《消化道药物》PPT课件

第 五 章 消 化 系 统 药 物 Digestive System Agents 根 据 临 床 治 疗 目 的 ， 消 化 系 统 药 物 可 分 为 ：抗 溃 疡 药止 吐 药 和 催 吐 药促 动 力 药 肝 胆 疾 病 辅 助 治 疗 药 物 第 一 节 抗 溃 疡 药(Anti-ulcer Agents) 发 病 原 因 ：1、 消 化 性 溃 疡 发 生 在 胃 幽 门 和 十 二 指 肠 处 ，是 由 胃 液 的 消 化 作 用 引 起 的 胃 粘 膜 损 伤 。2、 发 生 溃 疡 的 基 本 原 因 ： 胃 酸 分 泌 过 多 ， 胃粘 膜 抵 抗 力 下 降 ， 或 两 者 兼 而 有 之 。 溃 疡 非 溃 疡 三 联 疗 法 抗 生 素制 酸 剂 粘 膜 保 护 剂 胃 壁 细 胞 分 泌 胃 酸 的 过 程 ： HClH+ K+ Cl- K+Ca+ cAMP Ca+ Ach His G 顶端膜（腔面膜） 药物作用部位胃酸分泌过程 第一步第二步 第三步 奥美拉唑H 2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底 边膜 Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵 s s 根 据 胃 酸 分 泌 机 制 ：1、 抗 胆 碱 能 药2、 H 2-受 体 拮 抗 剂 3、 抗 胃 泌 素 药4、 质 子 泵 抑 制 剂 5、 中 和 过 量 胃 酸 的 抗 酸 药 H 2-受 体 拮 抗 剂一 、 药 物 发 展 NHN NH2 NHN HN NH2NH2 NHN HN HNS NHN HN HNSS NHN HN HNNS CN* 法 莫 替 丁尼 扎 替 丁 NHSCH3CH3 N O NH CH3 NO2雷 尼 替 丁 呋 喃 类噻 唑 类N S N SS NH2NH2 OONH2N NH2 CH3 N SN NHSCH3 NH NO2CH 3 H 2-受 体 拮 抗 剂 咪 唑 类 （ 第 一 代 ） ：呋 喃 类 （ 第 二 代 ） ：噻 唑 类 （ 第 三 代 ） ： 西 咪 替 丁雷 尼 替 丁法 莫 替 丁 尼 扎 替 丁 NHNHN H N S N CN CH3 N SN NHSCH3 NH NO2CH 3 二 、 构 效 关 系 ： 1 2 3 NHSCH3CH3 N O NH CH3 NO2 NS N SS NH2NH2 OONH2N NH 2碱 性 芳 杂 环 或碱 性 基 团 取 代的 芳 杂 环 中 间 为 易 绕 曲的 四 原 子 链 平 面 的“ 脒 脲 基团 ” 三 、 代 表 药 物 ：西 咪 替 丁 Cimetidine 第 一 个 上 市 的 H 2-受 体 拮 抗 剂 ， 一 问 世很 快 就 成 为 治 疗 溃 疡 病 的首选药物。 NHNH NH N S N CN 性 质 ： 1. 呈 弱 碱 性 ， 稀 矿 酸 中 溶 解 ； 2. 氰 基 在 盐 酸 中 水 解 生 成 胍 ； 3.Cu2+结 合 生 成 兰 灰 色 沉 淀 ； 4.经 灼 热 ， 放 出 H S气 体 ， 使 醋 酸 铅 试 纸 显 黑 色 。副 作 用 ： 与 雌 激 素 受 体 有 亲 和 作 用 ， 长 期 应 用 男 子 乳 腺发 育 ， 阳 痿 ； 女 性 溢 乳 。 同 时 与 其 它 药 物 合 用 时影 响 其 它 药 物 的 代 谢 。 NHNHNHN S N CN 合 成 ： H3C OO O SOCl2 H3C OO OCl H3C OOH OClHCONH 2H2O OOClHN CH O H3C COOC2H5HN N H3C CH2OHHN N H2OHSCH2CH2NH2 H3C H2CHN N SCH2CH2NH2 CH3SH2H3CS CN SCH3CN H3C H2CHN N SCH2CH2NH CN SCH3CN CH3NH2CH3SH2 H3C H2CHN N SCH2CH2NH CN NHCH3CN 雷 尼 替 丁 Ranitidine NHSCH3CH3 N O NH CH3 NO21 25 12 1 2 N1结 构 特 点 ：呋 喃 环 代 替 了 咪 唑 环第 二 个 上 市 的 H 2-受 体 拮 抗 剂 优 点 ：1.高 效 ， 速 效 ， 长 效 。2.副 作 用 小 ， 无 抗 雄 性 激 素 作 用 。理 化 性 质 ： 本 品 经 灼 热 ， 产 生 硫 化 氢 气 体 ， 能 使 湿 润的 醋 酸 铅 试 纸 显 黑 色 。 H +K +-ATP酶分 布 胃 壁 细 胞 表 层 ， 具 有 排 出氢 离 子 、 氯 离 子 、 重 吸 收 钾 离 子 的 作 用 。 表 现 为向 胃 腔 直 接 分 泌 浓 度 很 高 的 胃 酸 。 这 种 作 用 是 不断 循 环 进 行 ， 因 此 H + K +-ATP酶 又 称 为 质 子 泵 。 质 子 泵 仅 分 布 在 胃 壁 细 胞 ， 在 这 一 点 与 H 2受体 不 相 同 。 质 子 泵 抑 制 剂 直 接 作 用 于 分 泌 胃 酸 的最 后 共 同 通 道 的 H + K +-ATP酶 ， 与 兴 奋 胃 酸 分泌 的 类 型 、 途 径 无 关 ， 可 以 治 疗 各 种 原 因 引 起 的消 化 性 溃 疡 。 并 且 作 用 最 强 、 选 择 性 高 ， 副 作 用小 。 质 子 泵 抑 制 剂 一 、 药 物 发 展 N NH2S N S NHN N S NHNCH3 CH3COOCH3 NHNO S N OO CH3 O CH3CH 3 OS N NHN OCH31 35 1 2 二 、 代 表 药 物：奥 美 拉 唑 Omeprazole结 构 特 点 ： 苯 并 咪 唑吡 啶 环 亚 磺 酰 基 ， S有 旋 光 性 理 化 性 质 ：1.弱 碱 性2.弱 酸 性3.水 溶 液 不 稳 定 ， 对 强 酸 不 稳 定 。 作 用 机 制 ：奥 美 拉 唑 H + 螺 环 中 间 体 次 磺 酸次磺酰胺H S E次 磺 酰 胺 S S E螺 环 中 间 体 次 磺 酸次 磺 酰 胺 螺 环 中 间 体 次 磺 酸次磺酰胺次 磺 酰 胺 螺 环 中 间 体 次 磺 酸H 次磺酰胺次 磺 酰 胺 螺 环 中 间 体 次 磺 酸H H 次磺酰胺次 磺 酰 胺 螺 环 中 间 体 次 磺 酸 结 构 改 造 ： F CH3OS NNHN OCH 3 F F 兰 索 拉 唑 1. O CH3CH3OS NNHN OCH 3F H F 泮 托 拉 唑 2. 均 为 不可 逆 质子 泵 抑制 剂 ，该 类 药物 不 易长 期 连续 使 用 。3. Why 可 逆 的 质 子 泵 抑 制 剂 的 研 发 ： NH2O NN CH3SCH 32651 O CH 3 CH3 NH NCH 3OSK &F96067 已 发 现 一 些 化 合 物 与 H +/K +-ATP酶 上 的 钾离 子 高 亲 和 性 部 位 作 用 ， 而 抑 制 酶 的 活 性 。由 于 该 类 化 合 物 与 酶 的 结 合 不 同 Omeprazole类 的 二 硫 键 结 合 ， 对 酸 的 抑 制 作 用 可 逆 ， 称为 可 逆 的 质 子 泵 抑 制 剂 。 第 二 节 止 吐 药(antiemetic)抗 组 胺 受 体 止 吐 药抗 乙 酰 胆 碱 受 体 止 吐 药抗 多 巴 胺 受 体 止 吐 药5 H T3受 体 拮 抗 剂 副 作 用 较 大 一 、 药 物 发 展 NHHO NH2 昂 丹 司 琼格 拉 司 琼托 烷 司 琼 止 吐 药 ClH2N O NHO N 西 沙 必 利氯 波 必 利达 佐 必 利 促 动 力 药 昂 丹 司 琼代 表 药 物 命 名 结 构 特 点 : N O N N1 245 9 13-位 手 性 碳 合 成 路 线 Br NH2 O O BrNH O NH O NH O N CH3I NH O N I NHN NO N N HCl H2O N O N NHCl 2H2O 合 成 路 线 Br NH2 O O BrNH O NH O NH O N CH3I NH O N I NHN NO N N HCl H2O N O N NHCl 2H2O Mannich反 应 （ 氨 甲 基 化 反 应 ） 具 有 活 泼 H 的 化 合 物 与 甲 醛 及 氨 、 伯 胺 、 仲 胺 进 行 缩 合 ， 活泼 H 被 氨 甲 基 取 代 的 反 应 ， 叫 Mannich反 应 。 生 成 的 反 应 产 物称 为 Mannich碱 。 R CH3O HNR2HCOH R CH2 O H2C N R R Mannich反 应 在 有 机 合 成 中 的 用 途1、 合 成 氨 甲 基 化 产 物2、 Mannich碱 可 作 为 中 间 体 ， 合 成 用 一 般 方 法 难 合 成的 化 合 物 。（ 1） 消 除 反 应 烯 酮Mannich碱 不 稳 定 ， 加 热 后 易 脱 胺 生 成 烯 酮 。 R CH2O H2C N RR R CHO CH2 （ 2） 消 除 加 成 反 应 碳 上 导 入 其 它 结 构烯 酮 与 活 泼 亚 甲 基 化 合 物 进 行 Michael加 成 。（ 3） 氢 解 反 应 比 原 有 反 应 物 多 一 个 碳 的 产 物 R CH2O H2C N RR R CH2O CH3H2 / Ni （ 4） 置 换 反 应 可 被 强 的 亲 核 试 剂 置 换 R CH2O H2C N RR R CH2O H2CNaCN CN R CH2O H2C COOH 其 它 止 吐 药n 盐 酸 地 芬 尼 多 命 名 HO N HCl1 n 合 成 Cl Br HN NCl ClMgO N H2O HO N HCl HO N HCl MgO12 n 合 成 Cl Br HN NCl ClMgO N H2O HO N HCl MgO12 HO N HCl 格 氏 反 应 R Cl Mg R MgCl1、 格 氏 试 剂 有 机 卤 代 烃 与 金 属 Mg在 无 水 乙 醚 中 可 生 成有 机 镁 化 合 物 。3、 格 氏 反 应 机 理2、 格 氏 反 应 ： 指 格 氏 试 剂 与 醛 、 酮 、 酯 等 的 加 成 反 应 。 R MgX CRR O CRRR OMgX H CRRR OH Mg OHX 格 氏 反 应 的 应 用（ 1） 甲 醛 伯 醇（ 2） 醛 或 甲 酸 酯 仲 醇（ 3） 酮 或 酯 叔 醇 马 来 酸 硫 乙 拉 嗪 S N N NS OHOHOO2 S N Cl N 第 三 节 促 动 力 药 (prokinetics)早 期 ： 甲 氧 氯 普 胺 （ 多 巴 胺 D2受 体 拮 抗 剂 ） 多 潘 立 酮 （ 外 周 多 巴 胺 D2受 体 拮 抗 剂 ）发 展 ： 比 利 类 ， 如 西 沙 比 利 ClH 2N O NH O N甲 氧 氯 普 胺 1245 1命 名性 质 ： （ 1） 显 色 反 应（ 2） 重 氮 化 偶 合 反 应代 表 药 物 n 多 潘 立 酮 （ 又 名 吗 丁 啉 ） （ 1） 对 胃 肠 道 多 巴 胺 D2选 择 性 高 ；（ 2） 极 性 较 大 ， 不 能 通 过 血 脑 屏 障 ， 无 锥 体 外系 副 反 应 ；缺 点 ： 产 生 一 些 像 女 性 泌 乳 ， 男 性 乳 房 发 育 ， 哮 喘 发 作 等 ， 但 停 止 服 药 后 ， 副 作 用 消 失 。优 点 ： 总 结n 组 胺 H 2受 体 拮 抗 剂 ： 分 类 ； 构 效 关 系 ； 西 咪 替 丁的 结 构 、 性 质 、 合 成 。n 质 子 泵 抑 制 剂 ： 奥 美 拉 唑 前 药 ； 作 用 机 制 。n 止 吐 药 ： 昂 丹 司 琼 的 结 构 特 点 、 合 成 ； 盐 酸 地 芬尼 多 的 命 名 、 合 成 路 线 。n 促 动 力 药 ： 代 表 药 物 ； 作 用 机 制 ； 甲 氧 氯 普 胺 的性 质 。