抗恶性肿瘤药南京医科大学.ppt

第四十七章抗恶性肿瘤药 南京医科大学药理学系 抗 恶 性 肿 瘤 药 的 分 类 根 据 药 物 化 学 结 构 和 来 源 根 据 抗 肿 瘤 作 用 的 生 化 机 制 根 据 药 物 作 用 的 周 期 活 时 相 特 异 性 一 ） 根 据 药 物 化 学 结 构 和 来 源1、 烷 化 剂 2、 抗 代 谢 物 3、 抗 肿 瘤 抗 生 素 4、 抗 肿 瘤 植 物 药 5、 激 素6、 其 他 二 ） 根 据 抗 肿 瘤 作 用 的 生 化 机 制1、 干 扰 核 酸 生 物 合 成 的 药 物2、 破 坏 DNA结 构 和 功 能 的 药 物3、 嵌 入 DNA干 扰 转 录 阻 止 RNA合 成 的 药 物4、 影 响 蛋 白 质 合 成 与 功 能 的 药 物 5、 影 响 激 素 平 衡 的 药 物 1.周 期 非 特 异 性 药 物 （ cell cycle non-specific agents， CCNSA）2.周 期 特 异 性 药 物 （ cell cycle specific agents,CCSA） 仅 杀 灭 某 一 时 相 的 增 殖细 胞三 ） 根 据 药 物 作 用 的 周 期 或 时 相 特 异 性 抗 肿 瘤 作 用 的 生 化 机 制 及 分 类一 、 干 扰 核 酸 （ DNA、 RNA） 生 物 合 成 的 药 物 二 氢 叶 酸 还 原 酶 抑 制 药 （ 抗 叶 酸 制 剂 ） 如 甲 氨 蝶 呤 阻 止 嘧 啶 类 核 苷 酸 生 成 药 （ 抗 嘧 啶 药 ） 如 5-氟 尿 嘧啶 等 阻 止 嘌 呤 类 核 苷 酸 生 成 药 （ 抗 嘌 呤 药 ） 如 6-巯 嘌 呤等 抑 制 核 苷 酸 还 原 酶 的 药 ， 如 羟 基 脲 抑 制 DNA多 聚 酶 的 药 ， 如 阿 糖 胞 苷 二 、 破 坏 DNA结 构 和 功 能 的 药 物 烷 化 剂 （ 氮 芥 、 环 磷 酰 胺 、 塞 替 派 ） 丝 裂 霉 素 C、 博 来 霉 素 、 顺 铂 、 喜 树 碱 三 、 嵌 入 DNA干 扰 转 录 RNA的 药 物 多 种 抗 癌 抗 生 素 ， 如 放 线 菌 素 D及 蒽 环 类 的 柔 红 霉 素 、 阿 霉 素 等 四 、 影 响 蛋 白 质 合 成 的 药 物 影 响 纺 锤 丝 的 形 成 和 功 能 长 春 碱 类 、 鬼 臼 毒 素 、 紫 杉 醇 干 扰 核 蛋 白 体 功 能 的 药 物 如 三 尖 杉 酯 碱 影 响 氨 基 酸 供 应 的 药 物 如 L-门 冬 酰 胺 酶 五 、 影 响 激 素 平 衡 抑 制 肿 瘤 的 药 物 肾 上 腺 皮 质 激 素 、 雄 激 素 、 雌 激 素 、 他 莫 昔 芬 抗 肿 瘤 作 用 的 细 胞 生 物 学 机 制 增 殖 细 胞 群 不 断 按 指 数 分 裂 增 殖 生 长 比 率 （ growth fraction,GF） 增 殖 cell群 /全 部 肿 瘤 cell 静 止 细 胞 （ G0） 群 肿 瘤 复 发 的 根 源 无 增 殖 能 力 细 胞 群 1.周 期 非 特 异 性 药 物 （ cell cycle non-specific agents， CCNSA）杀 灭 处 于 增 殖 周 期 各 时 相 的 细 胞 包 括 G0期 细 胞 ，烷 化 剂 、 抗 肿 瘤 抗 生 素 、 铂 类 配 合 物 特 点 ： 剂 量 依 赖 性 作 用 靶 点 ： DNA分 子 本 身 2.周 期 特 异 性 药 物 （ cell cycle specific agents,CCSA） 仅 杀 灭 某 一 时 相 的 增 殖 细 胞 抗 代 谢 药 对 S期 作 用 显 著 植 物 药 主 要 作 用 于 M期 特 点 ： 给 药 时 机 依 赖 性 作 用 靶 点 ： DNA合 成 所 需 的 各 种 酶 常 用 的 抗 肿 瘤 药 物 一 、 干 扰 核 酸 生 物 合 成 的 药 物1.甲 氨 蝶 呤 （ methotrexate,MTX） 又 名 氨 甲 蝶呤 ， （ amethopterin） 抗 叶 酸 药1.与 二 氢 叶 酸 还 原 酶 结 合 ， 使 5， 10-甲 撑 四 氢叶 酸 不 足 ， dTMP合 成 受 阻 2.儿 童 急 性 白 血 病 和 绒 毛 膜 上 皮 癌 不 良 反 应1.骨 髓 抑 制 2.口 腔 及 肠 道 粘 膜 损 害大 剂 量 后 用 救 援 剂 ： 甲 酰 四 氢 叶 酸 5-氟 尿 嘧 啶 （ 5-fluorouracil,5-FU） 抗 嘧 啶 药1.抑 制 脱 氧 胸 苷 酸 合 成 酶 ， 阻 止 dUMP甲 基 化为 dTMP， 抑 制 DNA的 合 成2.转 化 为 5-氟 尿 嘧 啶 核 苷 （ 5-FUR） ， 掺 入RNA 中 干 扰 蛋 白 质 合 成3.多 种 肿 瘤 ， 消 化 道 癌 症 和 乳 腺 癌 疗 效 好 不 良 反 应1.胃 肠 道 反 应2.骨 髓 抑 制 、 脱 发 、 共 济 失 调 等 6-巯 嘌 呤 （ 6-mercaptopurine,6-MP）1.在 体 内 转 化 为 硫 代 肌 苷 酸 ， 阻 止 IMP转 变为 腺 苷 酸 和 鸟 苷 酸 ， 干 扰 嘌 呤 代 谢2.与 抗 痛 风 药 别 嘌 醇 合 用 时 应 注 意 减 量3.儿 童 急 性 淋 巴 性 白 血 病 。 起 效 慢 ， 作 维 持药 用 ， 大 剂 量 对 绒 毛 上 皮 癌 有 一 定 疗 效 不 良 反 应1.胃 肠 道 反 应2.骨 髓 抑 制 ；3.少 数 病 人 可 出 现 黄 疸 和 肝 功 能 障 碍 羟 基 脲 （ hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU） 作 用 特 点 ：1.抑 制 核 苷 酸 还 原 酶 ， 阻 止 胞 苷 酸 转 变 为 脱氧 胞 苷 酸 ， 从 而 抑 制 DNA的 合 成2.可 使 瘤 细 胞 集 中 于 G1期 ， 作 为 同 步 化 药 物以 提 高 肿 瘤 对 化 疗 或 放 疗 的 敏 感 性 。3.慢 性 粒 细 胞 白 血 病 和 黑 色 素 瘤 不 良 反 应1.骨 髓 抑 制 2.胃 肠 道 反 应 阿 糖 胞 苷 （ cytarabine,AraC）作 用 特 点 ：1.在 体 内 转 化 为 二 或 三 磷 酸 胞 苷 ， 抑 制 DNA多 聚 酶的 活 性 而 影 响 DNA合 成 ； 也 可 掺 入 DNA中 干 扰 其复 制2.急 性 粒 细 胞 或 单 核 细 胞 白 血 病 不 良 反 应1.骨 髓 抑 制2.胃 肠 道 反 应 二 、 破 坏 DNA结 构 和 功 能 的 药 物（ 一 ） 烷 化 剂 （ alkylating agents） 具 有 活 泼 的 烷 化 基 团 与 DNA或 蛋 白 质 中 的 氨 基 、 巯 基 、 羟 基 和磷 酸 基 等 起 作 用 ， 使 DNA链 断 裂 在 复 制 时 ， 使 碱 基 配 对 错 码 ， 造 成 DNA结构 和 功 能 的 损 害 环 磷 酰 胺（ cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX） 1.在 体 内 生 成 醛 磷 酰 胺 ， 分 解 出 有 强 效 的 磷 酰 胺氮 芥 ， 与 DNA发 生 烷 化 2.恶 性 淋 巴 瘤 、 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 、 儿 童 神 经母 细 胞 瘤 不 良 反 应 1.骨 髓 抑 制 2.胃 肠 道 反 应 二 、 破 坏 DNA的 铂 类 配 合 物 顺 铂 与 卡 铂 与 DNA上 的 碱 基 鸟 嘌 呤 、 腺 嘌 呤 和 胞 嘧啶 形 成 交 叉 联 结 有 肾 毒 性 ， 呕 吐 、 恶 心 的 发 生 率 较 高 ，还 能 致 听 力 减 退 及 神 经 症 状 （ 三 ） 抗 生 素 类博 来 霉 素 （ 争 光 霉 素 ， bleomycin,BLM） 在 A-T配 对 处 与 DNA结 合 ， 引 起 DNA断 裂 作 用 于 G2及 M期 肺 及 鳞 癌 分 布 较 多 鳞 状 上 皮 癌 （ 头 颈 、 口 腔 、 食 管 等 ）不 良 反 应1.肺 纤 维 化 ， 与 剂 量 有 关2.过 敏 性 休 克 样 反 应 丝 裂 霉 素 C（ mitomycin C,MMC） 具 有 烷 化 作 用 抗 瘤 谱 广 :慢 性 粒 细 胞 白 血 病 、 恶 性 淋 巴 瘤 不 良 反 应1.骨 髓 抑 制2.胃 肠 道 反 应 四 、 DNA拓 扑 异 构 酶 抑 制 剂 喜 树 碱 类 干 扰 DNA拓 扑 异 构 酶 I 作 用 与 S期 ， 延 缓 G2向 M期 的 转 变 三 、 嵌 入 DNA干 扰 转 录 RNA的 药 物 放 线 菌 素 D（ dactinomycin,DACT更 生 霉 素 ) 嵌 入 DNA链 中 相 邻 的 G-C碱 基 对 之 间 ， 与 DNA结合 成 复 合 体 ， 阻 碍 RNA多 聚 酶 功 能 ， 阻 止 mRNA合 成 柔 红 霉 素 （ daunorubicin,DNR） 阿 霉 素 （ doxorubicin,adriamycin,ADM） 普 卡 霉 素 （ plicamycin； 光 辉 霉 素 ， mithramycin） 四 、 干 扰 蛋 白 质 合 成 的 药 物1.长 春 碱 类 长 春 碱 （ v i n b l a s t i n , V L B ） 及 长 春 新 碱（ vincristin,VCR） 与 纺 锤 丝 微 管 蛋 白 结 合 ， 影 响 微 管 装 配 和 纺锤 丝 形 成 作 用 于 M期 急 性 白 血 病 、 何 杰 金 病 及 绒 毛 膜 上 皮 癌 2.鬼 臼 毒 素 类鬼 臼 毒 素 微 管 蛋 白 相 结 合 而 破 坏 纺 锤 丝 的 形 成依 托 泊 苷 （ 鬼 臼 乙 叉 甙 ， 足 草 乙 甙 ，etoposid,vepesid,VP16） /替 尼 泊 苷 干 扰 DNA拓 朴 异 构 酶 ， 阻 止 DNA复 制 3.紫 杉 醇 促 进 微 管 蛋 白 聚 合 抑 制 其 解 聚 激 素 类 肾 上 腺 皮 质 激 素 抑 制 淋 巴 组 织 ， 使 淋 巴 细 胞 溶 解 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 及 恶 性 淋 巴 瘤 效 好 常 用 有 泼 尼 松 、 泼 尼 松 龙 、 氟 美 松 等 雌 激 素 抑 制 下 丘 脑 及 垂 体 ， 减 低 促 间 质 细 胞 激 素 的分 泌 ， 从 而 减 少 睾 丸 间 质 细 胞 分 泌 睾 丸 酮 ；减 少 肾 上 腺 皮 质 分 泌 雄 激 素 前 列 腺 瘤 治 疗 雄 激 素 晚 期 乳 癌 ,有 骨 转 移 者 效 佳 他 莫 西 芬 （ tamoxifen） 拮 抗 雌 激 素 治 疗 晚 期 乳 癌 联 合 应 用 抗 肿 瘤 药 物 的 原 则 1.根据细胞增殖动力学规律 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制3.考虑药物的毒性 泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少4.考虑抗瘤谱 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素 5.给药方法 采用机体能耐受的最大剂量 要 点 回 顾掌握抗肿瘤药的分类（1）干扰核酸合成（2）破坏DNA结构与功能（3）嵌入DNA干扰转录RNA（4）干扰蛋白质合成 掌握甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、环磷酰胺、氟尿嘧啶的临床应用