肿瘤标志物的临床应用

肿瘤标志物的临床应用 第一节 肿瘤标志物的概述n 肿 瘤 是 当 今 世 界 头 号 杀 手 ， 严 重 威 胁 人 类 健 康 。 2000年 ， 美 国 学 者 统 计 ，肿 瘤 年 发 病 人 数 138万 。 2001年 ， 我 国 城 市 人 口 ， 肿 瘤 ， 脑 ， 心 血 管 病 所 致 死亡 率 分 别 为 135.6/10万 111/10万 95.8/10万 占 全 部 死 亡 率 544/10万 的 比 例分 别 约 为 1/4、 1/5、 1/6， 并 有 逐 年 上 升 的 趋 势 。 在 诊 治 肿 瘤 的 各 种 方 法 和 手 段 中 ， 肿 瘤 标 志 物 随 着 肿 瘤 的 基 础 理 论 的 发展 、 新 检 测 手 段 和 技 术 诞 生 而 大 量 涌 现 ， 随 着 临 床 对 早 期 诊 断 的 重 视 而 被 重新 认 识 。 n 大 家 都 知 道 ， 肿 瘤 有 两 个 明 显 的 临 床 特 征 ： 一 是 肿 瘤 的 转 移 特 性 （ 肿 瘤细 胞 通 过 浸 润 、 转 移 从 原 发 灶 扩 散 至 其 他 组 织 和 脏 器 。 转 移 是 大 多 数 肿 瘤 治疗 失 败 的 主 要 原 因 ） 。 二 是 早 、 中 期 肿 瘤 无 症 状 ， 有 症 状 者 多 属 晚 期 ， 无 法手 术 切 除 。 (以 肝 癌 为 例 ， 按 癌 瘤 直 径 分 为 三 期 ， 普 查 发 现 期 病 人 癌 瘤 中 位直 径 4cm， 70%以 上 无 症 状 ， 89.5%能 手 术 切 除 。 一 年 生 存 率 46.9%有 症 状 的 肝癌 大 多 为 期 （ R9cm） 期 （ R10cm） 平 均 生 存 期 12个 月 ， 5年 生 存 率24.5%n 所 以 肿 瘤 的 早 发 现 ， 早 诊 断 ， 早 治 疗 的 意 义 重 大 。 对 于 无 症 状 的 肿 瘤 病人 ， 肿 瘤 标 志 物 常 常 是 唯 一 能 早 期 发 现 肿 瘤 的 线 索 。 学 术 界 对 肿 瘤 标 志 物 的检 测 寄 予 很 大 的 希 望 。 一 肿 瘤 标 志 物 的 发 展 史n 肿 瘤 标 志 物 的 发 展 历 史 大 体 可 分 为 四 个 阶 段 ：n 第 一 阶 段 ， 1846 1928年 发 现 了 本 周 蛋 白 （ 已 确 认 为 多 发 性 骨 髓 瘤 的标 志 ， 1947， Porter， Eedelman和 Poulik）n 第 二 阶 段 ， 1929 1962发 现 一 些 激 素 ， 酶 ， 同 工 酶 和 蛋 白 在 肿 瘤 发 生时 的 异 常 。n 第 三 阶 段 ， 1963 1975发 现 了 胚 胎 蛋 白 标 志 ， 这 期 间 以 发 现 甲 胎 蛋 白（ AFP） 和 癌 胚 抗 原 (CEA)为 主 要 特 征 。 这 两 个 标 志 物 的 发 现 推 动 了 肿瘤 标 志 的 临 床 应 用 。 n 第 四 阶 段 ： 1976年 至 今 ， 大 量 的 肿 瘤 标 志 物 随 单 克 隆 抗 体 技 术 诞 生 而涌 现 。n 许 多 癌 细 胞 产 生 的 物 质 都 有 了 相 应 的 抗 体 ， 如 CA153,CA125。 近 十 余年 来 ， 分 子 生 物 学 技 术 的 发 展 使 测 定 癌 基 因 ， 抑 癌 基 因 成 为 常 规 工 作 ，肿 瘤 标 志 物 进 入 分 子 水 平 。n 肿 瘤 标 志 物 的 应 用 提 高 了 肿 瘤 的 诊 断 和 治 疗 水 平 ， 特 别 是 在 肿 瘤 的 早期 发 现 上 作 用 越 来 越 突 出 。 二 肿瘤标志物的概念n肿瘤标志物（tumor markers）是1978年召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，次年在第七届肿瘤发生生物学和医学会议上作为一专用术语被大家公认。n一肿瘤标志物的定义n肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。（这些物质存在于肿瘤细胞和肿瘤细胞产生的物质中，也可进入血液或其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标示肿瘤的存在。 n绝大部分的体液中的肿瘤标志物既存在于肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤病人中，只是肿瘤病人的标志物浓度高于非肿瘤病人。唯有PSA等几个极少数的肿瘤标志物和特定的器官相关联呈现器官特异性。学术界往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象，如表1 表1 一些肿瘤标志物及其主要应用范围肿瘤标志物主要应用范围甲胎蛋白（AFP）()肝癌和精原细胞瘤CA125 ()卵巢癌CA19-9 () 胰腺癌CA15-3 ()乳腺癌CA72-4胃癌降钙素（CT）髓性甲状腺癌癌胚抗原（CEA） ()直结肠癌绒毛膜促性激素hCG ()非精原细胞瘤、绒毛膜上皮细胞癌、葡萄胎、精原细胞瘤 前列腺特异性抗原PSA ()前列腺癌鳞状细胞癌抗原SCCA鳞状细胞癌组织多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌 二 理想的肿瘤标志物n 理 想 的 标 志 物 应 符 合 以 下 条 件 ：n 1： 敏 感 性 高 n 2： 特 异 性 高 n 3： 肿 瘤 标 志 物 的 浓 度 和 肿 瘤 大 小 相 关 ， 标 志 物 半 寿 期 短 ， 有 效 治 疗后 很 快 下 降 ， 较 快 反 映 体 内 肿 瘤 的 实 际 情 况 n 4 ： 肿 瘤 标 志 物 浓 度 和 肿 瘤 转 移 ， 恶 性 程 度 有 关 ， 能 协 助 肿 瘤 分 期 和预 后 判 断n 5： 存 在 于 体 液 特 别 是 血 液 中 易 于 检 测 三 肿瘤标志物的分类n 肿 瘤 标 志 物 分 七 类 ：n 1： 酶 和 同 工 酶 n 2 ： 激 素 n 3： 胚 胎 抗 原 n 4 ： 蛋 白 质 n 5 ： 糖 蛋 白 类n 6： 基 因 标 志 n 7 ： 其 他 肿 瘤 标 志 临床应用范围n （ 一 ） 肿 瘤 的 早 期 发 现n 肿 瘤 是 单 克 隆 的 产 物 ， 由 单 一 的 肿 瘤 细 胞 分 化 而 来 。 大 部 分 肿 瘤 细 胞 倍 增 时 间 约 40-140天 ， 平 均 60天 。 转 移 肿 瘤 较 原 发 瘤 快 1.5-2倍 。 直 径 1cm的 肿 瘤 ， 大 约 含 109个 肿 瘤 细 胞 。约 需 8-18年 。 物 理 仪 器 最 低 检 测 限 1cm， 生 物 化 学 标 志 最 低 检 测 限 108细 胞 。n （ 二 ） 肿 瘤 鉴 别 诊 断 与 分 期n 血 清 标 志 的 升 高 水 平 和 肿 瘤 的 大 小 和 恶 性 程 度 有 关 ， 能 辅 助 判 断 疾 病 处 于 稳 定 期 、 进 展期 或 恶 化 期 。 n （ 三 ） 肿 瘤 的 预 后 判 断n 一 般 来 说 治 疗 前 肿 瘤 标 志 物 浓 度 明 显 异 常 ， 表 明 肿 瘤 较 大 ， 患 病 时 间 较 长 或 可 能 已 有 转移 ， 预 后 较 差 。n （ 四 ） 肿 瘤 的 疗 效 监 测n 大 部 分 肿 瘤 标 志 物 的 测 定 值 是 和 肿 瘤 治 疗 效 果 相 关 的 。 下 降 程 度 反 应 治 疗 的 成 功 程 度 。在 成 功 的 治 疗 后 ， 如 肿 瘤 的 完 全 切 除 ， 和 有 效 的 放 、 化 疗 后 ， 肿 瘤 标 志 物 明 显 下 降 ， 下降 至 正 常 或 治 疗 前 水 平 的 95%认 为 治 疗 成 功 。n （ 五 ） 肿 瘤 复 发 的 指 标n 国 际 关 于 直 肠 癌 和 乳 腺 癌 肿 瘤 标 志 应 用 中 建 议 ： 手 术 后 的 病 人 应 每 隔 2-3月 测 一 次 肿 瘤标 志 ， 连 续 至 少 两 年 ， 在 未 再 给 予 治 疗 时 ， 至 少 连 续 两 次 肿 瘤 标 志 物 呈 直 线 上 升 ， 认 为是 复 发 。 有 报 道 ， 监 测 421例 直 肠 癌 手 术 后 病 人 ， 复 发 者 96例 ， 其 中 64%是 因 CEA升 高 而发 现 。 报 告 认 为 ， CEA监 测 直 肠 癌 复 发 的 效 果 优 于 X线 、 直 肠 镜 和 其 他 试 验 。 第二节酶类肿瘤标志物n 酶 作 为 肿 瘤 标 志 物 有 较 长 的 历 史 。 大 多 数 酶 存 在 于 细 胞 中 ， 由 于 肿 瘤 细 胞 破 坏 或细 胞 通 透 性 改 变 ， 酶 释 放 至 血 液 。n 酶 类 标 志 物 的 特 点 ： 1； 酶 类 存 在 广 泛 。 2； 特 异 性 不 高 但 敏 感 性 高 。 3； 同 工 酶 的分 析 应 用 可 提 高 敏 感 性 和 特 异 性 。n 下 面 简 要 介 绍 几 种 酶 类 标 志 物 。n 一 ： 碱 性 磷 酸 酶 ALP来 自 肝 脏 、 胎 盘 、 骨 组 织 。 异 常 见 于 原 发 性 和 继 发 性肝 癌 ， 胆 道 癌 ， 以 及 其 它 肿 瘤 。 如 ： 前 列 腺 癌 、 白 血 病 、 肉 瘤 、 淋 巴 瘤 。 ALP如 果与 同 工 酶 结 合 可 提 高 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性 。 n 二 ： 乳 酸 脱 氢 酶 组 织 中 LDH的 含 量 较 血 清 高 上 千 倍 ， 故 敏 感 性 较 高 ， 但 特 异性 较 差 ， 与 同 工 酶 联 合 使 用 可 提 高 特 异 性 如 肝 癌 病 人 脑 脊 液 中 LD5升 高 ， 表 示 肿 瘤向 中 枢 系 统 转 移 。n 前 列 腺 特 异 性 抗 原 PSA是 一 种 存 在 于 精 液 中 的 蛋 白 酶 。 它 能 使 精 囊 中 特 异 性 蛋白 变 成 几 个 小 分 子 量 蛋 白 起 到 液 化 精 液 的 作 用 。 正 常 人 精 液 中 PSA浓 度 为 （ 0.5-5.5 g/L)约 为 血 清 的 100万 倍 。 当 肿 瘤 发 生 时 ， 前 列 腺 和 淋 巴 系 统 间 组 织 屏 障 破 坏 ，前 列 腺 内 容 物 进 入 血 液 循 环 ， 使 血 中 PSA升 高 ， 每 克 前 列 腺 癌 组 织 使 血 清 PSA升 高3ug/L。 每 克 增 生 前 列 腺 组 织 可 使 血 中 PSA升 高 0.3ug/L。n PSA可 以 早 期 发 现 前 列 腺 癌 ， 但 是 低 浓 度 时 和 良 性 前 列 腺 增 生 有 重 叠 ， 为 了 改 善PSA早 诊 断 能 力 ， 学 术 界 提 出 四 个 办 法 。 n 1： 以 年 龄 调 整 参 考 值 范 围 上 限 40-49岁 为 2.5ug/L ,50-59岁为 3.5ug/L 60-69岁 为 4.5ug/L 70-79岁 为 6.5ug/Ln 2: 以 PSA的 增 长 速 率 为 依 据 ： 0.75ug/L/Y为 癌 症n 3： PSA的 密 度 即 PSA的 浓 度 /超 声 测 量 前 列 腺 的 体 积 。 如 PSA为 4-10ug/L直 肠 指 征 症 为 阴 性 ， 但 密 度 为 阳 性 则 可 能 为 癌 症 。n 4 f-PSA/t-PSA 0.15前 列 腺 癌 可 能 性 大 临 床 大 都 用 血 清 f-PSA/t-PSA的 比 值 来 鉴 别 前 列 腺 癌 症 。n 四 r-谷 氨 酰 转 肽 酶n 胎 肝 和 肝 癌 中 r-GT以 型 为 主 ， 在 前 列 腺 癌 、 骨 癌 、 胰 腺 癌 、 食 道 癌 、胃 癌 时 r-GT也 升 高 ， 可 达 正 常 的 10倍 。 n 研 究 表 明 r-GT 诊 断 肝 癌 阳 性 率 达 90%。 第三节：激素类标志物n 肿 瘤 病 人 激 素 升 高 的 机 制 为 ：n 1） 在 肿 瘤 发 生 时 ， 内 分 泌 组 织 反 应 性 地 增 加 或 减 少 激 素 的 分 泌 。n 2） 正 常 时 不 分 泌 激 素 的 组 织 部 位 患 肿 瘤 时 开 始 分 泌 激 素 了 ， 此 称 为 异 位 激 素 ，如 小 细 胞 肺 癌 分 泌 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 （ ACTH)n 一 ： 降 钙 素 n CT是 由 甲 状 腺 C型 细 胞 分 泌 的 半 衰 期 4-12分 钟 ， 常 用 于 筛 查 甲 状 腺 髓样 癌 病 人 。n 二 ： 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 n hCG由 和 两 个 亚 单 位 组 成 ， 亚 单 位 也 是 促 卵 泡 生 成 素 （ FSH） 黄体 生 成 素 （ LH） 和 促 甲 状 腺 素 （ TSH)的 组 成 部 分 ， 亚 单 位 只 存 在 于 hCG中 。n 肿 瘤 组 织 分 泌 的 hCG多 为 亚 单 位 。 100%的 滋 养 体 瘤 和 绒 毛 膜 上 皮 细 胞 癌hCG异 常 升 高 ， 可 达 100万 IU/L。 hCG的 中 度 升 高 见 于 精 原 细 胞 睾 丸 癌 ， 70%的 非 精 原 细 胞 睾 丸 癌 hCG低 度 升 高 。n hCG无 法 穿 过 血 脑 屏 障 ， 所 以 脑 脊 液 中 出 现 hCG并 且 和 血 清 中 的 hCG比 例 超过 1： 60， 说 明 肿 瘤 脑 转 移 。 n 三 ： 儿 茶 酚 胺 类 物 质 (略 ）n 四 ： 激 素 受 体 （ 略 ） 第四节 胚胎抗原n二十世纪60年代发现的AFP和CEA至今仍是常用的肿瘤标志物n一：甲胎蛋白n AFP和清蛋白基因都位于第四号染色体4q11-4q21区域，故此，AFP和ALB的氨基酸顺序具有高度同源性。AFP是胎儿循环中的主要蛋白，在胎儿诞生后18个月清蛋白合成逐渐增加，AFP浓度随之下降，健康成人血清AFP低于10ug/L 。n AFP与肝癌相关性明显。如AFP500ug/L，ALT基本正常，意味着存在肝癌，几乎80%的肝癌AFP升高，大约一半的肝癌可测到高浓度的AFP。当ALT正常用AFP来诊断肝癌可取性100%。值得注意的是，肝炎和肝硬化AFP也升高，但95%小于200ug/L。 n AFP和生殖细胞瘤的关系 AFP和hCG结合还用于为精原细胞瘤分型与分期。精原细胞瘤可分为精原细胞型1、卵黄囊型2、绒毛膜上皮细胞癌3、畸胎瘤4。n AFP正常 AFP升高 AFP正常 AFP正常 1 2 3 4n hCG升高 hCG正常 hCG升高 h CG正常 二：癌胚抗原n CEA是1965年在大肠癌的提取物中发现的，也出现在胚胎细胞上，故称为癌胚抗原。n CEA的基因位于19号染色体上，由10个基因组成。成人CEA主要由结肠分泌到粪便中，一天约70 mg，少量吸收入血液，大部分健康人血清浓度小于2.5mg/L，吸烟者会升高，一般低于5mg/L.n大约70%直肠癌、55%胰腺癌、50%胃癌、45%肺癌、40%乳腺癌、40%尿道癌、25%卵巢癌病人CEA升高。n CEA比正常升高5-10倍，强烈提示恶性肿瘤特别是肠癌的存在。 n早期和局部的乳腺癌，CEA常在正常参考值范围，一旦CEA升高，往往意味着复发。n一般说来，从CEA开始升高到临床有明显复发症状约5个月，这在90%的再手术的病人身上得到证实。n在整个直肠癌治疗期间，CEA 是一个有效的监视指标，是复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。n CEA常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗，65%的小细胞肺癌病人CEA升高，所以也是诊断和监视小细胞肺癌的有效工具 第五节：糖蛋白类抗原n 广 义 的 糖 蛋 白 包 括 两 大 类 ， 含 碳 水 化 合 物 少 于 4%的 糖 蛋 白 称 为 狭 义 糖 蛋 白 ，超 过 4%的 糖 蛋 白 称 为 粘 蛋 白 。 当 正 常 细 胞 转 化 为 恶 性 细 胞 时 ， 细 胞 表 面 的 糖蛋 白 发 生 变 异 ， 形 成 一 种 和 正 常 细 胞 不 同 的 特 殊 抗 原 我 们 可 以 用 单 克 隆 抗 体技 术 检 测 这 些 抗 原 ， 由 此 诞 生 了 糖 蛋 白 类 抗 原 。 通 常 用 CAxxx表 示 ， CA意 味 癌症 ， 后 面 的 数 字 代 表 了 制 造 该 抗 原 的 肿 瘤 细 胞 系 编 号 。n 一 CA125n 1981年 发 现 的 大 分 子 糖 蛋 白 ， 常 见 于 非 粘 液 性 卵 巢 上 皮 细 胞 癌 。n 50% 期 卵 巢 癌 和 90% 期 以 上 的 卵 巢 癌 病 人 血 清 CA125升 高 ， CA125和 肿 瘤 大小 、 分 期 有 关 。 n CA125在 鉴 别 卵 巢 癌 良 恶 性 上 特 别 有 价 值 ， 敏 感 度 为 78%、 特 异 性 95%、 阳 性 预测 价 值 82%、 阴 性 预 测 价 值 91%， 能 协 助 制 定 正 确 的 手 术 方 案 。n CA125可 用 于 预 后 评 估 ， 当 CA125低 于 65KU/L时 ， 病 人 五 年 生 存 率 为 42%。 评 估手 术 效 果 敏 感 性 50%， 特 异 性 96%。 化 疗 评 估 ， 第 一 个 化 疗 周 期 后 ， CA125水 平降 到 原 来 水 平 的 10%， 表 明 病 情 转 归 良 好 。 CA125预 测 肿 瘤 复 发 、 转 移 的 精 确度 75%。n 除 了 卵 巢 癌 外 ， 子 宫 内 膜 癌 、 胰 腺 癌 、 肺 癌 、 乳 腺 癌 、 直 肠 癌 均 可 升 高 。 n 二 、 CA15-3n 1984年 发 现 的 CA15-3的 基 因 位 于 1号 染 色 体 长 臂 。n 健 康 人 群 CA15-3参 考 值 上 限 为 25KU/L， 5.5%的 正 常 人 、 23%的 原 发 性 乳 腺 癌 病人 和 69%的 有 转 移 的 乳 腺 癌 病 人 超 过 这 一 水 平 。n 80%胰 腺 癌 、 71%的 肺 癌 、 68%的 乳 腺 癌 、 64%的 卵 巢 癌 、 63%的 直 肠 癌 、 28%的肝 癌 CA15-3可 升 高 。n 由 于 原 发 性 乳 腺 癌 升 高 不 明 显 ， 因 而 CA15-3常 用 于 转 移 的 乳 腺 癌 病 人 的 治 疗监 视 和 预 后 判 断 上 。n CA15-3比 原 来 水 平 升 高 25%预 示 病 情 进 展 或 恶 化 。n 由 于 CA15-3对 转 移 性 乳 腺 癌 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性 优 于 CEA， 因 而 成 为 诊 断 转移 性 乳 腺 癌 的 首 选 指 标 。 n 三 、 CA19-9n 发 现 于 1981年 的 CA19-9含 唾 液 酸 化 型 乳 酸 岩 藻 糖 ， 存 在 于 胰 腺 、 胆 道 、 胃 、肠 、 子 宫 内 膜 、 和 涎 腺 上 皮 上 。n CA19-9参 考 值 上 限 为 37ku/L,各 种 腺 癌 都 可 升 高 ， 99%的 胰 腺 癌 、 67%的 肝 胆 管癌 、 40%-50%的 胃 癌 。n CA19-9还 和 胰 腺 癌 的 分 期 有 关 ， 在 37-1000KU/L时 ， 有 67%的 病 人 可 经 手 术 切除 ， CA19-9大 于 1000KU/L时 仅 有 5%的 病 人 可 以 手 术 。n 当 胰 腺 癌 病 人 复 发 时 ， CA19-9异 常 出 现 在 有 X线 阳 性 或 临 床 症 状 前 1-7个 月 。 n 下 面 简 要 介 绍 几 种 肿 瘤 标 志 物 的 临 床 诊 断 路 径n 一 、 甲 胎 蛋 白 ： 甲 胎 蛋 白 是 由 胚 胎 卵 黄 囊 、 胚 胎 肝 细 胞 及 其 他内 胚 层 细 胞 分 化 的 胃 肠 组 织 合 成 。 AFP升 高 除 见 于 原发 性 肝 癌 和 生 殖 细 胞 癌 外 ， 在 其 他 的 恶 性 肿 瘤 以 及 良性 疾 病 中 也 能 出 现 。 临 床 上 可 根 据 AFP升 高 这 条 线 索 ，通 过 详 细 询 问 病 史 和 全 面 的 体 格 检 查 ， 寻 找 诊 断 方 向 ，结 合 影 像 学 、 血 清 学 、 细 胞 学 、 组 织 病 理 学 检 查 进 行综 合 分 析 ， 最 后 作 出 明 确 诊 断 。 AFP升 高胎儿畸形 原发性肝癌 卵巢内胚窦癌 胃癌 大肠癌 肺癌 胰腺癌 PETDCBE B超 检 查结 肠 镜粪 便 隐 血CT、 MRI 纵 膈 镜 检 查细 胞 学 或病 理 检 查SPECTFDG-PET纤 维 支 气 管镜 检 查CT、 MRI胸 部 X线 检 查 MRCP超 声 内 镜选 择 性 A造 影双 期 螺 旋 CTX线 钡 餐 造 影痰 脱 落 细 胞 PETB超 检 查脊柱裂无脑畸形 肝 穿 刺 活 检放 射 性 核 素肝 显 像 细 胞 学组 织 学 检 查腹 腔 镜 检 查影 像 学 检 查CT/MRI超 声 检 查 内 镜 检 查粪 便 隐 血X线 钡餐 检 查CT.MRI免 疫 学 检 查（ HBV HCV)超 声 显 像肝 功 能 检 查 CTVC/MRVC ERCPAFP升 高 的 临 床 诊 断 思 路 肝 穿 血 管 造 影 n 二 、 癌 胚 抗 原 ：n 癌 胚 抗 原 （ CEA） 是 从 结 肠 癌 和 胎 儿 肠 组 织 提取 的 具 有 人 类 胚 胎 抗 原 特 性 决 定 簇 的 酸 性 糖 蛋 白 ， 最初 仅 用 于 大 肠 癌 的 诊 断 。 进 一 步 研 究 发 现 CEA为 非 器官 特 异 性 抗 原 。 一 旦 发 现 血 清 CEA升 高 ， 可 以 下 面 途径 入 手 进 一 步 进 行 检 查 。 血 清 CEA升 高大肠癌 胃癌 胆管癌 肺癌 卵巢癌 乳腺癌肛 门 指 检大 便 隐 血DCBE CT、 MRICTVC、 MRVC结 肠 镜 检 查 X线 检 查活 组 织 检 查 纤 维 支 气 管 镜MRCP 纵 膈 镜 乳 腺 近 红 外线 扫 描PET SPECT、 PET 病 理 诊 断B超 检 查大 便 隐 血 试 验内 镜 检 查X线 钡 餐 检 查 EUS、 IDUSUS检 查 痰 细 胞 检 查CT、 MRIAGPTCERCP 病 理 诊 断 CT、 MRI乳 腺 X线 摄 影放 射 性 核 素骨 显 像病 理 诊 断 腹 腔 镜剖 腹 检 查B超 检 查CT、 MRI CEA升高的临床诊断思路 n 三 、 糖 类 抗 原 19-9n CA19-9: 20世 纪 80年 代 作 为 胰 腺 肿 瘤标 志 应 用 于 临 床 。 但 CA19-9是 非 器 官 特 异 性 抗原 ， 可 在 多 种 腺 癌 中 升 高 ， 如 胰 腺 癌 、 肺 癌 、结 直 肠 癌 和 胃 癌 等 。 CA19-9升 高慢性胰腺炎 胰腺癌 胆管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 卵巢癌胰 腺 分 泌 功 能及 淀 粉 酶 测 定 组 织 细 胞学 检 查EUSB超 、 CTERCP、 MRCPX线 腹 部 平 片X线 钡 餐 造 影 A造 影 肝 功肝 血 管 造 影CT、 MRI胆 红 素糖 耐 量 检 查 超 声 显 像HBV、 HCV放 射 性 核 素肝 显 现X线 腹 部 平 片X线 钡 餐 造 影B超 、 CTERCP、 MRCPEUS组 织 细 胞学 检 查 X线 腹 部 平 片X线 钡 餐 造 影B超 、 CTERCP、 MRCPEUS组 织 细 胞学 检 查 粪 便 隐血 检 查X线 钡餐 检 查内 镜检 查活 组 织检 查 粪 便 隐血 检 查X线 钡餐 检 查结 肠镜 检 查超 声结 肠 镜CTVCMRVCCT、 MRIPET 超 声显 像细 胞 、 组织 学 检 查CT、 MRI腹 腔 镜CA19-9升 高 的 临 床 诊 断 思 路 n 四 、 糖 类 抗 原 125n CA125 是 含 5797个 碱 基 对 的 跨 膜 糖 蛋 白 ，在 上 皮 性 卵 巢 癌 细 胞 中 CA125有 高 表 达 。 CA125是 监 测 浆 液 性 卵 巢 癌 病 程 及 治 疗 反 应 最 重 要 的肿 瘤 标 志 。 并 能 早 期 发 现 肿 瘤 的 复 发 和 转 移n CA125临 床 诊 断 路 径 如 下 图 ： CA125升 高子 宫内 膜异 位症 卵巢癌 宫颈癌 肺癌 恶 性淋 巴癌CT、 MRI 纵 膈 镜 检 查胸 部 X线 检 查B超 检 查 活 体 组 织 检 查细 胞 学 、 组 织病 理 学 检 查 PETCT、 MRI宫 颈 刮 片 细胞 学 检 查阴 道 镜 检 查CT、 MRI 痰 脱 落 细 胞检 查TIRS、 TVS腹 腔 镜 检 查 SPECT、 PETB超 检 查 病 理 活 检 骨 髓 及 外 周血 检 查淋 巴 结 活 检淋 巴 造 影体 腔 镜CT、 MRIPETCA125临 床 诊 断 路 径 n 五 、 糖 类 抗 原 15-3n CA15-3 为 多 形 上 皮 粘 蛋 白 ， 是 乳 腺 癌最 重 要 的 标 志 物 。 CA15-3血 清 水 平 升 高 。 亦 见于 其 他 腺 癌 ， 如 肺 腺 癌 、 胰 腺 癌 和 卵 巢 癌 。 进展 期 乳 腺 癌 CA15-3水 平 明 显 升 高 ， 为 此 CA15-3可 判 断 乳 腺 癌 的 进 展 转 移 和 疗 效 。n CA15-3诊 断 思 路 如 下 图： CA15-3升 高乳腺癌 卵巢癌 胰腺癌肺癌 脑胶质癌乳 腺 X线 摄 影 细 胞 学组 织 学影 像 学乳 腺 近 红 外 线 扫 描CT B超 检 查放 射 性 核 素 扫 描乳 腺 活 检 痰 脱 落 细 胞胸 部 X线CT、 MRI纤 维 支 气 管 镜纵 膈 镜SPECT、 PET 超 声 检 查超 声 引 导 下 经 皮细 针 穿 刺 活 检超 声 引 导 下 经 皮穿 刺 胰 管 造 影ERCP、 MRCPCT、 MRI选 择 性 A造 影 电 生 理 检 查放 射 性 核 素CT、 MRI脑 脊 液 细胞 学 检 查肿 瘤 定 向穿 刺 活 检CA15-3诊 断 思 路 n 六 、 前 列 腺 特 异 抗 原n 前 列 腺 特 异 性 抗 原 （ PSA)由 前 列 腺 上 皮细 胞 和 尿 道 旁 腺 产 生 ， 属 于 类 激 肽 酶 的 一 种 丝氨 酸 蛋 白 酶 。 是 组 织 特 异 性 抗 原 而 非 癌 性 特 异性 抗 原 。n PSA临 床 诊 断 思 路 如 下 图 ： 血 清 PSA升 高前列腺癌 前列腺增生 前列腺炎DRE检 查TRUS检 查CT、 MRI 18F-FDG-PET前 列 腺 组 织 检 查 DRE检 查TRUS检 查CT、 MRI前 列 腺 组 织 检 查 DRE检 查TRUS检 查CT、 MRI前 列 腺 组 织 检 查前 列 腺 液 细 胞 检 查PSA临 床 诊 断 思 路 第六节：肿瘤标志物应用中的几个问题n肿瘤标志物是当今的热点。考虑到人体共有60余种恶性肿瘤，已有100多种肿瘤标志，为了规范使用，指导临床。近年来学术界初步制定了相应的指南和规则。n一：对肿瘤标志物进行正确的评估n二：肿瘤标志物的检测方法和质量控制n 肿瘤标志物的检测方法主要分为生物化学比色法（酶法）和免疫检测法，随着科学技术的进步，即使是酶类也越来越多的使用免疫检测法。免疫法测定有特异、敏感、快速、操作简便、稳定性好，能定量等优点。 n 现代免疫三大技术：1，放射免疫技术2，酶联免疫技术3，荧光免疫测定。其中荧光免疫技术灵敏度高，易于自动化正逐渐成为主流。n三：肿瘤标志物的联合应用n 由于大部分单个标志敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要。近十年来，理论上和实践上都提倡一次同时测定多个标志，提高敏感性和特异性。n 联合应用的原则是选用不同性质、互补的、相对敏感的34个标志组成标志群。过多的标志浪费人力和财力，也会增加假阳性比例。下面我们列出主要肿瘤的多标志组合，见下表 主要肿瘤的常用的多标志组合恶性肿瘤 主要标志 其它标志前列腺癌 PSA f-PSA , PAP,ALP,CEA,TPS乳腺癌 CA153 CEA,CA549,CA724,HcG,LASA,erb-B2，铁蛋白，ER,PR子宫颈癌 SCC CA125,CEA,TPA直肠结肠癌 CEA CA199,CA724,NSE胃癌 CA724 CA199,CA50,CEA,铁蛋白，SA,CA242原发性肝癌 AFP r-GT,ALP,TPS,GST白血病 ALP,2M,铁蛋白，LD，ADA肺癌 NSE ACTH,降钙素，CA724,CEA,铁蛋白，LASA,TPS淋巴瘤 2M Ki-67,LASA,LD2黑色素瘤 黑色素瘤抗原 NSE,LASA,儿茶酚胺，L-多巴胺 脑胶质瘤 VMA HVA,NSE,铁蛋白，甲基卟啉卵巢癌 CA125 CA199,CEA,TPS,AFP,LD,Hcg胰腺癌 CA199 CA242,CA50,CA724,CEA,ALP,铁蛋白，TPA膀胱癌 无 CEA,TPA 微量元素的检测及临床应用 一：概述n微量元素与疾病关系的研究始于十八世纪，进入十九世纪，随着测试技术的进步和发展，微量元素的研究日新月异。目前，已探明多种微量元素与疾病的关系和机制。n根据机体对微量元素的需要情况可分为必需和非必需微量元素。无害和有害。辨证的说，这是相对的，因为对于某一微量元素，通常在低浓度时是无害的，高浓度时可能是有害的。n根据临床的需要，今年，我们医院从北京普析通用仪器有限公司购买了两台微量元素分析仪，分别用于铜、锌、钙、镁、铁和铅的测定。 n虽然，现在人民的生活水平日益提高，食品种类繁多。但由于偏食和烹调不当，引发的维生素和微量元素缺乏症却时有发生。另一方面，随着环境污染的加重，许多有害的微量元素以不同的途径进入人体，引起诸多器官系统的损伤，因此，微量元素的测定，越来越引起人们的重视。 二：铁n一）铁在体内可分为功能铁和储存铁。n功能铁包括血红蛋白、肌红蛋白、少量含铁的酶及转铁蛋白中的铁。n贮存铁包括铁蛋白和铁血黄素。n二）铁的生理作用n合成血红蛋白 n合成肌红蛋白n构成人体必需的酶n参与能量代谢 机体能量的释放与细胞线粒体聚集铁的数量有关，线粒体聚集铁越多，释放的能量越多。n铁与免疫功能有关 缺铁造成机体免疫机制受损，容易导致感染。 三：锌n一）正常成年人体内含锌2-3g，主要在十二指肠和空肠通过主动转运吸收。锌的分布以视网膜、胰腺及前列腺含量较高。n二）锌的主要生物学作用包括n 1：作为多种酶的功能成分或激活剂n 2：促进生长发育 n 3：促进维生素A的正常代谢和生理功能n 4：参与免疫功能过程n三）缺锌可导致营养性侏儒症，原发性男性不育症等。 四：铜n一）正常人体含铜约为80-100mg。铜在十二指肠和小肠上段被吸收，进入血液后和清蛋白结合形成铜-氨基酸-清蛋白络合物，该络合物在肝脏和2-球蛋白结合，形成铜兰蛋白。铜兰蛋白是运输铜的基本载体。n二）铜的基本作用包括n 1：维护正常的造血机能及铁的代谢n 2：参与构成多种酶类 n三）铜缺乏主要引起n 1：贫血 2：骨骼发育障碍 3：生长发育停滞 4：肝脾肿大n四）铜中毒n 1：急性铜中毒 可引起消化道症状、眩晕、金属味，重者可出现高血压、昏迷、心悸，更甚者可因休克、肝肾损害而致死亡。n 2：慢性铜中毒 可引起呼吸道及眼结膜刺激、胃肠道症状及接触性和致敏性皮肤病。 五：镁n镁为体内含量较多的元素，总量为21-28g.n一）细胞内镁的生理功能包括n 1：是300多种酶的辅助因子，广泛参与各种生命活动。n 2：参与酶底物的形成n 3：Mg2+是许多酶系统的变构效应激活因子 n 4： Mg2+在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核酸代谢以及蛋白合成中起着重要作用n二）细胞外镁的功能n 1：细胞内镁的来源n 2：降低神经肌肉的兴奋性n 3： Mg2+在突触前的神经末梢竞争性的抑制Ca2+的进入，影响神经递质在神经肌肉连接点的释放 六：铅n一）由于工业大量使用和开采金属、合金，致使有害的微量元素通过食物和饮水被摄入人体。n二）铅是一种具有神经毒性的重金属元素，其理想的血浓度为零，主要经呼吸道、消化道和皮肤吸收。n三）铅的排泄 大部分经肾脏由尿排出，小部分通过胆汁分泌排入肠腔，然后随大便排出。 n四）铅在人体无任何生理功用，由于全球性工业和交通的迅猛发展，随之带来了铅对环境的污染，危害着人类的健康。n五）铅中毒的机制 1：最重要的是卟啉代谢紊乱，使血红蛋白合成受到障碍。 2：铅可导致血管痉挛。 3：可直接作用于红细胞引起溶血。 4：可使大脑皮层兴奋或抑制，引起一系列神经系统症状。n六）临床表现有：激惹、惊厥、反复腹痛、反复呕吐、小细胞低色素性贫血、氨基尿、糖尿等，主要累及神经、血管、造血、消化、泌尿和心血管系统。 C-反应蛋白（CRP）的测定的最新临床意义 n C-反应蛋白早于1930年发现，是一种能与肺炎球菌C多糖反应形成复合物的急性时相反应蛋白。CRP的检测在八十年代以前作为炎症和组织损伤的非特异性标志物大量应用于临床。但由于过去CRP的检测方法较为落后，假阳性和假阴性很高，影响了它在临床上的价值，而逐渐被临床所忽视。n近年来，由于检测技术的更新，使CRP能够快速、精确的测定，从而使其在临床上的应用大大的增强。目前，在许多二甲以上医院，CRP的检测都作为一种常规应用项目，其测定频率高于血常规。现将C-反应蛋白的临床意义综述如下： n 1：CRP作为急性时相蛋白在急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤、放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长之势。病变好转后，又迅速降至正常，升高幅度与感染程度呈正相关。n 2：CRP与其它炎症因子的相关性；CRP与其它炎症因子如白细胞总数、红细胞沉降率和多形核白细胞等具有密切相关性。CRP与WBC存在正相关。在炎症反应中起着积极作用，使人体具有非特异性抵抗力。在患者疾病发作时，CRP可早于WBC而上升，回复正常也很快。具有极高的敏感性。 n 3：CRP可用于细菌和病毒的鉴别诊断;一旦发生炎症，CRP立即升高，而病毒感染CRP大都正常。脓毒血症CRP升高迅速，而依赖血培养至少需要48小时，其阳性率不高。又如CRP能快速有效地检测细菌性脑膜炎，其阳性率达99%。n 4：恶性肿瘤患者CRP大都升高。如CRP与AFP的联合检测，可用于肝癌与肝脏良性疾病的鉴别诊断。CRP测定用于肿瘤的治疗和预后有积极意义。手术前CRP上升，手术后则下降，且其反应不受放疗、化疗和皮质激素治疗的影响，有助于临床评估肿瘤的进程。n 5：CRP用于评估急性胰腺炎的严重程度。当CRP高于250mg/L时，则可提示为广泛坏死性胰腺炎。 n在冠心病危险因素学说中C-反应蛋白的地位n危险因素是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。慢性病如肿瘤和冠心病病程较长，往往十年以上，都属于多因素疾病，15%和遗传有关，60%和生活习惯有关，25%和环境有关，不可能有单一因素。n危险因素不是诊断指标。危险因素升高增加了患病的可能性，通常把危险因素异常的人称为高危人群。n同一疾病可能有多种危险因素，每种危险因素影响程度不同，临床上常用相对危险度（relative risk,RR)表达其危险程度。根据最近研究，冠心病危险因素已达百余种，但程度有别，RR不同，最有价值可及早预防和治疗的是高血脂、C-反应蛋白、和凝血因子。n通过多种危险因子干预实验，分析各种影响冠心病的因素，其中CRP和冠心病密切相关，被看做独立的危险因素。CRP激活补体系统和中性粒细胞黏附，吸引冠脉斑块中的补体，在动脉硬化的形成和发展中起重要作用。CRP的升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程和粥样斑块的脱落。和严重感染的CRP不同，冠心病人的CRP仅轻度升高,通过冠脉造影发现，造影阳性的病人的CRP比阴性病人高，但始终处于基线水平。 n动脉硬化往往伴随出现急性时相蛋白，如CRP，淀粉蛋白，白细胞介素-6等升高。利用多变量回归曲线分析，调整多项影响因素后，在诸多急性时相蛋白中，只有CRP和冠脉不良预后有关，比其他炎性因子更能反映冠脉病变的进程，是冠心病一个长期或短期的危险因素。35%CRP升高的不稳定性心绞痛病人最终演化为急性心肌梗死。 n CRP也是心肌损伤或脑中风的标志物。在AMI发生后3h，中风后12h在血中可测到升高的CRP，未经溶栓治疗AMI的CRP升高并与梗死范围和心衰发生密切相关，CRP不高的急性心肌梗死病人往往无并发症。n综合分析多种危险因素发现，脂蛋白（a)，高半胱氨酸，总胆固醇，纤维蛋白原，组织纤溶酶原抗原，胆固醇/HDL比值，C-反应蛋白，n C-反应蛋白+胆固醇/HDL这八种因素对发生心肌梗死影响最大，并且它们的相对危险度依次增加。