坤泰胶囊在改善卵巢功能中的临床应用.ppt

坤泰胶囊在改善卵巢功能中的临床应用 80后是生育主力军，但高龄女性生育力的问题不容忽视 2017年6月复旦大学80后的世界调查报告 非官方统计，70后拟生育二胎的比例小于20%80后拟生育二胎的比例67.67% 卵巢功能!卵巢的功能包括产生卵子以及分泌甾体激素!卵巢功能低下是指卵母细胞质量和数量下降或者生 殖潜能下降，且甾体激素分泌异常卵泡数目-卵巢储备功能卵泡质量-生育能力 卵巢储备功能：经过自然选择卵巢产生卵子的数量和质量的 潜能（即能够发育形成卵母细胞的始基卵泡数） 卵巢功能-卵泡质量与年龄!年龄与卵巢功能是最直接也是关系最密切的因素! 1.Broekmans FJ, et al. Endocrine Reviews. 2009; 30(5): 465-493.2.曹云霞. 中国计划生育和妇产科. 2014; 6(8): 8-12. 随着年龄的增加，卵泡数量减少，且优质卵母细胞比例下降1卵泡数 低质量卵母细胞比例卵泡数低质量卵母细胞比例(%) 高龄女性生殖力随年龄衰退的过程主要是由卵子质量的下降决定的2线粒体是卵子质量的主要因素 卵巢功能不全的疾病进程 Welt CK. Clin Endecrinol (Oxf), 2008 隐匿性阶段生化异常阶段临床异常阶段 卵巢衰竭 FSH正常，月经规律，生育能力下降FSH升高，月经规律，生育能力下降提示卵巢功能衰退：DORFSH升高，月经稀发或闭经，生育能力下降40岁，两次FSH25U/L:POI FSH高，月经稀发或闭经，生育能力下降40岁，两次FSH40U/L:POF POI的发病率POI的发病率与年龄相关 POI的发病率大约为1%，可能受人群种族影响； 中国女性的发病率约为2.8%。闭经相关 原发性闭经患者中：1028； 继发性闭经患者中：418 POI的发病机制卵泡功能障碍原因 POI的发病机制卵泡耗竭原因原始卵 泡数量 不足先天性染色体异常自发加 速性卵 泡损失环境 毒素 诱导卵 泡损失医源性损伤等工业接触2-溴丙烷 影响卵子质量的关键因素卵子质量卵泡液 微环境颗粒细胞 妊娠率流产率 POI的临床表现及危害 1， Rafique S, Sterling WE , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567586 2 ，中华医学会妇产科分会绝经学组.中华妇产科杂志.2016,51（12）:881-63 ，Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686 月经异常低雌激 素状态不孕不育多有：月经稀发, 月经频发, 功血； 偶有：月经突然停止不来/停服避孕药、怀孕分娩后月经不恢复1潮热、盗汗、睡眠不佳、情绪障碍、注意力不集中、乏力、尿 频、阴道干涩、性欲低下、性交不适等2生育能力降低，但是约50%的POI患者有不同的、难以预测的残 存卵巢功能 3； POI影响女性长期身心健康乳腺癌风险降低血管舒缩等更年期症状 性功能障碍不孕不育 早期骨质流失心血管疾病心理症状 相关疾病（例如甲状腺病，阿狄森氏病，糖尿病，多内分泌腺病症) POI的治疗原则激素替代治疗（HRT）仍然是POI的主要治疗手段 无生育需求者对症处理，缓解绝经症状调整月经周期 预防远期危害 中医药疗法 有生育需求者激素补充，期待自发排卵及早采取诱导排卵等辅助助孕方案 联合中医药治疗 HRT的重要性 激素补充治疗 (HRT) 有助于： 残留卵泡的功能抑制状态的解除，FSH和LH的下降1 ； 衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏，恢复排卵1 ； 缓解低雌症状，如：血管舒缩症状，阴道萎缩症状2； 保持骨密度，降低心血管疾病的风险2； 1. Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653 2. 2013 IMSR CLIMACTERIC 2013;16:316337* 美国生殖医学学会和国际绝经学会：推荐POI妇女进行HRT 雌二醇的剂量需要比提前绝经老年女性还要高 继续治疗直到正常绝经年龄 如果有子宫，需要添加孕激素 个体化治疗：剂量、孕激素类型、给药方式 注意： HRT没有避孕效果，所以要留意可能出现意外怀孕POI患者HRT治疗的原则 当前治疗手段的局限POI患者的综合治疗与管理是最佳治疗原则01激素禁忌 及安全性02标与本 的问题03 生育力 低下问题04绝经症 状问题激素缺乏只是卵巢功能衰 退的结果，卵巢功能的正 常依赖于整个HPO轴的协 调有序；单纯补充激素并非能完美解决所有POI给患 者带来的问题与威胁表现为自然妊娠率低，对药 物的反应性低，获卵数低， 胚胎质量较差，周期取消率高，妊娠结局不良； 仅有58%的患者在雌激素治 疗期间或之后发生妊娠激素替代治疗仍然存在禁忌 症，患者顾虑，副作用明 显，定期监测依从性差等问 题POI引发的绝经症状往往要比正常绝经症状更为严重，尤 其是医源性因素导致者Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653 共识指南及教科书对中医药的推荐中成药临床应用指南妇科疾病分册“卵巢早衰”推荐坤泰胶囊目前中医治疗POR常用方法有中药、针灸、中医外治等，已经取得了一定的临床疗效2015卵巢低反应中国专家共识绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南 （2012版）早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识（2016版） 推荐及引用“坤泰胶囊” POI，归属中医学中“月经后期”“月经过少”“月经先后无定期”“不孕”“绝经前后诸症”等范畴中医认为POI70%以上是以肾阴虚为主，气血失调是其重要病因 肾主生殖，“肾阴虚”是卵巢储备功能降低的主要病理机制之一“女子七岁肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下， 故有子七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”素问上古天真论篇“经水全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干涸”医学正传中医学对POI的认识 肾阴虚B舌红少津、脉细数头晕耳鸣A腰膝酸痛咽干颧红失眠多梦D潮热盗汗，五心烦热FE C肾阴虚主要的临床表现 传承经典的纯中药-组方熟地黄（河南焦作）白芍（杭州）黄连（四川）阿胶（山东东阿）茯苓（云南）黄芩（河北） 补肾阴，养血清 热 泻 火滋阴清热，交通心肾，调节阴阳平衡 POI中医药治疗机理的现代医学研究中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具 有明显的内分泌调节能力，特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性， 进而恢复和改善卵巢的排卵功能。 提高卵巢储备功能（提高AFC、促进卵泡发育及排卵、减少Gn、提高卵巢反应性） 改善子宫内膜容受性（改善血清黄体酮水平、改善子宫内膜厚度、改 善子宫内膜A型率、改善PSV) Huang S.T. and Chen A.P. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2008, 20:211215 和颜坤泰胶囊用于卵巢功能衰退的治疗思路病因病理肝肾不足阴虚冲任虚弱，血海空虚 不能滋养精（卵）闭经/月经稀发/不孕治疗思路益肾填精养血坤泰补肾阴养血精充血旺精卵得以滋养 调节、促进卵泡发育成熟 针对无生育需求的患者联合激素更显著改善绝经症状联合激素有效调整月经周期 针对有生育需求的患者联合激素更有效改善卵巢储备及反应性改善卵泡微环境，提高卵泡质量及妊娠率和颜坤泰胶囊对肾阴虚型POI患者的益处 坤泰胶囊改善肾阴虚型POI患 者的实验与临床机制研究 华中科技大学同济 医学院附属同济医院王世宣 教授团队和颜坤泰胶囊对卵巢衰老加速模型小鼠卵巢功能保护作用的机制探讨Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary民族药理学杂志 Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181影响因子： 一般状态情况（体力、体重、卵巢重量、毛色及秃斑情况）卵巢储备（卵泡计数和AMH检测）卵巢内分泌功能（动情周期、E2、P）卵巢生殖功能（妊娠率、产仔率、产仔间隔、存活率）颗粒细胞超微结构、抗氧化损伤能力细胞凋亡作用机制观察治疗疗效评价Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181方法 结果显示所有坤泰组SOD2的表达均超过NC组和模型对照（Mod）组 #与Mod组相比，# P 0.05，# P 0.01 改善卵泡微环境抗氧化 Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181 改善卵泡微环境抗凋亡结果显示坤泰胶囊治疗组凋亡颗粒细胞（TUNEL阳性细胞）及凋亡蛋白（Bax）表达显著 低于模型对照（Mod）组，抗凋亡蛋白（Bcl2）表达高于Mod组 *与NC组相比，* P 0.05，#与Mod组相比，# P 0.05，# P 0.01Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181 临床研究和颜坤泰胶囊治疗卵巢储备功能降低（DOR）不孕Heyan Kuntai capsule versus dehydroepiandrosterone (DHEA) in the treatment of Chinese infertility patients with diminished ovarian reserve (DOR)前瞻、多中心、随机、对照研究临床试验注册号：ChiCTR-TRC-13004085 天津中医药大学第一附属医院不孕不育科天 津医科大学总医院生殖中心 河北医科大学第二医院生殖中心Gao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted) 和颜坤泰治疗DOR可显著提升AMH水平DOR用坤泰预处理3个月经周期AMH显著提升 本研究DOR标准：双侧窦卵泡数5-7个或AMH水平0.5-1.1ng/mLGao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted) 和颜坤泰治疗DOR可显著提升AFC水平HYKT组（n=43）:4粒/TidP0.01DOR用坤泰预处理3个月经周期AFC显著提升 治疗前治疗后本研究DOR标准：双侧窦卵泡数5-7个或AMH水平0.5-1.1ng/mLGao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted) 和颜坤泰治疗DOR可有效提升E2水平单用坤泰预处理3个月经周期E2水平升高有统计学意义 本研究DOR标准：双侧窦卵泡数5-7个或AMH水平0.5-1.1ng/mLGao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted) DHEA组 HYKT组和颜坤泰治疗DOR妊娠率与DEHA相当 自然妊娠率（%）= 自然妊娠例数/(入组例数脱落例数) 100%； 临床妊娠率（%）= 临床妊娠例数/随访例数100%周期临床妊娠率（%）= 临床妊娠例数/新鲜胚胎移植周期例数100%Gao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted) 坤泰与DHEA在各类妊娠结局无统计学意义NS 和颜坤泰胶囊成品粉10g/kg/d剂量下对SD大鼠!无明显母体和胚胎生殖毒性无致畸病例 对胎仔发育无不良影响!注，和颜坤泰胶囊口服成人每日剂量为0.5g*12 结果发表于：1、王玮,张云,刘昆等，坤泰胶囊对 SD 大鼠生育力和早期胚胎毒性的研究J,中成药,2012,34(10):1869-18732、龚立,刘昆,张云等，坤泰胶囊对大鼠胚胎和胎仔的发育毒性研究J,药物评价研究,2012,35(5):337-342 传承经典的纯中药：无生殖毒性 推荐单用和颜坤泰胶囊治疗的POI患者