药物代谢动力学

第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学(pharmacokinetics) 学 习 目 标 掌 握 首 过 消 除 、 药 酶 诱 导 剂 、 药 酶 抑 制 剂 、 常 用量 、 治 疗 量 、 半 衰 期 的 概 念 及 在 临 床 用 药 护 理 中 的意 义 。 理 解 肠 肝 循 环 、 量 效 关 系 、 肝 药 酶 的 概 念 及 在 临床 用 药 护 理 中 的 意 义 。 了 解 生 物 利 用 度 、 时 量 关 系 和 时 效 关 系 的 概 念 。第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 l药 物 代 谢 动 力 学 ：l 研 究 机 体 对 药 物 的 处 置 过 程 及 血 药 浓度 随 时 间 而 变 化 的 规 律 科 学 。 包 括 机 体 对药 物 的 吸 收 、 分 布 、 生 物 转 化 和 排 泄 等 过程 。第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学第 一 节 药 物 的 跨 膜 转 运第 二 节 药 物 的 体 内 过 程第 三 节 药 物 代 谢 动 力 学 的 一 些 基 本概 念 和 参 数 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学第 一 节 药 物 的 跨 膜 转 运 一 、 被 动 转 运 （ passive transport）概 念 ： 是 指 药 物 分 子 顺 着 生 物 膜 两 侧 的 浓 度 差 ， 从 高浓 度 侧 向 低 浓 度 侧 扩 散 转 运 ， 又 称 顺 梯 度 转 运 。特 点 ： 不 需 消 耗 能 量 、 不 需 要 载 体 、 各 药 之 间 无 抑 制， 饱 和 现 象 转 运 速 度 与 膜 两 侧 的 浓 度 差 成 正 比 。 大 部 分 药 物 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 方 式 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学影 响 因 素 ：分 子 量 ： 小 易 通 过脂 溶 性 ： 大 易 通 过解 离 度 ： 小 易 通 过 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学解 离 度 对 药 物 跨 膜 转 运 的 影 响 弱 酸 性 药 物 在 pH值 低 的 酸 性 环 境 如 胃 液 中 ， 解 离 度 小 ， 极性 小 ， 脂 溶 性 大 ， 易 通 过 生 物 膜 。 故 ： 弱 酸 性 药 物 在 胃 液 中 易 吸 收 。 中 毒 时 可 用 弱 碱 性 溶 液洗 胃 ， 可 使 胃 内 残 留 弱 酸 性 药 物 不 易 继 续 吸 收 ； 尿 液 碱 化 可 使肾 小 管 中 的 弱 酸 性 药 物 不 易 被 重 吸 收 ， 促 进 排 泄 。 弱 碱 性 药 物 与 弱 酸 性 药 物 相 反 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学二 、 主 动 转 运 （ active transport）概 念 ： 是 指 药 物 分 子 能 逆 着 生 物 膜 两 侧 的 浓 度 梯 度 ， 从 低 浓度 一 侧 向 高 浓 度 一 侧 转 运 。特 点 ： 需 要 载 体 （ 或 酶 ） 、 耗 能 量 、 有 饱 和 现 象 和 竞 争 性 抑制 现 象 。 EG： Na + 转 细 胞 外 、 K+ 转 细 胞 内 碘 进 入 甲 状 腺 泡 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学第 二 节 药 物 的 体 内 过 程 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 吸 收 Absorption 分 布 Distribution 转 化 Metabolism 排 泄 Excretion药 物 的体 内 过 程 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学一 、 药 物 的 吸 收 概 念 ： 药 物 从 给 药 部 位 进 入 血 液 循 环 的 过 程称 为 吸 收 （ absorption） 。特 点 ： 大 多 数 被 动 转 运 吸 收 快 显 效 快 吸 收 多 效 果 好 影 响 因 素 ：1理 化 性 质 ： 脂 溶 性 、 酸 碱 性 、 分 子 量2给 药 途 径 药 物 剂 型 3吸 收 环 境 :毛 细 血 管 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学（ 一 ） 吸 收 部 位 及 特 点 1 口 服 给 药 ： 这 是 最 常 用 的 给 药 方 法 。 吸 收 部 位主 要 在 小 肠 （ PH4.8-8.2） 。 首 过 消 除 ： 由 胃 肠 道 吸 收 的 药 物 ， 经 门 静 脉 进 入肝 脏 ， 有 些 药 物 首 次 通 过 肝 脏 时 即 被 转 化 灭 活 ， 使 进入 体 循 环 的 药 量 减 少 ， 药 效 降 低 ， 这 种 现 象 称 为 首 过消 除 。 首 过 消 除 (First pass eliminaiton) 代 谢 代 谢粪 作 用 部 位 检 测 部 位肠 壁 门 静 脉药 物 经 肝 静 脉入 全 身 循 环上 腔 静 脉药 物 经 肝 门 静脉 入 肝 脏小 肠 吸 收 药 物 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学（ 一 ） 吸 收 部 位 及 特 点 2 舌 下 给 药 ： 舌 下 黏 膜 血 流 丰 富 ， 但 吸 收 面 积较 小 ， 适 用 于 脂 溶 性 较 高 ， 用 量 较 小 的 药 物 。 此 法 吸收 迅 速 ， 给 药 方 便 ， 且 可 避 免 首 过 消 除 。 EG： 硝 酸 甘 油 3 直 肠 给 药 ： 药 物 经 肛 门 灌 肠 或 使 用 栓 剂 置 入 直肠 或 结 肠 ， 由 直 肠 或 结 肠 黏 膜 吸 收 ， 起 效 快 ， 也 可 避开 首 过 消 除 。 小 儿 常 用 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 4 皮 下 或 肌 肉 组 织 的 吸 收 与 局 部 组 织 血 流 量 和 药 物 制 剂 有 关 。皮 下 ： 水 溶 性 强 ， 1-2ml 刺 激 性 药 物 禁 用肌 肉 ： 1-5ml 水 溶 液 、 油 溶 液 、 混 悬 液 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学5 皮 肤 、 黏 膜 和 肺 泡 的 吸 收 EG： 腰 痛 贴 硝 酸 甘 油 透 皮 贴 防 夜 间 心 绞 痛 安 乃 近 滴 鼻 治 疗 小 儿 高 热 麻 醉 乙 醚 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学6.静 脉 注 射 或 者 静 脉 滴 注 无 吸 收 过 程 ， 药 物 准 确 迅 速 ， 立 即 起 效 常 用 部 位 手 背 、 足 背 、 头 皮 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学肌 内 注 射 和 皮 下 注 射 给 药 途 径 与 吸 收 速 率静 滴 吸 入 舌 下 、 直 肠 肌 内 皮 下 口 服 皮 肤第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学二 、 药 物 的 分 布 概 念 ： 药 物 从 血 液 循 环 向 组 织 器 官 转 运的 过 程 称 为 药 物 的 分 布 （ distribution） 。特 点 ： 分 布 不 均 匀 不 同 步 主 动 转 运 的 药 物 集 中 在 特 定 器 官 砷 -头 发 肝 脏 碘 -甲 状 腺 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学二 、 药 物 的 分 布影 响 药 物 分 布 的 因 素 ：1.药 物 的 理 化 性 质 和 体 液 的 pH值分 子 量 、 脂 溶 性弱 酸 性 药 在 细 胞 外 解 离 多 ， 不 易 进 入 细 胞 内 ， 弱 碱 性 药 易进 入 细 胞 内 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学二 、 药 物 的 分 布影 响 药 物 分 布 的 因 素 ：2.药 物 与 血 浆 蛋 白 结 合结 合 是 可 逆 的 ； 结 合 型 和 游 离 型 动 态 平 衡暂 时 失 去 了 药 理 活 性 ； 药 物 不 被 代 谢 ， 暂 时 储 存 起 来分 子 大 限 制 其 转 运 ；药 物 之 间 竞 争 抑 制 饱 和 现 象 增 加 药 量 后 离 子 形 药 物 增 多 EG： 临 床 需 要 同 时 使 用 蛋 白 结 合 率 高 的 药 物 药 注 意 剂 量 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学二 、 药 物 的 分 布影 响 药 物 分 布 的 因 素 ：3.药 物 与 组 织 的 亲 和 力4.组 织 、 器 官 血 流 量5.体 内 特 殊 屏 障 血 -脑 脊 液 屏 障 脂 溶 性 高 、 非 解 离 型 、 分 子 量 小胎 盘 屏 障 通 透 性 大血 眼 屏 障 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学三 、 药 物 的 代 谢 (一 )概 念 ： 药 物 在 体 内 经 过 某 些 酶 的 作 用 ， 使其 化 学 结 构 发 生 改 变 被 称 为 药 物 的 生 物 转 化 （biotransformation） 或 药 物 的 代 谢 （ matabolism） 。 药 物 代 谢 的 主 要 器 官 是 ： 肝 脏 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学三 、 药 物 的 代 谢(二 )药 物 代 谢 的 方 式 相 反 应 药 物 的 氧 化 、 还 原 、 水 解 反 应 ， 大 部 分 药物 失 去 活 性 ； 少 部 分 活 性 增 强 ， 形 成 毒 性 代 谢 产 物 。 相 反 应 结 合 反 应 ， 药 物 及 代 谢 产 物 在 酶 的 作 用 下， 与 内 源 性 物 质 结 合 成 无 活 性 、 极 性 高 的 代 谢 产 物 排 泄出 体 外 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学(三 )生 物 转 化 的 酶 大 多 数 药 物 的 生 物 转 化 在 肝 中 进 行 。 1.特 异 性 酶 eg 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 。 2.非 特 异 性 酶 :主 要 指 肝 脏 微 粒 体 混 合 功 能 酶 系 统 ， 此 酶 系统 可 转 化 数 百 种 化 合 物 ， 是 促 进 药 物 转 化 的 主 要 酶 系 统 ， 又 称其 为 肝 药 酶 。 特 点 ： 选 择 性 差 活 性 低 ， 单 位 时 间 内 代 谢 底 物 较 少 个 体 差 异 性 大 酶 诱 导 剂 ： 可 被 某 些 药 物 诱 生 而 增 加 活 性 酶 抑 制 剂 ： 可 被 某 些 药 物 抑 制 而 降 低 活 性 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学四 、 药 物 的 排 泄 概 念 :药 物 自 体 内 以 原 形 药 或 代 谢 产 物 经 排 泄 器官 或 分 泌 器 官 排 出 体 外 的 过 程 ， 称 为 药 物 的 排 泄 （excretion） 。 肾 是 主 要 排 泄 器 官 胆 道 肠 道 、 肺 ， 乳 腺 、 唾 液 腺 、汗 腺 及 泪 腺 等 也 可 排 泄 某 些 药 物 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学四 、 药 物 的 排 泄 (一 )肾 排 泄1.方 式 :肾 小 球 滤 过 和 肾 小 管 分 泌2.肾 小 管 重 吸 收 的 多 少 与 药 物 的 脂 溶 性 、 解 离 度 、 尿 液 的 pH值 有 关 弱 酸 性 药 物 在 碱 性 尿 液 中 解 离 增 多 ， 重 吸 收 减 少 ； 在 酸 性尿 液 中 解 离 减 少 ， 重 吸 收 增 多 。 弱 碱 性 药 物 与 之 相 反 。 药 物 在 肾 小 管 内 随 尿 液 的 浓 缩 其 浓 度 逐 渐 升 高 ,肾 功 能 不全 时 ， 应 禁 用 或 慎 用 对 肾 有 损 害 的 药 物 。3.由 肾 小 管 主 动 分 泌 排 泄 ， 相 互 间 有 竞 争 性 抑 制 现 象 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学四 、 药 物 的 排 泄 (二 )胆 汁 排 泄 肠 肝 循 环 （ enteral - hepato circulation） :是 指自 胆 汁 排 入 十 二 指 肠 的 结 合 型 药 物 ， 在 肠 中 经 水 解 后再 吸 收 的 过 程 。 EG:红 霉 素 、 四 环 素 、 利 福 平 (三 )其 他 排 泄 途 径 : 乳 汁 弱 碱 性 脂 溶 性 强 唾 液 、 肺 、 汗 某 人 过 量 服 用 苯 巴 比 妥 （ 酸 性药 ） 中 毒 ， 有 何 办 法 加 速 脑 内 药 物排 至 外 周 ， 并 从 尿 内 排 出 ？问 题 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学第 三 节 药 物 代 谢 动 力 学 的 一 些基 本 概 念 和 参 数 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学一 、 时 量 关 系 和 时 效 关 系 时 量 关 系 ： 是 指 时 间 与 体 内 药 量 或 血 药 浓 度 的关 系 ， 也 就 是 随 时 间 的 变 化 体 内 药 量 或 血 药 浓 度 变化 的 动 态 过 程 。 时 效 关 系 ： 是 指 时 间 与 作 用 强 度 的 关 系 ， 即 药物 的 作 用 强 度 随 时 间 变 化 的 动 态 变 化 过 程 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 血 药 浓 度 峰 值平均血药浓 度 达 峰 时 间 持 续 期潜 伏 期 残 留 期 最 低 有 效 浓 度时 间 作用强 度 治疗范 围 最 低 中 毒 浓 度 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学二 、 药 物 的 消 除 动 力 学 1 恒 比 消 除 ： 即 单 位 时 间 内 体 内 药 量 以 恒 定 比例 消 除 ， 又 称 一 级 动 力 学 消 除 。 大 多 数 药 物 在 治 疗 量时 的 消 除 ， 呈 恒 比 消 除 。 量 不 恒 定 t1/2 不 变 线 性 消 除 2 恒 量 消 除 ： 即 单 位 时 间 内 体 内 药 量 以 恒 量 消除 ， 又 称 零 级 动 力 学 消 除 。 机 体 消 除 功 能 低 下 或 用 药 剂量 超 过 机 体 最 大 消 除 能 力 时 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学三 、 药 物 半 衰 期 药 物 的 半 衰 期 （ half life time， t1/2） ： 一 般 是指 血 浆 半 衰 期 ， 即 血 浆 药 物 浓 度 下 降 一 半 所 需 要 的时 间 。 意 义 ： 药 物 分 类 的 依 据 短 效 -中 效 -长 效 可 确 定 给 药 间 隔 时 间 可 预 测 药 物 达 稳 态 血 药 浓 度 的 时 间 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学半 衰 期 数 一 次 给 药 连 续 恒 速 恒 量 给 药后 体 内 蓄 积 药 量（ %）消 除 药 量 （ %） 体 存 药 量 （ %） 1 50 50 50 2 75 25 75 3 87.5 12.5 87.5 4 93.8 6.2 93.8 5 96.9 3.1 96.9 6 98.4 1.6 98.4 7 99.2 0.8 99.2 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学四 、 稳 态 血 药 浓 度 以 半 衰 期 为 给 药 间 隔 时 间 ， 恒 量 恒 速 给 药 后 ，体 内 药 量 逐 渐 累 积 ， 约 经 5个 半 衰 期 ， 血 药 浓 度 基本 达 稳 态 水 平 ， 此 称 为 稳 态 血 药 浓 度 或 坪 值 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 1 2 3 4 5 6 时 间 （ t1/2）A： 剂 量 D， 间 隔 t1/2 B： 首 次 剂 量 2D， 间 隔 t1/2 血药浓度 B 稳 态 血 药 浓 度 最 小 中 毒 浓 度 50% 75% 87.5% 93.8% 96.9% 98.4%最 低 有 效 浓 度 A 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学五 、 生 物 利 用 度 生 物 利 用 度 （ bioavailability， F） ： 是 指 非 血管 给 药 时 ， 药 物 制 剂 实 际 吸 收 进 入 血 液 循 环 的 药 量占 所 给 总 药 量 的 百 分 率 ， 用 F表 示 ： F=A/D 100A： 进 入 血 液 循 环 的 药 量D： 实 际 给 药 量 %100AUC量药静注 AUC口服等量药=(%)绝对生物利用度 物 后等 物 后 100% AUC标准制剂AUC待测=(%)利用度相对 制 剂生 物第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 五 、 生 物 利 用 度 意 义 ：1 是 评 价 药 物 吸 收 率 、 药 物 制 剂 质 量 或 生 物 等 效 性 的 重要 指 标2 绝 对 生 物 利 用 度 可 用 于 评 价 同 一 药 物 不 同 途 径 给 药 的吸 收 程 度3 相 对 生 物 利 用 度 可 用 于 评 价 药 物 剂 型 对 吸 收 率 的 影 响， 可 反 映 不 同 厂 家 同 一 种 制 剂 或 同 一 厂 家 的 不 同 批 号 药 品的 吸 收 情 况 4 反 映 药 物 吸 收 速 度 对 药 效 的 影 响 ， 同 一 药 物 的 不 同 制剂 AUC相 等 时 ， 吸 收 快 的 血 药 浓 度 达 峰 时 间 短 且 峰 值 高 。 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学思 考 题 1 简 述 药 物 半 衰 期 、 坪 值 、 首 过 消 除 、 肠 肝 循 环在 临 床 护 理 用 药 中 的 意 义 。 2 举 例 说 明 尿 液 的 pH值 对 药 物 排 泄 的 影 响 。 3 药 物 体 内 过 程 的 特 点 对 制 订 和 实 施 合 理 的 给 药方 案 的 临 床 意 义 是 什 么 ？