表观遗传学及相关疾病.ppt

表 观 遗 传 学 及 相 关 疾 病LOREM IPSUM DOLOR LOREM 表 观 遗 传 学 (Epigenetics)n 概 念 ： 基 因 的 DNA序 列 不 发 生 改 变 的 情 况 下 ， 基 因 的 表 达 水 平 与功 能 发 生 改 变 ， 并 产 生 可 遗 传 表 型 的 遗 传 现 象n 调 控 机 制 ： DNA甲 基 化 组 蛋 白 修 饰 染 色 质 重 塑 非 编 码 RNA DNA甲 基 化 (目 前 研 究 得 较 多 、 较 清 楚 的 表 观 遗 传 调 控 机 制 )01生物体内甲基化状态：l 基因的持续低甲基化状态 ( eg:管家基因的甲基化状态 )l 基因的去甲基化状态 ( eg:一些控制生长发育的特异性基因的激活 )l 基因的高甲基化状态 ( eg:人类女性生殖细胞内X 染色体失活的基因修饰 ) 基 因 激 活基 因 沉 默 DNA甲基化：在甲基转移酶Dnmt的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基 共价结合到胞嘧啶的第5位碳原子上, 生成5-甲基胞嘧啶的过程。 组 蛋 白 修 饰02l 主要修饰作用包括：甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、SUMO 化、腺苷酸化 ADP- 核糖基化、 生物素化和脯氨酸异构化等。 l 这些修饰作用会导致染色质构象发生改变，从而调节基因的表达。 乙酰化激活基因的转录 低乙酰化抑制基因的转录影响基因表达的途径：通过改变基因的生存环境 ( 如电荷量和 p H 值等 )，增强或减弱转录辅助因子对基因表达的作用；直接影响染色质的构造和存在状态，进而对蛋白与基因的相互作用产生改变；作为信号影响其下游蛋白的表达，进而改变基因的表达。 染 色 质 重 塑03定义：是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质和核小体变化为基本特征的生物学过程， 染色质重塑可导致核小体位置和结构的变化， 从而染色质结构发生改变。l 重塑包括多种变化，一般指染色质特定区域对核酶稳定性的变化l 染色质重组过程中, 核小体滑动可能是其重要机制, 它不改变核小体结构, 但改变核小体与DNA的结合位置l 染色质重塑是在能量驱动下核小体的置换或重新排列l 它改变了核小体在基因启动子区的排列,增加了基础转录装置和启动子的可接近性 l 染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合物中的关键蛋白发生突变,导致染色质重塑失败,即核小体不能正确定位,并使修复DNA损伤的复合物,基础转录装置等不能接近DNA,从而影响基因的正常表达 非 编 码 RNA04非编码RNA(nc RNA)：是指没有编码蛋白质的RNA, 这些RNA虽然没有编码蛋白质, 但是它们仍然含有遗传信息并具备相应功能 ， 参与蛋白质翻译过程。l 非编码RNA的表达直接导致基因沉默，eg:Xist(17kb)RNA 的表达可造成 X染色体失活l 非编码RNA通过与染色质的相互作用，导致基因的失表达 对转录的调节，又称为转录基因沉默(transcriptional genesilencing，TGS) 作用 对转录后蛋白表达的调节，即转录后的基因沉默 (post-TGS,PTGS) 机制 01 肿 瘤03 糖 尿 病05 心 血 管 疾 病 02 神 经 系 统 疾 病04 自 身 免 疫 性 疾 病 ONTENTS p肿 瘤 的 发 生 和 发 展 不 仅 与 细 胞 内 的 基 因 突 变 和 缺 失 等 所 致 的 核 苷 酸 序 列 改 变 有 关 ， 还 和 非 核苷 酸 序 列 改 变 引 起 的 基 因 调 控 失 衡 有 关 。案 列 Yagi等 在 149例 大 肠 癌 组 织 中 通 过 基 因 甲 基 化 定 量 分 析 发 现 基 因 的 甲 基 化 状 态 在 肿 瘤 细 胞 中存 在 差 异 ， 而 且 这 些 基 因 的 甲 基 化 状 态 与 结 直 肠 癌 患 者 的 预 后 显 著 相 关 Marsit等 通 过 大 规 模 外 周 血 DNA甲 基 化 的 检 测 发 现 Cp G岛 高 甲 基 化 组 与 低 甲 基 化 组 相 比 , 膀胱 癌 的 患 病 率 增 加 5倍 ， 表 明 血 液 系 统 DNA甲 基 化 形 态 与 膀 胱 癌 病 理 发 展 进 程 相 关应 用 通 过 检 测 相 关 组 织 样 品 DNA甲 基 化 的 状 态 ， 可 作 为 肿 瘤 危 险 性 的 相 关 指 标一、肿瘤 pDNA甲 基 化 的 改 变 、 组 蛋 白 修 饰 、 非 编 码 RNA的 表 达 都 与 神 经 干 细 胞 的 稳 定 性 相 关 ,这 些 表 观 遗 传 学 的 改 变 可 以 协 调 神 经 干 细 胞 分 化 过 程 中 各 个 基 因 的 表 达 情 况 。案 列 Jiang等 发 现 , 在 神 经 退 行 性 疾 病 包 括 亨 廷 顿 病 和 帕 金 森 病 治 疗 中 , 去 乙 酰 化 酶 抑 制剂 可 以 促 进 特 定 基 因 的 转 录 , 起 到 神 经 保 护 , 防 止 和 延 缓 神 经 功 能 失 调 的 作 用 Meza-Sosa等 认 为 , mi RNA不 仅 对 神 经 系 统 正 常 发 展 起 着 重 要 作 用 而 且 对 于 神 经 病理 学 改 变 也 同 等 重 要二、神经系统疾病 p在 遗 传 因 素 与 环 境 因 素 相 互 作 用 下 ， 引 起 的 胰 岛 素 绝 对 缺 乏 或 相 对 缺 乏 的 状 态 .案 列 Miao 等 研 究 称 ， INS 基 因 启 动 子 上 游 蛋 白 H3K9的 乙 酰 化 水 平 在 T1DM 患 者 中有 显 著 改 变 ， 这 种 改 变 可 能 使 机 体 更 易 患 T1DM Zhang 等 研 究 发 现 通 过 抑 制 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 （ SIRTl） 的 活 性 ， 可 引 起 IRS-2，一 种 调 节 胰 岛 素 信 号 通 路 的 关 键 物 质 的 低 磷 酸 化 ， 从 而 对 胰 岛 素 信 号 通 路 的 转 导 造成 影 响应 用 糖 尿 病 治 疗 的 新 型 研 究 方 向三、糖尿病 p自 身 免 疫 性 疾 病 的 形 成 主 要 涉 及 自 身 反 应 性 淋 巴 细 胞 的 激 活 ， 进 而 开 启 各 种 基 因 表达 的 表 观 遗 传 改 变 。案 列 研 究 表 明 , 除 了 特 定 序 列 的 结 合 因 子 ， 细 胞 染 色 质 在 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 病中 也 起 着 举 足 轻 重 的 作 用 干 扰 素 调 节 因 子 （ ） 是 新 发 现 的 家 庭 成 员 ， 其 表 达 水 平 的 高 低 影 响免 疫 细 胞 的 活 化 和 分 化 ， 并 与 某 些 疾 病 的 发 病 机 制 有 一 定 相 关 性四、自身免疫性疾病 p 心 血 管 疾 病 是 环 境 与 遗 传 因 素 共 同 影 响 的 复 杂 疾 病 ,隐 藏 在 非 编 码 序 列 中 的 遗 传 机 制 更 能说 明 环 境 因 素 对 心 血 管 疾 病 的 影 响案 列 Pons等 发 现 了 一 个 新 的 治 疗 心 血 管 疾 病 表 观 遗 传 靶 向 。 Vallaster等 认 为 , 先 天 性 心 脏 病 的 发 生 与 表 观 遗 传 调 控 有 关 , Nkx2.5一 个 关 键 的 转 录 因 子, 调 控 心 肌 前 体 细 胞 的 发 展 。 Han等 总 结 出 ATP依 赖 的 染 色 质 重 塑 和 修 饰 对 胚 胎 心 脏 的 发 展 以 及 成 人 心 脏 疾 病 发 病 机理 的 影 响 。五、心血管疾病 参 考 文 献1李文，边育红，褚晓倩.表观遗传学及其疾病相关性N,中国细胞生物学报，2013,35（2）：229-2332王琳.表观遗传学与疾病发生发展的研究进展J,世界最新医药信息文摘. 2016,16（53）:58-593杨柏龄，张帆.表观遗传与相关疾病的研究进展J.人民军医，2014,57（8）:905-9064张永彪，褚嘉祐.表观遗传学与人类疾病的研究进展J.遗传，2005,27(3):466-4725汤海渝，李牧蔚.心血管疾病与表观遗传学研究进展J,中华实用诊断与治疗杂志.2016,30（5）：426-428 THANKYOU