急性肾损伤与损伤修复

急 性 肾 损 伤 与 损 伤 修 复 主 要 内 容n 急 性 肾 损 伤 概 述n 急 性 肾 损 伤 病 理 生 理 改 变n 急 性 肾 损 伤 的 再 生 修 复n 展 望 急 性 肾 损 伤 是 临 床 上 常 见 急 危 重 症n 急 性 肾 损 伤 是 严 重 创 伤 、 地 震 挤 压 综 合 征 以 及 临 床 上各 种 疾 病 所 导 致 的 急 危 重 症 。n 在 过 去 数 十 年 里 ， 尽 管 血 液 净 化 技 术 和 危 重 医 学 有 了很 大 发 展 ， 但 败 血 症 、 休 克 和 严 重 创 伤 所 导 致 的 急 性肾 损 伤 的 死 亡 率 仍 高 达 50%以 上 。n 减 少 急 性 肾 损 伤 的 死 亡 率 是 人 们 关 注 的 重 大 科 学 问 题 ，也 是 医 学 科 学 追 求 的 目 标 。 AKI定 义 概 念标 准 化 定 义诊 断 标 准分 类 /分 期 急 性 肾 损 伤 定 义 、 分 期 在 急 性 肾 损 伤 网 络 （ acute kidney injury newwork， AKIN） 的 定 义 中 ， “ 急 性 肾 损 伤 ”（ acute kidney injury， AKI） 取 代 了 传 统 常 用的 “ 急 性 肾 衰 竭 ” （ acute renal failure，ARF） 。 AKI能 更 确 切 地 反 应 疾 病 的 病 理 生 理过 程 。 急 性 肾 损 害 （ acute kidney injury）n 定 义 ： 病 程 在 3个 月 以 内 ， 血 、 尿 、 组 织 学 及 影像 学 检 查 所 见 的 肾 脏 机 构 及 功 能 的 异 常 。n 诊 断 标 准 ： 48h内 血 肌 酐 上 升 0.3mg/dl(25mmol/L) 或 较原 水 平 增 高 50 或 （ 和 ） 尿 量 低 于 0.5ml/kg/h，持 续 6h以 上 。 AKI的 分 期 2002 年 ， ADQI 第 二 次 会 议 提 出 了 AKI/ARF 的RIFLE 分 级 诊 断 标 准 ， 将 AKI/ARF分 为 三 个 级 别 ：危 险 （ Risk） 、 损 伤 （ Injury） 、 衰 竭 （ Failure） 和 2 个 预 后 级 别 ： 肾 功 能 丧 失 （ Loss） ， 终 末 期 肾 病（ End stage renal disease， ESRD） 。 RIFLE 标 准 是 目前 诊 断 AKI/ARF最 常 用 的 标 准 之 一 。 具 体 分 级 诊 断标 准 见 表 AKI分 期 （ RIFLE系 统 ） Acute Dialysis Quality Initiative Group 急 性 肾 损 伤 分 级 标 准 2004 年 ， 来 自 ASN、 ISN 和 NFK、 ADQI、 欧洲 重 症 医 学 协 会 （ ESICM） 的 专 家 成 员 在 意 大 利Ieenza召 集 会 议 成 立 急 性 肾 损 伤 网 络 （ AKIN） 。2005 年 9 月 AKIN 在 阿 姆 斯 特 丹 举 行 了 第 一 次 会议 ， 会 议 在 RIFLE 基 础 上 对 AKI 的 诊 断 及 分 级 标准 进 行 了 修 订 。 修 正 后 的 诊 断 标 准 AKI 定 义 （ 诊 断 标 准 ） 是 指 由 导 致 肾 脏 结 构 或 功能 变 化 的 损 伤 引 起 的 肾 功 能 突 然 （ 48 小 时 以 内 ） 下降 ， 表 现 为 血 肌 酐 绝 对 值 增 加 0.3mg/dl（ 26.4umol/l） ， 或 者 增 加 50%（ 达 到 基 线 值 的1.5 倍 ） ， 或 者 尿 量 0.5 ml/kg/h， 持 续 超 过 6 小 时 。并 将 AKI 分 为 1、 2、 3期 ， 分 别 对 应 于 RIFLE标 准 的Risk、 Injury和 Failure， 具 体 分 级 诊 断 标 准 见 表 2。 修 正 后 的 分 级 诊 断 标 准 区 别 AKI 分 期 与 RIFLE 的 区 别 主 要 有 ：去 掉 了 L 和 E 两 个 级 别 ， 因 为 这 两 个 级 别 与 AKI的严 重 性 无 关 ， 属 预 后 判 断 ；去 掉 了 GFR 的 标 准 ， 在 急 性 状 态 下 评 价 GFR 是 困难 而 不 可 靠 的 ， 而 血 肌 酐 相 对 变 化 可 以 反 映GFR 变 化 ；Scr 绝 对 值 增 加 26.4umol/L（ 0.3mg/dl） 可 作 为AKI 1 期 的 诊 断 依 据 。 主 要 内 容n 急 性 肾 损 伤 概 述n 急 性 肾 损 伤 病 理 生 理 改 变n 急 性 肾 损 伤 的 再 生 修 复n 展 望 AKI的 病 因肾 前 性 肾 性 肾 后 性 有 效 循 环 血 量 的 急 剧 下 降 出 血 体 液 丢 失 血 容 量 的 相 对 不 足 （ 动 脉 容 量 不 足 ） 充 血 性 心 力 衰 竭 肝 硬 化 失 代 偿 期 肾 动 脉 闭 塞 或 狭 窄 血 液 动 力 异 常 NSAID 在 肾 动 脉 狭 窄 或 充 血性 心 力 衰 竭 时 使 用 ACEI或 ARB 肾 毒 性 血 管 性 动 脉 炎 恶 性 高 血 压 急 性 肾 小 球 肾 炎 感 染 后 急 性 肾 炎 抗 GBM抗 体 导 致 的 肾 小 球 肾 炎 急 性 肾小 管 坏 死 急 性 间 质 性 肾 炎 药 物 相 关 性 集 合 管 系 统 或尿 路 梗 阻 膀 胱 出 口 处 梗 阻 双 侧 输 尿 管 梗 阻外 源 性 抗 生 素 （ 庆 大 霉 素 ） 造 影 剂 顺 铂 内 源 性 肾 小 管 内 色 素 （ Hb、 Mb） 肾 小 管 内 蛋 白 （ 骨 髓 瘤 ） 肾 小 管 内 结 晶 （ 尿 酸 、 草 酸 盐 ）缺 血 性 缺 血 性 AKI的 病 理 生 理 学微 血 管 肾 小 管 血 管 收 缩 增 加 ： 内 皮 素 、 腺 苷 、 Ang 、 TXA 2、 白 三 烯 、 交 感 神 经 活 性 血 管 舒 张 减 少 ： NO、 PEG、 乙 酰 胆 碱 、 缓 激 肽 内 皮 细 胞 和 血 管 平 滑 肌 细 胞 结 构 的 损 伤 白 细 胞 -内 皮 细 胞 粘 附 性 增 强 血 管 梗 阻 、 白 细 胞 活 化 和 炎 症 细 胞 骨 架 结 构 破 坏 细 胞 极 性 丧 失 凋 亡 与 坏 死 活 细 胞 和 死 细 胞 的 脱 落 肾 小 管 阻 塞 反 漏肾 小 球 缺 氧髓 质 炎 症 和 血 管活 性 物 质 Sepsis相 关 的 AKI发 病 机 制脓 毒 血 症 内 皮 素动 脉 血 管 舒 张血 管 反 应 性 的 下 降 动 脉 充 盈 不 足 血 容 量 下 降 AKI心 输 出 量 增 加 肾 动 脉 收 缩 血 管 通 透 性 增 加TNF-a激 活 神 经体 液 反 应 药 物 引 起 的 AKI发 病 机 制氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射 Ig钙 调 蛋 白 抑 制 剂阿 昔 洛 韦 /印 地 那 韦盐 酸 肼 苯 哒 嗪青 霉 胺 /ACEI类 药 物青 霉 素 等 抗 生 素肾小管坏死渗透性肾病急性变态反应性间质性肾炎慢性间质性肾炎肾小球肾炎肾血管炎晶体性肾病梗阻性肾病肾小球损伤肾间质损伤肾小管上皮细胞损伤 ACEI类 药 物NSAIDS类 药 物药 物 间接 引 起AKI降低肾脏血流量氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射青 霉 素 等 抗 生 素氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射钙 调 蛋 白 抑 制 剂青 霉 素 等 抗 生 素氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射青 霉 胺 类 药 物钙 调 蛋 白 抑 制 剂青 霉 素 等 抗 生 素氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射盐 酸 肼 苯 哒 嗪青 霉 胺 类 药 物钙 调 蛋 白 抑 制 剂青 霉 素 等 抗 生 素氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射阿 昔 洛 韦 印 地 那 韦盐 酸 肼 苯 哒 嗪青 霉 胺 类 药 物钙 调 蛋 白 抑 制 剂青 霉 素 等 抗 生 素氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射I类 药 物类 药 物阿 昔 洛 韦 印 地 那 韦盐 酸 肼 苯 哒 嗪青 霉 胺 类 药 物钙 调 蛋 白 抑 制 剂青 霉 素 等 抗 生 素氨 基 甙 类 抗 生 素高 渗 性 溶 液静 脉 注 射 挤 压 综 合 征 导 致 的 急 性 肾 损 伤 是 地 震伤 死 亡 的 主 要 原 因挤压伤综合征的发病机 制 外 伤 挤 压全 身 炎 症 反 应急 性 肾 衰 竭多 脏 器 功 能 不 全 肌 红 蛋 白毒 素 入 血 肌 肉 纤 维 化肌 肉 凝 固 、 坏 死横 纹 肌 溶 解循 环 障 碍 肌 肉 水 肿 、 炎 症 反 应神 经 病 变挤 压 伤 综 合 征 骨筋膜室综合征 主 要 内 容n 急 性 肾 损 伤 概 述n 急 性 肾 损 伤 病 理 生 理 改 变n 急 性 肾 损 伤 的 再 生 修 复n 展 望 急 性 肾 损 伤 的 修 复 与 再 生生 长 因 子 的 作 用药 物 干 预 ， 促 进 修 复胚 胎 发 育 关 键 因 子 的 作 用干 细 胞 的 作 用组 织 器 官 水 平急性肾损伤修复再 生 参 与 急 性 肾 损 伤 修 复 再 生 的 生 长 因 子 AKI时 肾 组 织 中 的 多 种 细 胞 分 泌 的 细 胞 因 子 通 过 旁 分 泌 的 作 用 促进 存 活 的 上 皮 细 胞 分 化 、 增 殖 、 极 性 化 、 诱 导 和 促 进 受 损 肾 脏 的产 生 。肝 细 胞 生 长 因 子HGF上 皮 生 长 因 子EGF 转 化 生 长 因 子TGF-b胰 岛 素 样 生 长 因 子IGF-1 骨 形 成 蛋 白 7BMP-7神 经 增 殖 因 子 及 其 受 体GDNF/c-ret肾 小 管 修 复 与再 生 的 相 关 因 子 其 他 因 子ActivinCollagenIIntegrinCD44等 急 性 肾 损 伤 的 修 复 与 再 生生 长 因 子 的 作 用药 物 干 预 ， 促 进 修 复胚 胎 发 育 关 键 因 子 的 作 用干 细 胞 的 作 用组 织 器 官 水 平急性肾损伤修复再 生 胚 胎 肾 脏 发 育 调 控 因 子 与 修 复 再 生实 验 及 动 物 模 型 显 示 急 性 肾 损 伤 损 伤 修 复 再 生 过程 也 是 “ 上 皮 细 胞 -间 充 质 细 胞 -上 皮 细 胞 ” 循环 过 程很 多 肾 脏 发 育 过 程 中 表 达 的 重 要 调 控 蛋 白 （ 胚 胎发 育 关 键 因 子 ） 在 AKI损 伤 后 修 复 过 程 中 重 新一 过 性 表 达 。AKI后 肾 小 管 修 复 与 再 生 过 程 被 认 为 是 肾 脏胚 胎 发 育 过 程 的 重 现 ！ 发 育 调 控 因 子 参 与 肾 小 管 上 皮 细 胞 再生 的 可 能 机 制 急 性 肾 损 伤胚 胎 发 育 因 子 重 新 标 达 或 表 达 上 调bFGF、 Bmp-7bFGF、 wnt 抑 制 细 胞 凋 亡促 细 胞 增 殖 促 间 充 质 细 胞 向上 皮 细 胞 转 分 化NCAM、 ZO-1肾 小 管 再 生 修 复诱 导 上 皮细 胞 去 分 化Lim1、 Pax-2 胚 胎 肾 脏 发 育 调 控 因 子 ：Lim-1/Pax-2/GDNFLim1对 维 持 所 有来 源 于 间 质 中 胚 层上 皮 样 结 构 的 正 常发 育 是 必 须 的 。Lim1裸 鼠 由 于 输尿 管 芽 形 成 障 碍 导 致 肾 缺 如 。 Pax2是 一 转 录 调 控因 子 ， 调 控 输 尿 管芽 的 分 枝 形 成 。 成熟 肾 脏 仅 局 限 在 集合 管 细 胞 表 达 。Pax2缺 失 纯 合 子 小鼠 不 能 产 生 上 皮 样结 构 ， 肾 脏 发 育 停滞 。 GDNF（ 胶 质 细胞 源 性 神 经 营 养因 子 ） 输 尿 管 芽的 分 枝 形 成 的 最重 要 的 调 控 分 子 。GDNF基 因 敲 出小 鼠 由 于 输 尿 管芽 发 育 停 滞 导 致肾 脏 缺 如 。 胚 胎 肾 脏 发 育 调 控 因 子 参 与 修 复 /再 生目 前 存 在 的 问 题n 胚 胎 肾 脏 发 育 调 控 因 子 在 肾 小 管 上 皮 细 胞 再 生中 的 作 用 尚 不 清 楚n 在 深 圳 疾 病 进 程 中 上 皮 细 胞 向 间 充 质 细 胞 逆 向分 化 （ EMT） 的 机 制 是 什 么 ？ n 发 育 因 子 如 何 导 致 疾 病 开 始 和 进 展n 受 损 后 再 生 的 近 曲 小 管 如 何 重 新 启 动 发 育 程 序 急 性 肾 损 伤 的 修 复 与 再 生生 长 因 子 的 作 用药 物 干 预 ， 促 进 修 复胚 胎 发 育 关 键 因 子 的 作 用干 细 胞 的 作 用组 织 器 官 水 平急性肾损伤修复再 生 干 细 胞 在 肾 小 管 修 复 再 生 中 的 作 用 及存 在 的 问 题n 作 用 骨 髓 干 细 胞 促 进 损 伤 小 球 内 皮 细 胞 修 复 骨 髓 干 细 胞 分 化 为 肾 小 管 上 皮 细 胞n 问 题 急 性 肾 损 伤 后 骨 髓 动 员 的 机 制 尚 不 清 楚 诱 导 干 细 胞 归 巢 到 肾 脏 受 损 部 位 的 分 子 机 制 ？ 干 细 胞 治 疗 的 最 佳 剂 量 、 给 药 途 径 及 频 率 ？ 急 性 肾 损 伤 的 修 复 与 再 生生 长 因 子 的 作 用药 物 干 预 ， 促 进 修 复胚 胎 发 育 关 键 因 子 的 作 用干 细 胞 的 作 用组 织 器 官 水 平急性肾损伤修复再 生 组 织 工 程 学组 织 工 程 是 指 在 一 个 模 仿 组 织 与 器 官 的 材 料 中种 入 细 胞 ， 使 细 胞 依 据 模 型 长 成 新 的 组 织 与器 官 ， 以 修 复 人 体 的 组 织 缺 损 。组 织 工 程 学 主 要 致 力 于 组 织 的 再 生 与 修 复 生 物 人 工 肾 的 研 究 现 状1997年 ， Humes等 吧 猪 肾 小 管 细 胞 种 植 在 管 状 纤 维 生物 反 应 膜 内 ， 获 得 了 单 层 上 皮 细 胞 的 肾 小 管 。生 物 人 工 肾 小 管 能 显 著 降 低 感 染 性 休 克 伴 多 器 官 功 能衰 竭 猪 IL-6和 INF-R的 水 平 ， 具 有 免 疫 调 节 作 用 。FDA已 经 批 准 将 人 工 肾 （ BAK） 用 于 溶 血 性 链 球 菌 感 染合 并 中 毒 性 休 克 及 急 性 肾 功 能 衰 竭 I/II临 床 试 验 。 Humes HD et at Blood Purit， 2004， 22 ： 60-72 Humes HD et at Kidney Int， 2004， 66： 1578-1588 生 物 人 工 肾 面 临 的 问 题如 何 获 得 大 量 种 子 细 胞 的 问 题 构 造 单 个 生 物 人 工 肾 一 般 需 要 1.0-1.5x109， 解 决 种 子 细 胞 的 数量 ， 来 源 是 关 键 问 题 之 一 。解 决 目 前 生 物 人 工 肾 功 能 单 一 的 问 题 生 物 人 工 肾 小 球 有 滤 过 、 抗 凝 功 能 ， 但 无 重 吸 收 功 能 ， 而 生 物人 工 肾 小 管 有 重 吸 收 功 能 ， 但 无 滤 过 、 抗 凝 功 能 ， 各 自 功 能 单 一 急 性 肾 损 伤 的 修 复 与 再 生生 长 因 子 的 作 用药 物 干 预 ， 促 进 修 复胚 胎 发 育 关 键 因 子 的 作 用干 细 胞 的 作 用组 织 器 官 水 平急性肾损伤修复再 生 临 床 药 物 治 疗 ， 减 缓 AKI进 展 的 研 究 现 状目 前 临 床 上 用 于 治 疗 AKI的 药 物 包 括 ： 1.袢 利 尿 剂 2.多 巴 胺 等 血 管 扩 张 剂 3.心 房 利 尿 钠 肽 4.茶 碱 类 药 物 5.N-乙 酰 半 胱 氨 酸 临 床 药 物 治 疗 -袢 利 尿 剂 伴 有 AKI的 ICU的 病 人 常 常 需 要 输 注 大 量 的液 体 ， 临 床 常 常 应 用 袢 利 尿 剂 ， 虽 然 应 用 袢 利尿 剂 能 够 增 加 肾 血 流 量 和 肾 小 球 灌 注 ， 但 是 研究 显 示 ： 袢 利 尿 剂 并 不 能 使 ICU中 AKI患 者 发 病率 降 低 ， 不 能 降 低 AKI患 者 的 死 亡 率 。 Mehta et at.JAMA 2002;288:2547-2553 临 床 药 物 治 疗 -多 巴 胺 /非 诺 多 巴 等 血 管 扩 张 剂 应 用多 巴 胺 增 加 肾 小 球 滤 过 率 的 机 制 ： 直 接 作 用 于 肾 小 球 多 巴 胺 受 体 舒 张 血 管 通 过 刺 激 b-肾 上 腺 素 能 受 体 增 加 心 输 出 量 通 过 a-受 体 的 刺 激 增 加 肾 小 球 滤 过 率多 中 心 大 型 RCT临 床 试 验 显 示 ： 多 巴 胺 不 能 预 防 AKI的 发 生 ， 不 能 减 少 AKI患 者 的 透 析 比 率 及患 者 病 死 率 小 剂 量 多 巴 胺 （ 2ug/kg/min） 也 不 能 改 善 AKI患 者 的 病 程 及病 死 率 Bellomo R et at Lancet 2000 356： 2139-2143 Friedrich JO et at Ann Intern Med 2005 142： 510-524 临 床 药 物 治 疗 -ANP有 效 吗 ？通 过 扩 张 入 球 小 动 脉 ， 收 缩 出 球 小 动 脉 增 加 GFR通 过 ANP的 利 钠 作 用 及 利 尿 作 用 间 接 增 加 GFR Dunn BR et at Circ Res 1986； 59： 237-246几 个 大 型 临 床 RCT显 示 ， ANP不 能 改 善 ARF患 者 的 总 体 生 存 率 ， 但 是能 提 高 无 尿 患 者 的 生 存 率 Allgren RL et at.N Engl J Med 1997;336： 828-834 Lewis J et at. Am J Kidney Dis 2000； 36： 767-774一 个 小 的 单 中 心 试 验 证 明 ： 对 61例 心 脏 外 科 手 术 后 的 AKI病 人 应 用 小剂 量 人 重 组 ANP， 能 改 善 肾 脏 排 泄 功 能 ， 降 低 透 析 几 率 ， 提 高 早期 无 透 析 生 存 。 Sward K et at. Crit Care Med 2004； 32： 1310-1315 临 床 药 物 治 疗 -如 何 认 识 阿 糖 胞 苷 拮 抗 剂 的 应 用茶 碱 类 似 物 -阿 糖 胞 苷 拮 抗 剂 的 应 用 阿 糖 胞 苷 腺 苷 受 体 茶 碱 类 似 物 减 轻 肾 脏 间 质 血 管 收 缩 ， 增 加 肾 血 流一 个 由 Meta-analysis显 示 ： 预 防 性 应 用 茶 碱 类 似 物 能 够 保 护 造 影 剂导 致 的 AKI患 者 肾 功 能 损 害 。 但 是 该 研 究 的 缺 陷 是 没 有 做 水 化 治疗 的 对 照 试 验 ， 在 应 用 中 还 值 得 商 榷 。 JH et at. Nephol Dial Transplant 2004； 19： 2747-2753 减 少 肾 间 质 的 血 流增 加 入 球 动 脉 的 阻 力参 与 管 -球 反 馈 机 制 N-乙 酰 半 胱 氨 酸 （ NAC） 的 应 用放 射 造 影 剂 多 个 临 床 试 验 显 示 ： 应 用 NAC+水 化 治 疗 能 够 显 著 降 低 造 影 剂 AKI的 发 生 。 最 近 研 究 显 示 ： 在 首 次 接 受 血 管 成 形 术 的 病 人 中 ， 静 脉 注 射 和 口 服 NAC能 够 呈 剂 量依 赖 性 的 保 护 造 影 剂 导 致 的 AKI的 发 生 ， 能 够 提 高 病 人 的 出 院 率 。临 床 药 物 治 疗 -如 何 选 用 N-乙 酰 半 胱 氨 酸阻 断 改 变 肾 脏 血 流 动 力 学 直 接 损 伤 肾 小 管 上 皮 细 胞 产 生 大 量 氧 自 由 基 导 致 AKI发 生NAC-抗 氧 化 剂 临 床 治 疗 AKI-早 期 应 用 CRRT的 优 势缺 血 性 损 伤Sepsis挤 压 综 合 征 AKI发 生 早 期 应 用 CRRT 1.血 流 动 力 学 稳 定 2.溶 质 清 除 率 高 3.营 养 支 持 4.清 除 炎 症 介 质 5.提 供 多 器 官 支 持优 势 主 要 内 容n 急 性 肾 损 伤 概 述n 急 性 肾 损 伤 病 理 生 理 改 变n 急 性 肾 损 伤 的 再 生 修 复n 展 望 展 望n 急 性 肾 损 伤 的 修 复 再 生 是 由 生 长 因 子 、 胚 胎 发 育 的 关键 因 子 、 干 细 胞 、 组 织 工 程 等 多 种 因 素 参 与 的 复 杂 的病 理 生 理 过 程 。n 虽 然 近 年 来 相 关 研 究 有 了 很 大 的 进 展 ， 但 仍 有 很 多 问题 有 待 进 一 步 阐 明 ： 受 损 后 再 生 的 近 端 小 管 是 如 何 重 新 启 动 发 育 程 序 的 ？ 生 长 因 子 相 互 作 用 网 络 是 何 如 调 控 的 ？ 诱 导 干 细 胞 归 巢 到 受 损 部 位 的 分 子 机 制 ？ n 对 这 些 问 题 的 深 入 研 究 ， 将 为 AKI新 的 治 疗 靶 点 奠 定 坚实 的 基 础 。 谢 谢