n n糖尿病糖尿病n n冠状动脉病冠状动脉病 n n精神分裂症精神分裂症n n哮喘哮喘n n及某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊及某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）柱裂等）第13页/共42页15一、易感性、易患性与阈值一、易感性、易患性与阈值n n1.1.易感性易感性 在多基因遗传病中在多基因遗传病中,由于微效基因的由于微效基因的累加作用累加作用,使具有致病基因的个体有患病使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，的遗传基础，这种由多基因遗传基础决这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险定的患某种多基因遗传病的风险,称为易称为易感性感性 。所以，易感性所以，易感性 仅指个体的遗传基础。仅指个体的遗传基础。第14页/共42页162.2.易患性与发病阈值易患性与发病阈值 n n 多因多基因遗传病中，由于遗传基础多因多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，体是否易于患病，称为易患性称为易患性（liabilityliability）。n n 易患性的变异与多基因遗传性状一样，易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。或很低的都很少。第15页/共42页17 发病阈值发病阈值n n 当一个个体的易患性达到一定当一个个体的易患性达到一定限度限度，这，这个个体就要患病，这个限度即个个体就要患病，这个限度即阈值阈值（thresholdthreshold）。n n 阈值代表在一定条件下患病所必需的、阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。最低的易患基因的数量。n n 因此，易患性的变异在群体中的分布因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者小部分为患者 。n n 第16页/共42页18图图图图 表示易患性阈值和平均值距离与表示易患性阈值和平均值距离与表示易患性阈值和平均值距离与表示易患性阈值和平均值距离与 发病率的关系发病率的关系发病率的关系发病率的关系第17页/共42页19n n 多基因病的易患性阈值与平均值距多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。阈值越低，则群体发病率也越高。n n 反之，两者距离越远，其群体易患反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。率越低。n n 因此，可从群体发病率的高低计算因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。出阈值与平均值之间的距离。第18页/共42页20 二、遗传率二、遗传率 n n 遗传率（或遗传度，遗传率（或遗传度，heritabilityheritability）是指在多基因遗传病中，易患性的高低是指在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。n n 遗传率一般用百分率（遗传率一般用百分率（%）来表示。）来表示。第19页/共42页21n n 一种遗传病如果完全由遗传基础决定，一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是其遗传率就是100%100%，当然这种情况很少见。，当然这种情况很少见。在多基因病中，遗传率可高达在多基因病中，遗传率可高达70%-80%70%-80%，这这表明其遗传基础起着重要作用，而环境因表明其遗传基础起着重要作用，而环境因素的影响较小；遗传率为素的影响较小；遗传率为30%30%40%40%或更低，或更低，表明环境因素在决定发病上更为重要，遗表明环境因素在决定发病上更为重要，遗传因素的作用不显著。传因素的作用不显著。第20页/共42页22 三、多基因遗传病的特点，三、多基因遗传病的特点，n n综上所述，可见多基因病有如下特点：综上所述，可见多基因病有如下特点：n n1 1家族聚集倾向，家族聚集倾向，但无明显的遗传方式。但无明显的遗传方式。因为在系谱分析中，它们不符合单基因因为在系谱分析中，它们不符合单基因遗传方式，同胞中发病率远低于遗传方式，同胞中发病率远低于1/21/2或或1/41/4，既不符合常染色体显性和隐性遗传，既不符合常染色体显性和隐性遗传，也不符合也不符合X X连锁遗传，但这些疾病及其在连锁遗传，但这些疾病及其在子代的再发风险，确实表现出家族性集子代的再发风险，确实表现出家族性集倾向。倾向。第21页/共42页232 2随亲属级随亲属级别的降低别的降低，患，患者亲属发病风者亲属发病风险迅速下降，险迅速下降，在发病率低的在发病率低的疾病，这个特疾病，这个特点更为明显。点更为明显。第22页/共42页243 3近亲婚配近亲婚配n n近亲婚配时，子女患病风险增高，但近亲婚配时，子女患病风险增高，但不如常染色体隐性遗传显著，这可能不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累效应有关。与多因子的积累效应有关。第23页/共42页25发病率有种族差异发病率有种族差异 疾病名称疾病名称 群体发病率群体发病率 中国人中国人 美国人美国人n n脊柱裂脊柱裂 0.003 0.00250.003 0.0025n n无脑儿无脑儿 0.005 0.0020.005 0.002n n唇唇/腭裂腭裂 0.0017 0.0010.0017 0.001n n先天性畸形足先天性畸形足 0.008 0.015 0.008 0.015 n n先天性髋关节脱臼先天性髋关节脱臼 0.015 0.0070.015 0.007 第24页/共42页26 四、多基因病发病风险估计四、多基因病发病风险估计 1 1患者一级亲属再发风险与群体发病率关系患者一级亲属再发风险与群体发病率关系 在相当多的基因病中，其群体发病率为在相当多的基因病中，其群体发病率为（0.1%-1%0.1%-1%），遗传率为），遗传率为70708080。患者的一级。患者的一级亲属的发病率（亲属的发病率（f f）近似于群体发病的平方根，即）近似于群体发病的平方根，即 f=Pf=P 。这就是。这就是EdwardEdward公式。公式。例如例如,我国唇裂在人群中的发病率为我国唇裂在人群中的发病率为0.17%0.17%，遗传率为遗传率为76%76%，患者一级亲属的发病率，患者一级亲属的发病率 f f=0.17%4%0.17%4%。第25页/共42页27 如果群体发病率过高或过低，则上如果群体发病率过高或过低，则上述述EdwardEdward公式不适用。公式不适用。要了解一群体发病率、遗传率和患者要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。查出。如原发性高血压的群体发病率约为如原发性高血压的群体发病率约为6%6%，遗传率为，遗传率为62%62%，患者一级亲属的发病，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为风险从下图中即可查出约为16%16%。第26页/共42页28横坐标为群横坐标为群体发病率体发病率斜线为遗传斜线为遗传率率纵坐标为一纵坐标为一级亲属发病级亲属发病率率第27页/共42页292 2家庭中患病人数越多，发家庭中患病人数越多，发 病风险越高病风险越高n n基因的积累效应与再发风险一般而基因的积累效应与再发风险一般而论，一个家庭中患病人数越多时，意味着论，一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。例如一对夫妇已有一个唇再发风险越高。例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为裂患儿，再次生育的再发风险为4%4%，若又，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，这就是基因效但其易患性极为接近阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加应所致，再次生育的再发风险将增加2-32-3倍，即近于倍，即近于10%10%。第28页/共42页303 3病情严重程度与再发风病情严重程度与再发风险险n n 多基因病中基因的累加效应还表现多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重的患者在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。应地增高。第29页/共42页31 例例 如如n n 只有一侧唇裂的患者，其同胞的只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为再发风险为2.46%2.46%，n n 若一侧唇裂合并腭裂的患者，其若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为同胞的再发风险为4.21%4.21%，n n 而两侧唇裂合并腭裂的患者，其而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达同胞的再发风险则高达5.74%5.74%。第30页/共42页32唇唇裂裂合合并并腭腭裂裂的的患患者者第31页/共42页33性别与再发风险性别与再发风险当一种多基当一种多基因遗传病的因遗传病的群体发病率群体发病率有性别有性别 差差异时异时,表明表明不同性别的不同性别的易患性阈值易患性阈值不同不同第32页/共42页34群体发病群体发病率高的性率高的性别阈值别阈值低低，其后代，其后代发病风险发病风险低低，第33页/共42页35群体发病群体发病率低的性率低的性别阈值别阈值高高，其后代发其后代发病风险病风险高高。第34页/共42页36如如:先天性幽门狭窄患者，先天性幽门狭窄患者，n n男性发病率是女性的男性发病率是女性的5 5倍（男倍（男0.5%0.5%，女，女0.1%0.1%）。如为男性患者，儿子发病风险）。如为男性患者，儿子发病风险为为5.5%5.5%，女儿发病风险为，女儿发病风险为1.4%1.4%；相反，；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为如为女性患者，她儿子的发病风险为20%20%，女儿风险为，女儿风险为7%7%。第35页/共42页