专抗结核病药.ppt

1 抗 结 核 病 药讲 授 内 容 ：常 用 的 抗 结 核 病 药临 床 用 药 原 则 2 本 章 要 求 常 用 的 一 线 抗 结 核 病 药 的 作 用 特 点 、 耐 药 性 、 临 床 应 用 和不 良 反 应 ？ （ 掌 握 ） 二 线 抗 结 核 病 药 的 特 点 ？ （ 熟 悉 ） 抗 结 核 病 药 的 治 疗 原 则 ？ （ 熟 悉 ） 其 他 常 用 抗 结 核 药 物 的 特 点 ？ （ 了 解 ） 3 4 5 l 每 年 的 3月 24日 是 “ 世 界 防 治 结 核 病 日 ” (World Tuberculosis Day)。l 历 史 上 ， 结 核 病 （ 俗 称 痨 病 ） 曾 同 天 花 、 鼠 疫 、 霍 乱 等 烈性 传 染 病 一 样 ， 在 全 世 界 广 泛 流 行 。 直 到 1882年 3月 24日 ，德 国 科 学 家 罗 伯 特 科 赫 宣 布 发 现 结 核 杆 菌 ， 才 给 在 世 界范 围 内 控 制 结 核 病 带 来 希 望 。 1905年 获 得 诺 贝 尔 奖 6 全 球 结 核 病 现 状 近 年 来 结 核 病 在 全 球 范 围 内 又 死 灰 复 燃 ， 成 为 传 染 病 的 首位 杀 手 。 全 世 界 已 有 1 3人 口 约 20亿 人 感 染 了 结 核 菌 ， 现有 结 核 病 人 2000万 ， 每 年 新 发 病 人 约 900万 ， 每 年 死 亡 人 数高 达 300万 。 且 多 种 耐 药 病 例 日 益 增 高 ， 若 不 采 取 强 有 力 的措 施 ， 将 造 成 结 核 病 更 为 严 重 的 流 行 和 威 胁 。 7 8 肺 结 核 的 临 床 表 现 ： (一 )全 身 症 状 1. 发 热 ： 见 于 病 情 进 展 期 ， 表 现 午 后 低 热 (可 能 经 过 一 天 体力 活 动 ， 破 坏 组 织 产 物 吸 收 入 血 增 多 所 致 ) 重 症 病 人 有不 规 则 高 热 甚 至 稽 留 消 耗 热 ， 发 热 常 常 代 表 结 核 病的 活 动 性 。 2. 盗 汗 入 睡 或 醒 时 ， 全 身 出 汗 ， 内 衣 尽 湿 。 3. 疲 倦 乏 力 、 精 神 萎 靡 、 体 重 减 轻 、 食 欲 不 振 ， 心 跳 加 快（ 与 体 温 一 致 ） 月 经 失 调 。 9 （ 二 ） 局 部 症 状 1. 咳 嗽 、 咳 痰 随 着 病 情 进 展 ， 咳 嗽 加 重 ， 痰 量 也 增 多 。痰 （ 粘 液 痰 粘 液 痰 内 混 有 黄 白 色 脓 性 小 块 ） 2. 咯 血 痰 中 带 血 炎 性 病 灶 ， 毛 细 血 管 通 透 性 增 加 ； 中 量 咯 血 小 血 管 损 伤 ； 大 量 咯 血 空 洞 型 A破 裂 。 3. 胸 痛 部 位 不 定 ， 往 往 为 隐 痛 ， 若 为 针 刺 样 疼 痛 并 随 呼吸 运 动 而 增 剧 时 则 表 示 该 部 胸 膜 受 累 。 肺 尖 胸 膜 受 累 ， 胸痛 可 放 射 至 肩 部 。 4. 呼 吸 困 难 肺 的 代 偿 机 能 极 大 ， 轻 度 或 中 度 病 变 不 致 引起 呼 吸 困 难 。 10 结 核 病 是 由 结 核 杆 菌 感 染 所 致 的 慢 性 传 染 病 肺 组 织 ： 80%-肺 结 核 肺 外 组 织 ： 消 化 系 统 肠 结 核 泌 尿 系 统 肾 结 核 生 殖 系 统 卵 巢 结 核 骨 骼 系 统 脊 柱 结 核 脑 组 织 -结 核 性 脑 脊 髓 膜 炎 背 景 11 抗 结 核 治 疗 发 展 史发 现 结 核 杆 菌 之 前 营 养 支 持 疗 养 （ 对 症 ）发 现 结 核 杆 菌 之 后 使 用 化 疗 药 物 （ 对 因 ） 1944 链 霉 素 第 一 个 抗 结 核 药 1946 对 氨 基 水 杨 酸 联 合 用 药 1952 异 烟 肼 “ 标 准 ” 化 疗 方 案 70年 代 利 福 平 短 程 化 疗 12二 线 药对 氨 水 杨 酸 乙 硫 异 烟 胺氨 硫 脲环 丝 氨 酸 卷 曲 霉 素卡 那 霉 素 异 烟 肼 利 福 平 链 霉 素 吡 嗪 酰 胺 乙 胺 丁 醇一 线 药 抗 结 核 病 药 包 括 ： 13 本 品 1952年 开 始 用 于 临 床 ， 目 前 仍 是 是 抗 结 核 病 作 用 最 强的 首 选 药 物 ， 它 具 有 下 述 优 点 ：1、 给 药 途 径 广 ： po、 im、 iv、 腔 内 给 药 均 可 。2、 穿 透 力 强 ， 体 内 分 布 均 匀 ： Vd=0.6L/kg。（ 1） 可 透 入 细 胞 内 ， 杀 死 巨 噬 细 胞 内 TB菌 。（ 2） 透 入 肺 部 空 洞 病 灶 （ 厚 壁 空 洞 ） 及 骨 组 织 。（ 3） 脑 脊 液 、 胸 水 中 药 浓 度 与 血 浓 度 相 仿 。一 、 异 烟 肼 (isoniazid, INH, 雷 米 封 ）第 一 节 常 用 的 抗 结 核 病 药 14 3.耐 药 性 可 产 生 ， 但 无 交 叉 耐 药 。（ 1） 耐 药 菌 对 人 体 毒 力 减 低 ， 治 疗 仍 有 效 。（ 2） 耐 药 不 持 久 。（ 3） 与 其 他 药 无 交 叉 耐 药 。（ 4） 合 并 用 药 ， 显 著 降 低 其 耐 药 性 。4.疗 效 好 ， 毒 性 低 。 15 【 抗 菌 机 制 】 抑 制 分 枝 菌 酸 合 成 ， 使 细 菌 细 胞 壁 合 成 受 阻 。 抑 制 DNA合 成 。 与 细 菌 菌 株 内 的 一 种 酶 结 合 ， 代 谢 紊 乱 而 死 亡 。 16 【 抗 菌 谱 及 作 用 】 高 度 选 择 性 全 杀 菌 药 物 有 繁 殖 期 杀 菌 和 静 止 期 抑 菌 作 用 高 浓 度 杀 菌 ， 低 浓 度 抑 菌 杀 灭 细 菌 内 外 结 核 菌 17 耐 药 机 制 ： 1、 过 氧 化 氢 酶 减 少 、 丢 失 ， 异 烟 肼 难 以 活 化 。 2、 菌 膜 通 透 性 降 低 ， 药 物 摄 取 减 少 。【 耐 药 性 】 易 产 生 耐 药 性 ， 无 交 叉 耐 药 强 调 联 合 用 药 18 吸 收 ： 快 而 完 全 ， F为 90%， 1 2小 时 达 峰 值 浓 度 t1/2 2 3 小时 （ 慢 代 谢 型 ） 。分 布 ： 均 匀 ， 通 透 性 好 ， 可 广 泛 分 布 于 脑 ， 胸 、 腹 膜 腔 、 淋 巴结 ， 纤 维 病 灶 等 。代 谢 ： 肝 乙 酰 化 （ 快 、 慢 型 ）排 泄 ： 原 型 和 代 谢 产 物 （ 乙 酰 异 烟 肼 、 异 烟 酸 ） 由 尿 排 泄 ， 肾功 能 不 全 及 老 年 患 者 无 需 调 整 剂 量 。【 体 内 过 程 】 19 【 临 床 应 用 】各 种 类 型 的 结 核 病 首 选单 用 早 期 、 轻 症 结 核 病 或 预 防 给 药联 用 其 他 类 型 的 结 核 病1.急 性 粟 粒 性 结 核 、 结 核 性 脑 膜 炎 ： 需 大 剂 量 （ 10-20mg/kg/d） 口 服 或 静 滴 均 可 。2.普 通 结 核 ： 1次 /d 晨 起 空 腹 顿 服 （ 0.2 0.3/d） 。 20 1、 神 经 系 统 （ 1） C.N.S：一 般 剂 量 偶 有 失 眠 、 头 昏 、 轻 度 精 神 兴 奋 ， 可 逐 渐 消 失 。大 剂 量 （ 500mg/d， 或 慢 乙 酰 化 型 ） 可 致 精 神 失 常 ： 如 兴 奋 、 神经 错 乱 、 惊 厥 等 ， 故 癫 痫 、 精 神 病 史 、 嗜 酒 者 慎 用 。 （ 2） 周 围 神 经 炎 ： 四 肢 麻 木 、 肌 震 颤 、 痛 觉 过 敏 、 肌 萎 缩 等 。【 不 良 反 应 】 少 、 轻 21 原 因 ： INH致 VitB6缺 乏 所 致 ， 宜 补 充 VitB6 异 烟 肼 结 构 与 vitB6相 似 ,与 vitB6竞 争 性 拮 抗 ， 阻碍 vitB6形 成 辅 酶 。 B6排 泄 增 加 。 22 2、 肝 毒 性 ： 可 致 暂 时 性 转 氨 酶 升 高 、 黄 疸 、 肝 小 叶 坏 死 快 代 谢 型易见 （ 为 乙 酰 异 烟 肼 所 致 ） ， 故 应 定 期 查 肝 功 能 ， 与 利 福 平 、吡 嗪 酰 胺 合 用 时 尤 应 注 意 。 23 过 敏 反 应 胃 肠 道 反 应 ；血 液 系 统 ： 粒 细 胞 减 少 ， 血 小 板 减 少 ， 溶 血 性 贫 血 等 24 【 药 物 相 互 作 用 】1.异 烟 肼 有 肝 药 酶 抑 制 作 用 ， 增 加 苯 妥 英 钠 、 双 香 豆 素 、 交 感胺 的 血 浓 度 。2.VitB6、 皮 质 激 素 可 降 低 本 药 疗 效 。3.乙 醇 增 加 其 肝 毒 性 。 25 【 抗 菌 谱 及 作 用 】 广 谱 分 枝 杆 菌 、 G+、 G-、 病 毒 、 衣 原 体 。 对 静 止 期 和 繁 殖 期 细 菌 均 有 作 用 细 胞 内 外 抑 菌 和 杀 菌 药 高 浓 度 杀 菌 ， 低 浓 度 抑 菌二 、 利 福 平 (rifampin)本 品 1965年 上 市 . 26 【 作 用 机 制 】【 耐 药 性 】易 产 生 ； 不 宜 单 用 。 可 能 与 RNA多 聚 酶 亚 单 位 （ 靶 位 ）突 变 易 产 生 耐 药 ， 以 及 膜 通 透 性 的 改 变 有 关 。无 交 叉 耐 药 27 【 体 内 过 程 】 口 服 吸 收 快 、 完 全 ； 分 布 广 泛 ， 穿 透 力 强 ； 经 肝 脏 代 谢 ， 代 谢 物 仍 有 抗 菌 活 性 ； 主 要 从 胆 汁 排 泄 ， 有 肝 肠 循 环 ； 分 泌 物 (尿 、 粪 、 泪 液 、 痰 等 )呈 桔 红 色 。肝 药 酶 诱 导 剂 28 【 临 床 应 用 】 各 种 类 型 结 核 病 联 用初 治 ： 异 烟 肼 利 福 平复 治 ： 利 福 平 乙 胺 丁 醇 吡 嗪 酰 胺 麻 风 病 耐 药 金 葡 菌 等 敏 感 菌 引 起 感 染 ， 尤 胆 道 感 染 预 防 流 行 性 脑 膜 炎 ， 及 流 感 杆 菌 脑 膜 炎 沙 眼 治 疗 29 【 不 良 反 应 】 肝 损 害 （ 长 期 大 量 使 用 时 ） 慢 性 肝 病 、 酒 精 中 毒 、 老 年 人 、 合 用 异 烟 肼 胃 肠 刺 激 反 应 较 常 见 流 感 样 综 合 征 过 敏 反 应 致 畸 胎 作 用 孕 期 禁 用 30 【 禁 忌 症 】 严 重 肝 病 ； 胆 道 阻 塞 ； 对 本 药 过 敏 者 ； 妊 娠 3个 月 妇 女 ； 老 年 人 、 嗜 酒 、 营 养 不 良 者 。 31 【 抗 菌 机 制 及 作 用 】 与 二 价 金 属 离 子 络 合 ， 干 扰 菌 体 体 RNA合 成 对 胞 内 胞 外 繁 殖 期 结 核 杆 菌 有 较 强 抑 制 作 用 。 对 其 它 细 菌 无 效【 体 内 过 程 】吸 收 好 ； 分 布 广 泛 ； 排 泄 ： 肾 脏三 、 乙 胺 丁 醇 (ethambutal) 32 【 临 床 应 用 】 用 于 各 型 肺 结 核 和 肺 外 结 核 主 要 与 异 烟 肼 、 利 福 平 合 用 ， 用 于 初 治 的 常 规 用 药 与 利 福 平 及 其 它 抗 结 核 药 联 用 ， 用 于 复 治 异 烟 肼 、 链 霉 素 治 疗 无 效 的 患 者 ， 此 药 有 效【 耐 药 性 】 耐 药 性 产 生 缓 慢 33 【 不 良 反 应 】 长 期 球 后 视 神 经 炎 ， 定 期 作 眼 科 检 查 。 胃 肠 道 反 应 。 过 敏 性 皮 疹 、 关 节 痛 、 无 力 、 头 痛 、 头 晕 、 智 力 减 退 、 定 向 障 碍 。 34 Waksman 1944, Waksman foundstreptomycin, firstclinically effectiveantituberculous drugs 35 1944年 上 市 ， 为 治 疗 TB的 第 一 个 药 物特 点 ：1.对 浸 润 性 、 粟 粒 性 结 核 疗 效 好 （ 接 近 异 烟 肼 ） 。2.穿 透 力 差 ： 难 进 入 细 胞 ， 对 纤 维 化 、 干 酪 化 厚 壁 空 洞 骨 结核 疗 效 差 。3.易 产 生 耐 药 性 ， 必 联 合 用 药 。 4.毒 性 大 ， 1g/d为 宜 ， 疗 程 23月 。四 、 链 霉 素 (streptomycin) 36 胞 内 杀 菌 机 制 ： 酰 胺 酶 作 用 下 生 成 吡 嗪 酸 ， 产 生 抗 菌 作 用 。耐 药 性 ： 易 产 生 ， 无 交 叉 耐 药五 、 吡 嗪 酰 胺 (pyrazinamide, PZA) 37 【 体 内 过 程 】 口 服 吸 收 迅 速 ； 分 布 广 泛 ； 代 谢 为 吡 嗪 酸 ； 70 肾 排 泄 ； 酸 性 环 境 中 作 用 增 强 ； 38 【 临 床 应 用 】 对 异 烟 肼 、 利 福 平 联 合 用 药 及 不 能 耐 受 其 它 抗 结 核 药 物 的复 治 病 人 。【 不 良 反 应 】毒 性 较 大 （ 1） 肝 损 害 ： 转 氨 酶 升 高 、 黄 疸 。（ 2） 诱 发 痛 风 、 关 节 痛 等 （ 本 品 减 少 尿 酸 排 泄 ）现 改 为 低 剂 量 、 短 疗 程 作 短 疗 程 强 化 治 疗 时 ， 肝 毒 性 明显 降 低 。 39 六 、 对 氨 水 杨 酸 钠（ para-aminosalicylic acid， PAS）【 机 制 】 竞 争 性 抑 制 二 氢 碟 酸 合 成 酶 ， 阻 止 二 氢 叶 酸 合 成 ， 从 而使 蛋 白 质 合 成 受 阻 ， 抑 制 结 核 杆 菌 的 繁 殖 。【 作 用 】 胞 外 抑 菌 药【 体 内 过 程 】 吸 收 好 分 布 广 肝 脏 代 谢 ， 肾 脏 排 泄 40 【 应 用 】 与 异 烟 肼 和 链 霉 素 联 合 使 用 影 响 利 福 平 吸 收 ， 不 宜 与 利 福 平 合 用【 不 良 反 应 】胃 肠 道 反 应 ， 过 敏 反 应 ， 肝 肾 损 害 。水 溶 液 不 稳 定 ， 见 光 分 解 ， 用 前 新 鲜 配 制 41 利 福 喷 汀 （ rifapentine） 利 福 定 （ rifandin）特 点 ：1.抗 菌 机 制 、 临 床 应 用 、 不 良 反 应 等 均 同 利 福 平 ， 有 交 叉 耐药 。2.利 福 喷 汀 为 长 效 ， （ 2次 /周 ） 与 利 福 平 每 日 给 药 量 相 当 。我 国 于 1987年 进 行 临 床 实 验 。七 、 新 一 代 药 物 42 第 二 节 抗 结 核 药 的 用 药 原 则 1.早 期 用 药 如 早 期 浸 润 性 结 核 （ 1） 病 灶 区 血 液 供 应 未 受 损 害 ， 药 物 易 达 病 灶 区 （ 2） 结 核 杆 菌 生 长 旺 盛 ， 对 药 物 敏 感 2.联 合 用 药 （ 1） 疗 效 （ 2） 延 缓 耐 药 性 产 生 （ 3） 毒 性 （ 适 当 降 低 单 药 剂 量 ） 以 异 烟 肼 为 基 础 ， 加 12种 均 可 ； 重 症 （ 急 粟 、 肾 结 核 、 结 脑 ） 可 三 联 、 四 联 43 3、 坚 持 全 疗 程 规 律 用 药 （ 1） 长 疗 程 法 （ 18个 月 ） 初 始 ： 较 强 药 物 联 合 治 疗 69个 月 左 右 症 状 消 失 、 空 洞 关 闭 、 痰 菌 阴 性 巩 固 疗 效 ： 继 续 用 药 至 少 一 年 。 可 联 合 用 药 或 间 歇 疗 法 （ 2次 /w）