糖尿病周围神经病变,南京会议——李焱教授

糖尿病神经病变的危害和防治 概概 述述主要内容主要内容目目 录录糖尿病神经病变的分类糖尿病神经病变的分类糖尿病神经病变危害糖尿病神经病变危害糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的发生机制糖尿病神经病变的发生机制一、概一、概 述述u定 义糖尿病神经病变（糖尿病神经病变（diabetic neuropathy，DN）是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障碍、造成神经缺血、缺氧，逐渐发生各种病理生碍、造成神经缺血、缺氧，逐渐发生各种病理生理改变而导致的神经系统损伤，病变可涉及全身理改变而导致的神经系统损伤，病变可涉及全身各部位的神经。各部位的神经。Andrew J.M.Boulton,MD,FRCP;Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association;DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 4,APRIL 2005糖尿病并发症的流行病学糖尿病并发症的流行病学对北京、上海、天津、重庆四地10家医院19912000年住院的3469例2型糖尿病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率：中国糖尿病杂志2014年8月第22卷第8期 Chin J Diabetes，August 2014,Vol，22,No.81991-2000年中华医学会糖尿病学会（CDS）对全国24496位住院糖尿病患者并发症调查数据：1型糖尿病神经病变患病率：44.9%2型糖尿病神经病变患病率：61.8%神经病变总发病率：60.3%1.中国糖尿病防治指南 2007版 2.杨文英 第十二次中华医学会糖尿病学分会全国学术会议发言糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的流行病学不同程度不同程度DSPN的患病率的患病率糖尿病前期即会发生神经病变糖尿病前期即会发生神经病变糖尿病前期即会发生神经病变糖尿病前期即会发生神经病变高血糖高血糖年龄糖尿病病程代谢控制的质量身高背景性和增值性视网膜病变的出现吸烟高密度脂蛋白胆固醇水平心血管疾病u 危 险 因 素二、分二、分 类类糖尿病神经病变糖尿病周围神经病变远端对称性多发性神经病变(DSPN)局灶性单神经病变非对称性的多发局灶性神经病变多发神经根病变糖尿病自主神经病变可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统12u糖尿病神经病变的分类糖尿病神经病变的分类2013版中国2型糖尿病防治指南三、发病机制三、发病机制 高糖毒性引起氧化应激的过程高糖毒性引起氧化应激的过程 常被认为是导致慢性并发症的主要机制常被认为是导致慢性并发症的主要机制生成AGE多元醇通路多元醇通路氨基己糖通路PKC激活氧化应激动脉粥样硬化脂肪过氧化作用白细胞附着泡沫细胞形成炎症过程内皮功能紊乱NO内皮缩血管肽-1血栓素-A2前列环素高凝状态纤溶过程凝固性血小板反应性高血糖高血糖慢性并发症抗氧化剂多元醇通路发生机制多元醇通路发生机制葡萄糖葡萄糖6-磷酸果糖磷酸果糖醛糖还原酶醛糖还原酶山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶山梨醇山梨醇磷酸己糖激酶磷酸己糖激酶血糖在生理浓度时，血糖在生理浓度时，醛糖还原酶（醛糖还原酶（AR)并不被激活并不被激活，葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环果糖二氧化碳二氧化碳NADPHNADPH(辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸磷酸）NADHNAD+NADP+NADP+(辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸）高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和，高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和，醛糖还原酶醛糖还原酶（AR）被激活）被激活，葡萄糖进入多元醇通路，葡萄糖进入多元醇通路糖尿病慢性并发症与多元醇通路糖尿病慢性并发症与多元醇通路葡萄糖山梨醇激活果糖山梨醇脱氢酶醛糖还原酶醛糖还原酶山梨醇蓄积渗透压升高组织和细胞损伤糖尿病慢性并发症肌醇丢失GSHNO消耗NADPH抗氧化应激氧化应激三磷酸肌醇甘油二酯Na+-K+-ATP酶细胞缺氧糖酵解障碍血糖升高中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Rem），2006年11月，第25卷，第11期多元醇通路的危害多元醇通路的危害多元醇通路多元醇通路间接激活二酞甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)信号通路细胞内NADPH耗竭肌醇代谢障碍影响中性粒细胞的功能,从而削弱细胞防卫功能。还原型谷胱甘肽(GSH)减少，使机体抗氧化的能力降低,易于受到氧化应激的损害。一氧化氮(NO)生成减少，而影响细胞的功能。造成血管舒张功能障碍和高凝状态形成。Na+-K+-ATP酶活性的降低，影响神经细胞膜功能。内皮细胞通透性增加，基底膜增厚和细胞外基质堆积，造成组织细胞损伤。中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Rem），2006年11月，第25卷，第11期糖尿病周围神经病变的病理改变糖尿病周围神经病变的病理改变Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维四、糖尿病神经病变的危害四、糖尿病神经病变的危害u糖尿病感觉神经病变的危害疼痛和感觉异常（感觉型最多见）疼痛和感觉异常（感觉型最多见）疼痛和感觉异常（感觉型最多见）疼痛和感觉异常（感觉型最多见）DPN以足部多见（96%），疼痛可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样等，其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短阵性或一过性至持续性疼痛,此外PDN具有夜间加重的特性，严重影响患者的睡眠质量温、痛觉的减退或缺失：烫伤、热水烧伤、足部温、痛觉的减退或缺失：烫伤、热水烧伤、足部外伤引起溃疡；外伤引起溃疡；关节位置觉和振动觉受损（骨折、跌倒等）；关节位置觉和振动觉受损（骨折、跌倒等）；u糖尿病运动神经病变的危害糖尿病运动神经病变的危害肌肉无力肌肉无力,感觉障碍相对较轻感觉障碍相对较轻四肢远端肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失四肢远端肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失n运动神经受损会引起肌肉、关节松弛，导致异常骨性突起或关节畸形，最终引起表皮磨损溃疡形成 Charcot关节病u糖尿病自主神经病变的危害糖尿病自主神经病变的危害n1、瞳孔 泪腺分泌障碍n2、心血管功能障碍n3、胃肠道功能紊乱n4、泌尿生殖系统n5、汗液分泌障碍五五、治治 疗疗一、控制血糖一、控制血糖2009年VADT研究(美国退伍军人研究)P=0.61新发外周神经病变发生率%强化降糖组(n=464)标准降糖组(n=498)N Engl J Med 2009;360:129-39.强化降糖治疗后，强化降糖治疗后，DPNDPN发生率仍然高达发生率仍然高达38%38%38%38%强化控制血糖，但强化控制血糖，但DPNDPN发生率仍高发生率仍高强化治疗组（n=80）标准治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等 Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358(6):580591.120082008年年STENO-2STENO-2研究研究 ，尽管进行强化综合干预，尽管进行强化综合干预*治疗，随访治疗，随访13.313.3年仍有年仍有55%55%外周神经病变和外周神经病变和49%49%自主神经病变进展自主神经病变进展发生率发生率综合干预综合干预,但神经病变仍进展但神经病变仍进展改善代谢紊乱改善代谢紊乱：针对：针对PKC通路、通路、多元醇通路多元醇通路、己糖胺通路及糖基、己糖胺通路及糖基化终末产物的药物化终末产物的药物补充神经生长因子补充神经生长因子：神经节苷神经节苷脂脂(GS)、维生素、维生素B等等神经组织神经组织缺血缺氧缺血缺氧神经生长因子缺乏神经生长因子缺乏 氧化应激氧化应激代谢异常代谢异常抗氧化抗氧化剂：-硫辛硫辛酸、酸、维生生素素C、维生素生素E等等改善微循改善微循环：前列腺素：前列腺素-1、钙拮抗拮抗剂及活血化瘀及活血化瘀类中中药等等二、针对发病机制的治疗二、针对发病机制的治疗醛糖还原酶抑制剂临床应用情况异常化合物治疗标靶随机临床状态多元醇通路醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇索比尼尔(Sorbinil)撤出(不良反应)托瑞司他(Tolrestat)撤出(不良反应)泊那司他(Ponalrestat)无效唑泊司他(Zopolrestat)撤出(疗效甚微)折那司他(Zenarestat)撤出(不良反应)利多司他(Lidorestat)撤出(不良反应)非达司他(Fidarestat)III期临床RanirestatIII期临床依帕司他(Epalrestat)上市销售通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。如醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。中国2型糖尿病防治指南（2013年版）指出：Ref:Dan Ziegler,Diabetes Care31(Suppl.2):S255-S261,2008唐林是国内首家上市销售的醛糖还原酶特异性抑制剂 ADAADA指南推荐指南推荐针对神经病变发病机制的治疗针对神经病变发病机制的治疗2011 Asian Association for the Study of Diabetes.J Diabetes Invest.2(1):33-42 AASDAASD指南推荐指南推荐Recentadvancesinthemanagementofdiabeticdistalsymmetricalpolyneuropathy 依帕司他作用机理依帕司他作用机理葡萄糖山梨醇激活果糖山梨醇脱氢酶醛糖还原酶30%醛糖还原酶抑制剂从疾病发生源头抑制多元醇通路，改善代谢紊乱从疾病发生源头抑制多元醇通路，改善代谢紊乱血糖升高Ref:中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Rem），2006年11月，第25卷，第11期降低胰岛素介导胰岛素介导的葡萄糖摄取的葡萄糖摄取Na/K-ATP的酶活性的酶活性依帕司他可显著减少细胞内山梨醇含量，有效抑制依帕司他可显著减少细胞内山梨醇含量，有效抑制山梨醇通路紊乱山梨醇通路紊乱11例饮食治疗的T2DM患者进行了2次75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），分别在试验前30min不给予或给予依帕司 他，评估高血糖时依帕司他对人红细胞山梨醇的短期效应不给予依帕司他给予依帕司他vs.不给予依帕司他，*P 0.05Kamon N et al.Horm Metab Res.1991 May;23(5):226-9.依帕司他降低山梨醇水平，显著升高肌醇水平依帕司他降低山梨醇水平，显著升高肌醇水平山梨醇浓度（nmol 106 细胞）肌醇（nmol106 细胞）021.510.5054321一项体外研究，调查了葡萄糖对正常人中性粒细胞多元醇通路和肌醇代谢的影响，以及高血糖时依帕司他和非达司他的疗效对照组40mmol葡萄糖40mmol 40mmol葡萄糖 葡萄糖+依帕司他 +非达司他对照组40mmol葡萄糖40mmol葡萄糖+依帕司他40mmol葡萄糖+非达司他Suzuki K et al.Diabet Med.1999 Jan;16(1):67-73.李红等李红等醛糖还原酶抑制剂治疗醛糖还原酶抑制剂治疗DPN的临床研究的临床研究J中国糖尿病杂志，中国糖尿病杂志，2007，15(11 国内一项研究，将国内一项研究，将158158例患者例患者 随机分为对照组和治疗随机分为对照组和治疗组，组，治疗组加用依帕司他治疗组加用依帕司他50 mg50 mg，每天，每天3 3次，饭前口服，连次，饭前口服，连续服用续服用1212周。周。肌电图示神经传导速度加快，肌电图示神经传导速度加快，ETET水平下降水平下降 。研究目的 醛糖还原酶抑制剂依帕司他（Epalrestat）治疗糖尿病周围神经病变长期临床效果及安全性的评价 ADCTADCT研究研究Hotta N,Akanuma Y,Kawamori R,et al.Long-Term Clinical Effects of Epalrestat,an Aldose Reductase Inhibitor,on diabetic peripheral neuropathy:the 3-year,multicenter,comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial.Diabetes Care.2006 Jul;29(7):1538-44.研究方案开放、多中心、随机试验采用极小化方法按照性别：年龄（20至40岁；40至65岁）；HbA1c（7.5和7.59%）；正中MNCV(40至50和 50m/s)进行分层随机选择。常规治疗+依帕司他50mg Tid常规治疗289例305例主要研究终点主要研究终点 3年治疗过程中正中运动神经传导速度（MNCV）的改变次要研究终点次要研究终点 对体内其他神经功能参数（正中运动神经F波最短潜伏期【MFWL】和震动感觉阈值【VPT】、心血管自主神经功能和主观症状评价）研究终点3 3年治疗过程中正中运动神经传导速度（年治疗过程中正中运动神经传导速度（MNCV）的改变）的改变三年治疗后与对照组相比，三年治疗后与对照组相比，p小于小于0.001Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544,2006主要研究终点主要研究终点VPT，p0.05MFWL，p0.001Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544,2006体内其他神经功能参数（正中运动神经F波最短潜伏期【MFWL】和震动感觉阈值【VPT】）次要研究终点次要研究终点依帕司他可改善神经病变的主观症状依帕司他可改善神经病变的主观症状Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544,2006P0.05P0.05*依帕司他对不同糖化水平患者均有效依帕司他对不同糖化水平患者均有效三年三年间依据依据HbA1C的水平依帕司他的水平依帕司他对正中正中MNCV的影响的影响Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544,2006血糖控制波动值血糖控制波动值HbA1C（%）基础值基础值第第1年年第第2年年第第3年年对照组（n=214）7.11.07.21.17.31.37.21.3依帕司他组(n=180)7.21.17.21.17.31.27.31.3在任何时间点两组间都没有显著差异在任何时间点两组间都没有显著差异依帕司他长期服用不会影响患者血糖水平依帕司他长期服用不会影响患者血糖水平Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544,2006 8080通过肝脏代谢，通过肝脏代谢，8 8经由肾脏代谢经由肾脏代谢依帕司他不良反应发生率依帕司他不良反应发生率摘自日本“依帕司他医药品会谈记录表”2007年6月修订版IF报道的依帕司他上市前后临床调查中副作用发生率数据不良反应发生率（%）不良反应总发生率不良反应总发生率1.4%【适 应 症】治疗并预防 糖尿病神经病变和微血管病变【剂型规格】片剂50mg【用法用量】成人通常每次50mg(1片)一日三次【疗 程】3个月处方信息处方信息三、对症治疗三、对症治疗 对症治疗，主要是神经痛的治疗目前不推荐卡马西平作为DPN神经痛的一线用药推荐新一代抗惊厥药，普瑞巴林和加巴喷丁 抗抑郁药：最常用阿米替林、度洛西汀和文拉法辛阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况 硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻 辣椒素可减少疼痛物质的释放 局部应用5的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状 痛性糖尿病神经病变痛性糖尿病神经病变(PDN)药物治疗一线治疗药物一线治疗药物一线药物联合治疗一线药物联合治疗加用二线药物加用二线药物若疼痛无明显缓解若疼痛无明显缓解若疼痛无明显缓解若疼痛无明显缓解一线药物有抗抑郁药、抗惊厥药一线药物有抗抑郁药、抗惊厥药 抗抑郁药主要有抗抑郁药主要有-三环类抗抑郁三环类抗抑郁药药(TCA)(TCA)阿米替林、丙咪嗪阿米替林、丙咪嗪5-HT5-HTNENE再摄取抑制剂再摄取抑制剂(SNRI)(SNRI)度洛西丁度洛西丁 -N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸受体拮抗剂天冬氨酸受体拮抗剂 抗惊厥药抗惊厥药 -加巴喷丁加巴喷丁 -普瑞巴林普瑞巴林二线药物主要有：阿片类二线药物主要有：阿片类其他辅助用药：其他辅助用药：-辣椒素乳膏辣椒素乳膏 -硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(消心痛消心痛)喷剂、喷剂、-利多卡因胶等利多卡因胶等 痛性糖尿病神经病变的诊断与治疗，国际内分泌与代谢杂志，痛性糖尿病神经病变的诊断与治疗，国际内分泌与代谢杂志，2013,5胃肠植物神经病变的治疗胃肠植物神经病变的治疗 -胃轻瘫、上腹胀、胃排空障碍、食道返流等症状可给予甲胃轻瘫、上腹胀、胃排空障碍、食道返流等症状可给予甲氧氯普胺氧氯普胺(胃复安胃复安)、多潘立酮、多潘立酮(吗叮林吗叮林)或普瑞博思服用，通或普瑞博思服用，通过刺激肠肌层神经丛，促进胃肠动力。过刺激肠肌层神经丛，促进胃肠动力。-腹泻者要注意饮食卫生，防止肠道菌群失调，可用地芬诺腹泻者要注意饮食卫生，防止肠道菌群失调，可用地芬诺酯，同时加用维生素制剂或微生态调节剂。酯，同时加用维生素制剂或微生态调节剂。-便秘者可试用胃肠促动力药及中药缓泻药物如麻仁丸、通便秘者可试用胃肠促动力药及中药缓泻药物如麻仁丸、通便灵等；便灵等；多汗的治疗多汗的治疗可用抗胆碱能药物，如苯海索、普鲁本辛、东莨菪碱等可用抗胆碱能药物，如苯海索、普鲁本辛、东莨菪碱等泌尿生殖系统神经功能障碍的治疗泌尿生殖系统神经功能障碍的治疗 -低张力膀胱：低张力膀胱：采取定时排尿并按摩下腹局部帮助排尿；应用促进膀胱收缩的药物（氨甲酰甲胆碱）或使用降低膀胱出口阻力的药物（1阻滞剂）。-对严重排尿障碍尿潴留对严重排尿障碍尿潴留：可用针灸、按摩或新斯的明0.5mg注射，必要时导尿、留置导尿或膀胱造瘘以利引流，并防止和及时处理泌尿系感染。-勃起功能障碍：勃起功能障碍：口服选择性磷酸二酯酶磷酸二酯酶5 5抑制剂是一线用药抑制剂是一线用药。如果雄激素降低，可给予适当补充，并经常加强心理治疗。必要时可选用万艾可，亦可海绵体内注射血管活性药物、真空负压勃起系统或者施行阴茎假体手术。四、预防四、预防2010年年ADA指南中糖尿病周围神经病变更改带给指南中糖尿病周围神经病变更改带给糖尿病神经病变治疗的思考糖尿病神经病变治疗的思考糖尿病神经病变早发现，早治疗糖尿病神经病变早发现，早治疗神经损伤在糖尿病神经病变的亚临床阶段就已出现，应重视糖尿病神经病变患者进行早期治疗，以使早期神经病变恢复正常临床阶段亚临床神 经 损 伤20142014年年ADAADA糖尿病医学诊疗标准更新亮点糖尿病医学诊疗标准更新亮点新扩增的糖尿病神经病变部分：新扩增的糖尿病神经病变部分：更详细地介绍了各种治疗方法及其局限性；更详细地介绍了各种治疗方法及其局限性；鼓励医生坚持督促患者长期服药确保药物发挥作用鼓励医生坚持督促患者长期服药确保药物发挥作用尝试应用不同药物及药物组合采用个体化方案进行尝试应用不同药物及药物组合采用个体化方案进行治疗治疗l糖尿病神经病变糖尿病神经病变糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其性并发症之一，其发病高，有多种危险因素，发病机发病高，有多种危险因素，发病机制复杂且临床表现复杂。制复杂且临床表现复杂。l治疗治疗DN的现有方法主要包括病因治疗、针对发病机制的现有方法主要包括病因治疗、针对发病机制的治疗及对症治疗。的治疗及对症治疗。l依帕司他是唯一的一种新型醛糖还原酶依帕司他是唯一的一种新型醛糖还原酶AR非竞争性抑非竞争性抑制剂，其能有效抑制多元醇通路，同时促进神经生长制剂，其能有效抑制多元醇通路，同时促进神经生长因子表达，改善神经传导速度，是糖尿病神经病变的因子表达，改善神经传导速度，是糖尿病神经病变的全程和基础用药。全程和基础用药。小小 结结谢谢 谢！谢！