肿瘤免疫治疗新进展.ppt

肿 瘤 免 疫 治 疗 新 进 展 从 2011年 的 诺 贝 尔 医 学 奖 说 起 2011 年 10 月 3 日 美 国 洛 克 菲 勒 大 学教 授 Ralph M. Steinman 因 “ 发 现 树突 状 细 胞 及 其 在 获 得 性 免 疫 中 的 作 用 ”奖 得 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 。 免 疫 治 疗 成 为 继 手 术 、 放 疗 和 化 疗 后 又 一 种 重 要 的 抗 肿 瘤 治 疗 手 段 。美 国 科 学 杂 志 将 “肿 瘤 免 疫 疗 法 ”作 为 2013年 六 大 科 学 领 域 最 值 得关 注 的 领 域 之 一目 前 树 突 状 细 胞 疫 苗 治 疗 已 经 广 泛 进 入 临 床 应 用 ， 治 疗 乳 腺 癌 、 肺 癌 、 消 化 道 肿 瘤 、 前 列腺 癌 、 肾 癌 和 恶 性 黑 色 素 瘤 等 的 临 床 研 究 超 过 200项 。The U. S. National Institutes of Health. DC VaccineEB/OL.2012-09-18. http;/clinicaltrials 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 发 展 的 不 同 阶 段 及 重 要 里 程 碑 近 几 年 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 大 幅 进 展 主 要 得 益 于对 肿 瘤 生 物 学 及 免 疫 学 原 则 的 理 解 肿 瘤 细 胞 免 疫 逃 逸 的 原 因 ：肿 瘤 细 胞 通 过 抗 原 修 饰 降 低 免 疫 原 性MHC- 分 子 和 抗 原 加 工 处 理 关 键 分 子 表 达 下调 或 异 常 ， 造 成 T细 胞 对 肿 瘤 识 别 能 力 降 低肿 瘤 细 胞 B7家 族 共 刺 激 分 子 表 达 降 低 ， 使 T细 胞 识 别 耐 受肿 瘤 细 胞 高 表 达 抑 制 性 因 子肿 瘤 细 胞 高 表 达 导 致 淋 巴 细 胞 失 能 死 亡 的 配 体分 子 （ 如 ： PD-1） ； 上 调 抑 制 性 受 体 （ 如 ：CTLA-4）肿 瘤 浸 润 调 节 性 T细 胞 （ Treg） 和 髓 系 抑 制 性细 胞 （ MDSC） ， 利 用 过 表 达 免 疫 抑 制 因 子 和 分子 ， 削 弱 T细 胞 的 功 能 或 致 其 凋 亡 Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36 各 种 肿 瘤 免 疫 治 疗 均 围 绕 着 如 何 解 决 肿 瘤 对 免 疫 的 抑 制 及 逃 脱 T细 胞 免 疫 监 视 而 展 开 消 除 肿 瘤 细 胞 逃 逸 是 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 框 架 策 略肿 瘤逃 逸促 进 细 胞 免 疫功 能 强 化 T细 胞 识 别 能力 消 除 肿 瘤 细 胞 对 T 细 胞 抑 制 性 因 素 Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36 细 胞 因 子 的 免 疫 治 疗 进 展（ 非 特 异 性 免 疫 治 疗 ） PEG-IFN-2b用 于期 黑 色 素 瘤 术 后 辅 助 治 疗期 临 床 EORTC 18991接 受 全 淋 巴 结 切 除 术 后 的期 黑 色 素 瘤 患 者（ n=1256） 观 察 组 (n=629)1:1随 机 疗 程 5年 （ 若 治 疗 期 间 患 者 可 保 持 ECOG PS评 分 0-1 ）主 要 研 究 终 点 ： RFS（ 无 复 发 生 存 期 ）次 要 研 究 终 点 ： DMFS（ 无 远 端 转 移 生 存 期 ） 、 OS（ 总 生 存 期 ） 、 HRQOL（ 健 康 相 关 生 活 质 量 ） Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 开 放 性 、 多 中 心 、 随 机 对 照 研 究 PEG-IFN-2b组（n=627）诱 导 期 ： 皮 下 注 射 6g/kg/wk， 8周 ； 维 持 期 ： 3 g/kg/wk 长 期 随 访 结 果 （ 中 位 随 访 时 间 7.6年 ） RFS Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 长 期 随 访 结 果 （ 中 位 随 访 时 间 7.6年 ） 亚 组 分 析黑 色 素 瘤-N1期 患 者 Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. PEG-IFN-2b辅 助 治 疗 带 来 的 获 益 在 黑 色 素 瘤-N1期 患 者 中 更 明 显 ， 中 位 RFS： 6.4 vs. 3.7 长 期 随 访 结 果 （ 中 位 随 访 时 间 7.6年 ） 亚 组 分 析 -N1期 溃 疡 性 黑 色 素 瘤 患 者 Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 亚 组 分 析 显 示 ：-N1期 溃 疡 性 黑 色 素 瘤 患 者 接 受 PEG-IFN-2b辅 助 治 疗 ， RFS、 DMFS、 OS延 长 ， 具 有 最 大 获 益 。PEG-IFN-2b观察组中 位 RFS（年 ） 2.7 1.7 PEG-IFN-2b观察组中 位 MDFS（年 ） 4.0 2.3 长 期 随 访 结 果 （ 中 位 随 访 时 间 7.6年 ） 亚 组 分 析 -N1期 溃 疡 性 黑 色 素 瘤 患 者 Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. PEG-IFN-2b观察组中 位 OS（年 ） N/R 3.6亚 组 分 析 显 示 ：-N1期 溃 疡 性 黑 色 素 瘤 患 者 接 受 PEG-IFN-2b辅 助 治 疗 ， RFS、 DMFS、 OS延 长 ， 具 有 最 大 获 益 。 基 于 EORTC 18991随 访 3.8年 的 数 据 结 果 ， FDA已 于2011年 3月 29日 批 准 PEG-IFN-2b用 于期 黑 色 素 瘤手 切 除 后 的 辅 助 治 疗 。 Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8. 肿 瘤 抗 体 治 疗 的 进 展 近 20 多 年 来 单 克 隆 抗 体 已 在 肿 瘤 治 疗 领 域 得 到 广 泛 应 用单抗名称治疗靶点适应症RituximabCalicheamicinAlemtuzumabTrastuzumab CetuximabBevacizumabIbritumomab tiuxetanTositumomab CD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y标记抗CD20131I标记抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓样白血病慢性B细胞白血病乳腺癌晚期结直肠癌转移性结直肠癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤早 期 获 得 批 准 用 于 临 床 的 抗 肿 瘤 单 克 隆 抗 体 T细 胞 免 疫 调 节 的 抗 体 治 疗解 除 T细 胞 抑 制 的 免 疫 抑 制 治 疗 得 到 人 们 的 重 视 Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 以 CTLA-4和 PD-1（ 及 PD-L1， 细 胞 程 序 性 死 亡 配 体 1） 等 为 靶 点 ， 阻 断 抑 制 性 信 号 通路 ， 以 解 除 T细 胞 抑 制 的 免 疫 抑 制 治 疗 得 到 人 们 的 重 视 。 CTLA-4： 细 胞 毒 性 T淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4PD-1： 程 序 性 细 胞 死 亡 蛋 白 1； PD-L1： 细 胞 程 序 性 死 亡 配 体 1 CTLA-4是 T细 胞 上 的 一 种 跨 膜 受 体 ，与 CD28 共 同 享 有 B7 分 子 配 体 。 CTLA-4 与 B7分 子 结 合 后 诱 导 T细 胞 无 反 应 性 ，参 与 免 疫 反 应 的 负 调 节 。PD-1和 配 体 分 子 B7-H1结 合 可 以 在体 外 导 致 T细 胞 死 亡 、 抑 制 增 殖 和 分泌 某 些 细 胞 因 子 ， B7-H1在 T细 胞 活 化的 过 程 中 作 为 负 性 共 刺 激 分 子 存 在 ，诱 导 CTL凋 亡 是 其 介 导 肿 瘤 逃 逸 的 主要 机 制 。 增 加 T细 胞 应 答 的 已 知 多 种 靶 点 Ipilimumab （ CTLA-4抗 体 ） 治 疗 不 可 手 术 切 除 的 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤复 治 患 者 的期 临 床 试 验随 机 、 双 盲 、 期 临 床 试 验 ， 纳 入 的 受 试 者 来 北 美 、 南 美 、 欧 洲 及 非 洲 的 13个 国 家 125个 中 心 。 Ipilimumab ： 静 脉 滴 注 3mg /kg; gp100 ： 皮 下 注 射 ， 2mg /kg主 要 研 究 终 点 ： OS次 要 研 究 终 点 ： ORR、 应 答 持 续 时 间 、 PFS、 安 全 性 Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. Ipilimumab治 疗 不 可 手 术 切 除 的 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 复 治 患 者显 著 延 长 总 生 存 期 达 10个 月 Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. Ipilimumab治 疗 不 可 手 术 切 除 的 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 复 治 患 者Ipilimumab单 药 组 的 客 观 缓 解 率 达 10.9%疗 效 评 估 ： Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. （ 月 ）中 位 PFS Ipilimumab治 疗 不 可 手 术 切 除 的 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 复 治 患 者安 全 性 分 析 Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82. 药 物 治 疗 引 起 的 最 常 见 不 良 事 件 是 irAE(免 疫 相 关 不 良 事 件 )。研 究 中 的 irAE最 常 见 的 是 皮 肤 和 胃 肠 道 症 状 。 2-5度 的 irAE一 般 发 生 于 诱 导 期 （ 最 初 12周 ） 。 大 部 分 的 3/4度 irAE可 以 通 过 密 切 监 测 和 使 用 皮 质 类 固 醇得 到 缓 解 。 诱 导 期 的 irAE的 中 位 缓 解 时 间 约 为 6周 （ 2-4度 irAE ） 和 8周 （ 3/4度 irAE ） ， 大 部 分 2-4度 irAE可 在 12周 内 得 到 缓 解 。 Ipilimumab治 疗 不 可 手 术 切 除 的 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 复 治 患 者 的期临 床 试 验 研 究 总 结o抗 CTLA -4 单 克 隆 抗 体 Ipilimumab 在 晚 期 黑 色 素 瘤 的 治 疗 中 取 得 了 历史 性 的 突 破 ， 这 是 首 个 临 床 研 究 实 质 性 地 改 善 了 晚 期 黑 色 素 瘤 患 者 的总 生 存 期 。o基 于 此 项 研 究 ， Ipilimumab于 2011被 FDA 批 准 用 于 治 疗 转 移 性 黑 色素 瘤 患 者 ， 同 年 被 EMA批 准 用 于 治 疗 复 治 的 晚 期 黑 色 素 瘤 患 者 。oirAE大 部 分 可 以 通 过 密 切 监 测 和 使 用 皮 质 类 固 醇 得 到 控 制 。 Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21 Ipilimumab联 合 DTIC（ 达 卡 巴 嗪 ） 治 疗 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 初 治 患 者的期 临 床 试 验 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.主 要 研 究 终 点 ： OS次 要 研 究 终 点 ： PFS、 ORR、 DCR、 治 疗 缓 解 时 间 （ Time to response） 、 缓 解 持 续 时 间（ Duration of response） 、 安 全 性 。Ipilimumab： 10 mg /kg； 达 卡 巴 嗪 ： 850mg/m2 国 际 性 、 随 机 、 双 盲 对 照期 临 床 试 验 Ipilimumab联 合 DTIC治 疗 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 初 治 患 者显 著 改 善 生 存 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. Ipilimumab联 合 DTIC治 疗 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 初 治 患 者有 效 持 续 时 间 更 长 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. 中 位 缓 解 持 续 时 间 (Duration of response) （ 月 ）Ipilimumab+DTIC（ n=250） DTIC(n=252) P值CR 16% 0.8%PR 13.6% 9.5%SD 18.0% 19.8%ORR 15.2% 10.3% P=0.09疾 病 控 制 率 33.2% 30.2% P=0.41 Ipilimumab联 合 DTIC治 疗 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 初 治 患 者安 全 性 结 果 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. Ipilimumab联 合 DTIC治 疗 III 期 或 IV 期 黑 色 素 瘤 初 治 患 者的期 临 床 试 验 研 究 总结 oIpilimumab和 DTIC 联 合 方 案 可 以 显 著 提 高 未 经 治 疗 的 转 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 的 总 生 存 期 。o首 个 研 究 显 示 化 疗 联 合 免 疫 治 疗 在 晚 期 黑 色 素 瘤 患 者 的 有 效 性 。o免 疫 治 疗 的 药 物 起 效 时 间 晚 于 传 统 化 疗 ， 并 且 可 以 持 续 更 长 时 间 。oIpilimumab治 疗 出 现 的 irAE主 要 为 皮 肤 和 胃 肠 道 毒 性 反 应 ， 虽 然 发 生 的 比 例 较 高 ， 但 大 部 分 经 治 疗 后 是 可 逆 的 。 irAE 与 既 往 报 告 的 Ipilimumab 期 临 床 试 验 一 致 ， 但 肝 功 能 指 标 升 高 的 发 生 率 更 高 。 Ipilimumab联 合 紫 杉 醇 /卡 铂 一 线 治 疗 晚 期 肺 癌 患 者 的期 临 床 试 验（ IIIB/IV期 非 小 细 胞 肺 癌 和 广 泛 期 小 细 胞 癌 ） 联 合 化 疗 方 案 : 175 mg/m2 紫 杉 醇 + 卡 铂 （ AUC = 6） q 3 weeks Ipilimumab： 诱 导 期 ， 10 mg/kg q 3 weeks ； 维 持 期 ， 10 mg/kg q 12 weeks， 直 至 肿 瘤 进 展 、 死 亡 或 出 现无 法 耐 受 的 毒 性 。Ipilimumab同 步 治 疗 ： 在 化 疗 诱 导 肿 瘤 抗 原 释 放 的 早 期 同 时 给 予 IpilimumabIpilimumab分 段 治 疗 ： 在 化 疗 诱 导 肿 瘤 抗 原 释 放 后 给 予 Ipilimumab 随 机 、 双 盲 、 国 际 多 中 心期 临 床 试 验 。 2个 队 列 ： 130例 ED-SCLC初 治 患 者 ， 204例 IIIB/IV期 NSCLC初 治 患 者 主 要 研 究 终 点 ：irPFS (免 疫 相 关的 无 进 展 生 存 期 )IPI： IpilimumabC： 化 疗 方 案 紫 杉 醇 /卡 铂P： Placebo Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83. Ipilimumab联 合 紫 杉 醇 /卡 铂 一 线 治 疗 IIIB/IV期 非 小 细 胞 肺 癌分 段 Ipilimumab治 疗 较 单 纯 化 疗 显 著 改 善 ir PFS和 PFS Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Ipilimumab联 合 紫 杉 醇 /卡 铂 一 线 治 疗 广 泛 期 小 细 胞 癌 （ ED-SCLC）Ipilimumab分 段 方 案 较 单 纯 化 疗 显 著 提 高 irPFS Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83. Ipilimumab联 合 紫 杉 醇 /卡 铂一 线 治 疗 晚 期 肺 癌 患 者 的期 临 床 试 验研 究 总 结 oIpilimumab联 合 紫 杉 醇 /卡 铂 分 段 治 疗 晚 期 NSCLC和 广 泛 期 小 细 胞 癌 初 治 患 者 ， 能 够 显 著 提 高 irPFS。o联 用 Ipilimumab与 并 未 加 重 紫 杉 醇 /卡 铂 化 疗 的 毒 性 。 化 疗 诱 导 的 肿 瘤 抗 原 的 释 放 能 增 强 易 普 利 姆 玛 的 抗 肿 瘤 效 应 。o研 究 中 出 现 的 irAE与 先 前 报 告 的 Ipilimumab研 究 相 符 。o本 项期 临 床 试 验 结 果 支 持 Ipilimumab在 肺 癌 患 者 中 的 进 一 步 研 究 。 一 项 Ipilimumab联 合 依 托 泊 苷 /顺 铂 治 疗 新 诊 断 的 ED-SCLC患 者 的期 临 床 研 究 正 在 进 行 。 Tremelimumab （ CLTA-4抗 体 ） 联 合 IFN-2b治 疗期 黑 色 素 瘤 患 者 的 疗 效 及 安 全 性 研 究 （ Phase ）o37例期 黑 色 素 瘤 患 者o治 疗 方 案 ： 每 3个 周 期 （ 1个 周 期 =4周 ） 组 成 一 个 疗 程 一 个 疗 程 的 治 疗 包 含 ： Tremelimumab： 15mg/kg iv. ,每 个 疗 程 一 次 高 剂 量 IFN-2b： 第 1个 周 期 ， 20MIU/m2 iv. 5day/w; 从 第 2个 周 期 开 始 ，10MIU/m2， 3day/w 4周 ， 皮 下 注 射 。o治 疗 时 间 ： 未 发 生 疾 病 进 展 或 限 制 治 疗 的 毒 性 ， 最 大 可 接 受 4个 疗 程的 治 疗 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. Tremelimumab联 合 IFN-2b治 疗期 黑 色 素 瘤 患 者 的 应 答 情 况 良 好 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. 治疗应答 情 况 n % 持续时间（月 ）客观缓解 （CR+PR） 9 24%CR 4 1430PR 5 337SD 14 38% 1.521PD 12无缓解 数 据 2 Tremelimumab联 合 IFN-2b治 疗期 黑 色 素 瘤 患 者 有 前 景 的 PFS、 OS中 位 PFS： 6.4个 月 中 位 OS： 21个 月 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. Tremelimumab联 合 IFN-2b治 疗期 黑 色 素 瘤 患 者 具 有 耐 受 性 Tremelimumab治 疗 引 起 的 自 身 免 疫 性 毒 性 给 予 皮质 类 固 醇 可 得 到 控 制 。比 较 常 见 的 严 重 不 良反 应 包 括 ：腹 泻 /结 肠 炎 、 肝 功 能指 标 升 高 、 乏 力 、 中性 粒 细 胞 减 少 和 抑 郁 /焦 虑 Tremelimumab联 合 IFN-2b治 疗期 黑 色 素 瘤 患 者 （ Phase ） 研 究 总 结oTremelimumab联 合 高 剂 量 干 扰 素 治 疗 晚 期 黑 色 素 瘤 患 者 耐 受 性 良 好 ，不 良 事 件 在 预 期 中 ， 并 且 可 控 。 联 合 方 案 的 不 良 事 件 发 生 率 并 不 严 重 于 既 往 报 告 的 Tremelimumab、 高 剂 量 干 扰 素或 者 Ipilimumab单 药 治 疗 数 据 。o本 联 合 治 疗 的 临 床 疗 效 是 具 有 前 景 的 ， 包 括 ORR、 PFS、 OS。 优 于 既 往 报 告 的 Tremelimumab、 高 剂 量 干 扰 素 或 者 Ipilimumab单 药 治 疗 数 据 ， 也优 于 Ipilimumab联 合 达 卡 巴 嗪 一 线 治 疗 晚 期 黑 色 素 瘤 的期 临 床 疗 效 结 果 。o需 要 通 过 一 项 随 机 研 究 进 一 步 验 证 。 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. 治 疗 性 肿 瘤 疫 苗 的 研 究 进 展 接 受/ 期 临 床 试 验 评 价 的 各 类 型 肿 瘤 疫 苗 首 个 被 FDA批准 的 治 疗 性 肿瘤 疫 苗 Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613. Sipuleucel-T（ Provenge） 治 疗 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 （ CRPC）的期 临 床 研 究 获 得 FDA批 准 的 关 键 性 研 究 Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22 随 机 、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 的 多 中 心期 临 床 试 验纳 入 512例 无 症 状 的转 移 性 CRPC患 者 随机2:1 Sipuleucel-T组 (n=341)Sipuleucel-T静 脉 滴 注 Q2w 3安 慰 剂 组 (n=171)安 慰 剂 静 脉 滴 注 Q2w 3 主 要 研 究 终 点 ： OS Sipuleucel-T显 著 延 长 了 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 的 OS Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22 Sipuleucel-T治 疗 转 移性 前 列 腺 癌 ， 疾 病 进展 时 间 不 延 长 ， 但 OS显 著 提 高 4.1个 月 Sipuleucel-T的 安 全 性 良 好 不良事件发生率（%）Sipuleucel-T组 报 告 的 不 良 事 件 发 生 率 高 于 安 慰 剂 组 的 有 ： 寒 栗 、 发 热 、 头 痛 、 流 感样 症 状 、 肌 痛 、 高 血 压 、 多 汗 、 腹 股 沟 痛 。Sipuleucel-T使 用 后 一 天 内 最 常 见 的 不 良 反 应 ： 寒 栗 （ 51.2%） 、 发 热 （ 22.5%） 、乏 力 （ 16.0%） 、 恶 心 （ 14.2%） 、 头 痛 （ 10.7%） 。 Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22 PROSTVAC治 疗 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 的期 临 床 研 究PROSTVAC是 基 于 痘 病 毒 的 疫 苗 ， 包 括 了 前 列 腺 癌 特 异 性 抗 原 （ PSA）的 一 段 DNA编 码 序 列 。纳 入 125例 最 小 症 状的 转 移 性 CRPC患 者 随机 2:1 PROSTVAC-VF组 (n=82)Days 1,14,28,56,84,112,140用 药初 始 免 疫 ： PROSTVAC-V（ 2 108 pfu） ； 随 后 加 强 免 疫 ： PROSTVAC-F（ 1 109 pfu）GM-CSF辅 助 治 疗 ： 接 种 疫 苗 当 天及 后 3天 ， 100 g皮 下 注 射 。安 慰 剂 组 (n=40)空 白 载 体 及 GM-CSF同 上主 要 研 究 终 点 ： PFS43家 中 心 、 随 机 、 安 慰 剂 对 照期 临 床 研 究 Kantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105. PROSTVAC显 著 延 长 了 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 的 OS Kantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105. PROSTVAC治 疗 转 移性 前 列 腺 癌 ， 疾 病 进展 时 间 不 延 长 ， 但 OS显 著 提 高 个 月 8.5个 月 PROSTVAC的 安 全 性 结 果具 有 良 好 的 耐 受 性 Kantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105. 治 疗 性 肿 瘤 疫 苗 提 高 了 转 移 性 前 列 腺 癌 患 者 的 生 存 期且 耐 受 性 很 好 Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613. 单 纯 肿 瘤 疫 苗 治 疗 的 局 限 性 研 究 显 示 肿 瘤 疫 苗 显 著 延 长 患 者 OS， 但 对 疾病 进 展 时 间 无 影 响 ， 这 提 示 疫 苗 治 疗 无 法 减 轻肿 瘤 负 担 ， 而 是 通 过 降 低 肿 瘤 生 长 率 起 到 了 延长 患 者 的 生 存 期 的 作 用 。因 此 低 肿 瘤 负 担 的 患 者 比 起 肿 瘤 负 担 高 的患 者 ， 接 受 疫 苗 治 疗 能 够 获 得 更 好 的 结 果 。 Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613. 治 疗 性 肿 瘤 疫 苗 联 合 其 他 治 疗 是 否 能 够 提 高 疗 效 ？ 未 来 的 研 究 方 向 治 疗 性 肿 瘤 疫 苗 与 其 他 治 疗 方 式 联 用 提 高 疫 苗 疗 效 的 机 制 疫 苗 联 合 化 疗 可 能 提 高 总 生 存 期 的 预 测 示 意 图 Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613. 总 结 :肿 瘤 免 疫 治 疗 的 时 代 已经 到 来o近 年 来 ， 对 宿 主 免 疫 系 统 与 肿 瘤 之 间 复 杂 关 系 的 深 入 理 解 ， 成 功 转 化 为 了 实 际 的 临 床 疗 效 : 术 后 辅 助 治 疗 ： 干 扰 素 及 聚 乙 二 醇 干 扰 素 等 减 少 术 后 肿 瘤 复 发 多 种 晚 期 肿 瘤 ： 单 克 隆 抗 体 如 CLTA-4抗 体 、 PD-1抗 体 、 PD-L1抗 体 以 及 治 疗 性 肿 瘤 疫 苗 等 提 高 了 晚 期 肿 瘤 患 者 的 生 存 。o未 来 的 展 望 ： 免 疫 治 疗 与 化 疗 、 分 子 靶 向 等 药 物 联 用 的 多 模 式 治 疗 将 有 巨 大 的 发 展 ， 从 而 最 终 改 善 患 者 的 临 床 结 局 。 谢 谢 ！